09 juillet 2009

Vaccination hépatite B : l'étude cas-témoins de L. Abenhaim était significative !

 

Il est admis que l'étude réalisée en 1998 par Lucien Abenhaim* sur des données britanniques n'était pas significative. En réalité, les données globales étaient significatives mais leur fragmentation en 2 sous-groupes a crée 2 résultats non significatifs qui seuls ont été communiqués.

Cet article va démontrer le caractère significatif des données globales et s'interroger sur les raisons d'une telle situation.

 

                              Sommaire

Notes sur Lucien Abenhaim et son étude

Un calcul significatif oublié ?

Le rôle des autres vaccins

Le point de vue de Lucien Abenhaim

Une opposition à la vaccination qui interpelle

Un problème sans solution ?

Vous ne me croyez pas ? Lisez plutôt :

Annexe

L'odds ratio OR

L'intervalle de confiance pour l'Odds Ratio

• Ce site présente ainsi Lucien Abenhaim : « médecin, est professeur d'épidémiologie. Spécialiste des grands risques, il enseigne en France et au Canada. Il occupait les fonctions de directeur général de la Santé depuis août 1999, après une carrière scientifique qui l'a amené à investiguer des épidémies dans de nombreux pays. Il siège au conseil exécutif de l'Organisation mondiale de la santé. »

• Ajoutons qu'il quittera ses fonctions de Directeur général de la santé quand la canicule de 2003 aura raison de lui...Auparavant, il avait fait indemniser 111 personnes en tant que victimes de la vaccination hépatite B : selon un article publié sur le site du Revahb (pages 13-14) la lettre d'accompagnement envoyée aux victimes et signée du Directeur général de la santé était rédigée ainsi :

  « Les experts de la commission ont considéré en fonction, d’une part des dernières données de pharmacovigilance et épidémiologiques communiquées par l’AFSSAPS… et d’autre part, au vu des éléments figurant dans votre dossier, qu’il existait un lien de causalité entre la vaccination anti-hépatite B que vous avez subie et votre état de santé ».

• Bien qu'un document Afssaps du 21 septembre 2004 indique toujours cette étude comme non publiée ([3] tableau récapitulatif page 4), on trouvait à la même époque (14 septembre 2004) la référence suivante : STURKENBOOM M. ABENHAIM L. Pharmacoepidemiol Drug Safety 1999 ; 8 , Suppl : S  170- S 171, soit une publication très courte tenant sur 2 pages  Une recherche sur internet m'a révélé que si cette référence était souvent donnée, le contenu ne semble pas avoir été mis en ligne : en allant sur ce lien qui donne la première étude sur la cohorte KIDSEP on trouve 23 références presque toutes en ligne sauf la première qui est justement celle que je cherchais...

• • Additif (19 juillet 2009). J'ai trouvé un autre document très intéressant qui parle de cette étude : il s'agit de la communication faite par Bernard Bégaud et Annie Fourrier à la réunion internationale de consensus des 10-11 septembre 2003 sur la vaccination hépatite B et qui considèrent cette étude comme très sérieuse tout en notant que "l'étude de Miriam Sturkenboom, malgré l'absence de critique méthodologique notable, n'a jamais pu être publiée."

  • Au cours de l'émission diffusée le 30 juin 2009 sur France Culture, Bernard Bégaud avait affirmé  que certaines études n'avaient jamais pu être publiées : la revue contactée ne répondait pas; relancée, elle disait n'avoir pas reçu le manuscrit; on renvoyait 10 fois disait Bernard Bégaud; alors la revue répondait qu'il était trop tard pour la publier...Il me paraît vraisemblable que si cette étude était ainsi traitée c'est qu'elle apportait des éléments significatifs et soigneusement établis pour être difficilement constestables. Il ne faut donc pas être surpris si j'ai pu en dénicher un. Voici ce qu'en disaient Bernard Bégaud et Annie Fourrier en 2003 :

  “Etude de M.C.J.M. Sturkenboom (1997-1998) à partir de la GRPD

  Cette étude a été menée en 1997-1998 à la demande et grâce à un financement de l'Afssaps, sur la base de données populationnelles et médicales General practice research database (GPRD), qui rassemble les informations extraites en temps réel de l'activité de 685 cabinets médicaux anglais. Les données ont été recueillies depuis 1987. L'avantage de la GPRD sur les autres bases de données utilisées en pharmaco-épidémiologie réside en sa représentativité et en la validation des données, régulièrement  vérifiées. L'étude de Sturkenboom est extrêmement rigoureuse quant à la validation des cas (tous retenus après diagnostic d'expert en insu par rapport au statut d'exposition) et quant à l'analyse statistique”

• Fin de l'additif
  

Un calcul significatif oublié ?

Cette étude a fait l'objet de 2 brefs résumés en 2002 dans le rapport Dartigues et en 2000 dans le compte-rendu de la réunion internationale de février 2000.

Voici d'abord la version donnée en février 2000 (page 6 du compte-rendu sur le site de l'Afssaps d'une commission internationale [2]):

« L’étude réalisée en 1998 par le Pr L. Abenhaim et M. Sturkenboom a porté sur la base de données anglaise GPRD du United Kingdom Department of Health a inclus 520 cas de sclérose en plaques et de démyélinisation, et 2505 témoins. Celle-ci a montré un odds-ratio de 1,4 (IC 95% = [0,8 ; 2,4]) à 1,6 (IC 95% = [0,6 ; 3,9]) pour l’association avec la vaccination contre l’hépatite B (selon que la « fenêtre de temps » pour la vaccination était de 2 ou 12 mois). »

 

* IC 95% désigne l'intervalle de confiance à 95%

 

Constatons que l'odds ratio (estimation du risque relatif, voir annexe) et l'intervalle de confiance pour les données globales ne sont pas donnés. Comme il faudrait connaître les nombres globaux  de vaccinés qui ne sont pas communiqués, il ne m'est pas possible de faire les calculs pour ces données. On trouve davantage d'indications sur le site du ministère mais les nombres nécessaires pour reprendre les calculs ne sont pas communiqués non plus. Par contre, cela va devenir possible grâce au second compte-rendu :

C'est celui du rapport Dartigues [1] de février 2002 qui donne des indications plus précises et un peu différentes :

« L’étude cas-témoins GPRD (Royaume-Uni - non encore publiée)

La population concernée par cette étude s’élevait à 4 millions de sujets âgés de 20 à 60 ans. Il s’agit de la clientèle de 625 cabinets médicaux britanniques. La période couverte s’étend de 1990 à 1997. 343 cas incidents d’EAD* et 138 cas d’autres maladies démyélinisantes du système nerveux central ont été identifiés dans cette base de données. Les diagnostics ont été validés par des experts à partir des données GPRD. Six témoins étaient appariés à chaque cas.

Il y avait 20 vaccinés chez les cas (4,2 %) et 68 vaccinés chez les témoins (2,1 %). Pour un intervalle de moins de 12 mois entre l’événement et la vaccination, l’OR ajusté était de 1,5 (0,6-3,9) et de 1,4 pour un intervalle de plus de 12 mois. L’OR était plus élevé pour les EAD (2,2, IC95%=0,8-5,9) que pour les scléroses en plaques (1,2, IC95%=0,7-2,3). Les données ne permettaient pas d’envisager des fenêtres d’exposition plus courtes. »

 

*EAD : épisode d'atteinte démyélinisante

 

Vérifions d'abord la cohérence des données si généreusement offertes (pour une fois !) : 343+138=481 dont 4,2% donne 20. C'est bon ! On nous dit que 2,1% des témoins sont vaccinés et qu'ils sont 68 vaccinés. Un petit calcul donne alors 3238 témoins dont 68 vaccinés et donc 3170 non vaccinés. Calculé ainsi, ce nombre 3170 est donné ici à quelques unités près mais cette légère indétermination sera sans incidence sur le résultat que nous allons obtenir.

 

En associant exactement 6 témoins à chaque cas cela donnerait 481x6=2886 alors que 2,1% de 2886 est 61. Il ne faut pas s'étonner de ces différences, j'ai déjà constaté que ce type d'association n'était pas très rigoureux. Dans l'étude d'Hernan par exemple il y a 1609 témoins pour 163 cas avec un rapport annoncé de 10 témoins par cas.

 

Les auteurs ont dissociés les cas en 2 groupes disjoints et complémentaires : les vaccinés dont les premiers signes sont apparus moins de 12 mois après la vaccination et les autres. Les nombres de vaccinés dans ces 2 groupes ne sont pas indiqués. On connait seulement l'odds ratio 1,5 et l'intervalle de confiance à 95% [0,6  3,9] pour cet odds ratio (voir annexe pour ces notions). Pour l'autre groupe on a seulement droit à l'odds ratio 1,4. Pour ces 2 groupes les écarts ne sont pas significatifs.

 

Mais nous pouvons faire le calcul pour l'ensemble des cas sans dissocier selon le délai.

 

Calculons l'odd ratio OR pour l'ensemble des données qui sont 20, 461, 68 et 3170 :

Il sera, par définition (voir aussi l'annexe), 20/461 divisé par 68/3170 soit 2,02 . D'ailleurs 4,2% est le double de 2,1% ce qui signifie qu'il y a 2 fois plus de vaccinés chez les malades que chez les témoins. L'intervalle de confiance à 95% relatif au 2,02 sera [1,22  3,36] (voir la formule de calcul en annexe). La borne inférieure étant supérieure à 1 les données sont significatives au seuil 5%.

Plus précisément, on peut calculer que la probabilité d'obtenir un odds ratio d'au moins 2,02 sous le seul fait des variations aléatoires est de 0,314% alors que significatif à 5% signifie seulement qu'elle est inférieure à 2,5% (voir à  mode de calcul à la fin de l'annexe).

Question : pourquoi les auteurs ont-ils préféré fragmenter les données dont ils disposaient en 2 groupes disjoints par le biais de 2 délais incompatibles et complémentaires ? L'effet objectif produit est de ne plus disposer que, par exemple, de 12 cas vaccinés sur les 20 pour le premier groupe et de 8 pour le second, ce qui augmente notablement la largeur de l'intervalle de confiance et donne 2 résultats non significatifs.

 

C'est l'effet objectif produit par cette dissociation. Était-ce le mobile des auteurs ? A chacun d'en juger. Disons qu'une fois les 4 nombres obtenus il ne faut pas une minute pour calculer l'odds ratio et l'intervalle de confiance avec une calculatrice pour le bac et la formule sous les yeux (annexe)...

Le rôle des autres vaccins

On peut trouver un assez long résumé de cette étude sur le site du ministère. Il a été publié fin 1998 avec beaucoup d'autres documents. Il résume les exposés qui furent présentées au cours d'une réunion internationale de 47 experts dans les locaux de l'Afssaps le 21 septembre 1998 et ont préparé la décision prise par Bernard Kouchner le 1er octobre 1998 au cours d'une célèbre conférence de presse. A noter que Lucien Abenhaim était présent à cette réunion ainsi que le co-auteur de l'étude, le Dr Miriam Sturkenboom (Italie) (voir la liste des présents). Il est donc très probable que ce sont les auteurs eux-mêmes qui ont exposé leurs résultats ainsi résumés (extraits) :

« Cette étude a montré un odds-ratio de 1,4 (Intervalle de Confiance à 95 % : IC 95% = [0,8 ; 2,4]) à 1,6 (IC 95% = [0,6 ; 3,9]) pour l’association avec la vaccination contre l’hépatite B (selon que la " fenêtre de temps " pour la vaccination était de 2 ou 12 mois). Des odds-ratios du même ordre de grandeur ont été estimés chez les hommes et les femmes séparément ainsi que chez les personnes âgées de moins de 45 ans. De plus, différentes analyses de sensibilité mènent à des résultats analogues. »

Puisque les auteurs n'ont pas hésité à exploiter les données en faisant plusieurs évaluations sur des sous-groupes, faudrait-il penser qu'ils auraient oublié de le faire sur le groupe entier ?

Et ce n'est pas tout car le résumé donne 6 résultats explicites dont 4 destinés à tester le rôle éventuel d'autres vaccins dans l'apparition d'affections démyélinisantes. J'ai rassemblé les résultats dans ce tableau :

 

	OR	IC 95%*	racine carrée**
2 mois	1,4	0,8      2,4	1,39
12 mois	1,6	0,6     3,9	1,53
Vaccin DTPP ?	1,6	0,6     4,0	1,55
Vaccin grippal	1,5	1,0     2,3	1,52
Vaccin méningocoque	4,8	1,2     20	4,9
Tout vaccin - 2 mois	1,7	0,7     3,1	1,47

 

? Je ne vois pas ce que pourrait être le vaccin DTPP et présume qu'il s'agit d'une faute de frappe pour le vaccin DTPC avec la coqueluche. Un correspondant m'a donné la réponse : P désigne Pertussis, la coqueluche dans son abréviation anglaise.

*OR désigne l'odds ratio qu'on peut interpréter comme une mesure du risque relatif. IC 95% désigne l'intervalle de confiance à 95% pour l'odds ratio. L'écart est significatif (au niveau 5%) quand la borne inférieure dépasse 1. C'est le cas avec le vaccin contre le méningocoque. Cela signifie que par le seul fait du hasard et non d'une cause agissante il y avait moins de 2,5% de chances d'obtenir un odds ratio d'au moins 4,8 (en fait 1,33%).

** Les formules de calcul des bornes de l'intervalle de confiance montrent que l'OR est la racine carrée du produit de ces bornes. Compte tenu des arrondis sur une décimale cette règle est vérifiée ici sauf pour la dernière ligne où l'écart entre 1,7 et 1,47 est anormal : en prenant 0,75 et 3,15 on obtient 1,537 et même avec 0,8 et 3,2 on a seulement 1,6.

Voici ce que dit le résumé sur le rôle des autres vaccins :

 

« Il faut cependant noter que d’autres vaccins (que le vaccin hépatite B) sont concernés par l’estimation d’odds-ratios élevés. C’est le cas du vaccin DTPP (OR = 1.6 (IC 95 % = [0.6 ; 4.0])), du vaccin grippal (OR = 1.5 (IC 95 % = [1.0 ; 2.3])), du vaccin contre le méningocoque (OR = 4.8 (IC 95 % = [1.2 ; 20])). Ce dernier exemple est un cas particulier car il est le seul pour lequel l’odds-ratio est statistiquement augmenté au seuil de 5 %.

Cette étude a également montré que l’exposition à une vaccination, quelle qu’elle soit, était associée à un odds-ratio de 1,7 (IC 95 % = [0,7 ; 3,1]), pour une fenêtre de temps de 2 mois précédant la survenue des troubles. Elle a également permis d’observer que le délai entre le premier symptôme ou signe de démyélinisation et le diagnostic de sclérose en plaques était plus court chez les personnes vaccinées que chez les non vaccinées. Ceci peut être le résultat d’un meilleur suivi des personnes vaccinées, ou la conséquence d’une forme accélérée de la maladie chez les personnes vaccinées. Ces deux hypothèses pourraient expliquer dans un cas comme dans l’autre les odds-ratios observés. »

* Sur ce site on peut lire un témoignage concordant qui montre que si les experts affichent leurs doutes les victimes savent...

* Notons que le Haut conseil de santé publique vient de recommander que le vaccin contre le méningocoque C soit recommandé pour tous les enfants.

Le point de vue de Lucien Abenhaim

Voici un bref extrait d'une longue interview de Lucien Abenhaim accordée en 2004 :

 

Question : Les profanes n’ont  aucun rôle à jouer dans la définition de ce qui doit compter comme risque ?

Réponse : Par rapport au public et à l’opinion, le rôle des données scientifiques est peut-être d’abord de diminuer l’incertitude et de réduire la perception des risques. Prenons l’affaire des vaccins contre l’hépatite B. Ma position a été double :

-d’une part, de dire que ce n’était pas aux associations de dire s’il y avait un risque ou non. Si les scientifiques n’en étaient pas capables, ce n’est pas les associations qui allaient pouvoir le faire.

- d’autre part, il fallait reconnaître qu’on avait un problème social, lié à la perception des dommages potentiels du vaccin, à gérer. Donc, en l’occurrence, de décider d’indemniser.

Il fallait séparer les deux. Mon avis est qu’il faut faire entrer dans le risque (son évaluation scientifique) ce qui relève du risque et non pas y mêler des enjeux qui relèvent d’horizons conceptuels et paradigmatiques complètement différents. »

Tout à fait d'accord sur la nécessité de séparer l'indemnisation de la mesure du risque. D'ailleurs il n'est nullement indispensable de soutenir l'innocuité de la vaccination pour justifier sa pratique : chaque jour nous allons sur les routes en prenant des risques non négligeables sans pour autant imaginer renoncer à l'automobile. Quel serait le discours le plus crédible et le plus incitatif ? Marteler que cette vaccination serait inoffensive et que tout accident consécutif à cette vaccination ne saurait être que coïncidence ou parler clairement ainsi :

 Cette vaccination peut apporter beaucoup en éliminant l'hépatite B et ses conséquences funestes mais il y aura un prix à payer. Si vous faites partie des victimes de cette vaccination, la société vous soutiendra car elle va tirer un bénéfice global très important de cette action.

Mais au lieu de cela, les promoteurs de cette vaccination pensent que s'ils reconnaissaient sa dangerosité elle ne sera plus praticable. Ils sont ainsi conduits à nier les accidents et refuser les indemnisations. Mais qui monterait dans une voiture si on lui disait qu'en cas d'accident il ne recevra aucun soutien de la société ?

Le Dr Marc Girard a fait état sur France Culture, au cours de l'émission consacrée à la vaccination hépatite B le 30 juin 2009, d'un colloque qui avait cherché à convaincre les juges que s'ils indemnisaient des victimes la population bouderait cette vaccination et que cela engendrera une catastrophe sanitaire dans notre pays. Depuis, selon le Dr Girard, les juges hésiteraient à indemniser des victimes...

Que les associations ou des individuels comme moi ne soient pas en mesure d'évaluer le risque d'une campagne de vaccination, tout à fait d'accord. Mais une personne seule avec les seuls moyens fournis par les publications sur internet peut mettre en évidence un certain nombre d'anomalies dans la conduite de ces études (comme ici avec celle d'Abenhaim) ou dans l'étrange traitement dont elles font l'objet par les Comités officiels d'experts (comme les études Fourrier-Costagliola et Tardieu) ou par la folle communication qui les entourent (Tardieu, Hernan) ou par l'absence totale de communication (anomalies autour de l'étude Fourrier-Costagliola). Autant d'anomalies qui interpellent et conduisent à formuler plus que de simples interrogations.

Une opposition à la vaccination qui interpelle

Cependant, il est tout aussi vrai que l'opposition à cette vaccination a pu, chez certains, prendre une forme tout aussi étrange et qui interpelle tout aussi fortement :

Une certaine opposition à cette vaccination était d'une capacité technique suffisante pour ne pas ignorer l'existence de l'étude Fourrier-Costagliola et était techniquement en mesure de faire le travail que je viens de présenter sur l'étude réalisée par Abenhaim. Pourtant, elle a fait valoir avec beaucoup d'insistance, au cours d'émissions télévisées, sur des radios, sur internet ou dans des revues que l'administration sanitaire ne s'était pas donné les moyens de réaliser des études comportant suffisamment de données pour mettre en évidence la dangerosité du vaccin, au moins de manière statistiquement significative.

Mais, à quoi cela servirait-il de réaliser des études plus importantes

• si, dès qu'une étude se révèle significative, elle est fragmentée en plusieurs sous-études disposant de moins de données les rendant non significatives;

• si à l'inverse, quand l'étude est globalement non significative, comme celle menée par Marc Tardieu et publiée le 8 octobre 2008, et que restreinte à certains sous-groupes elle devient très significative, nos Comités d'experts déclarent alors avec la plus grande vigueur que seul le résultat global compte et que ce serait une erreur méthodologique de dissocier !

• Si l'opposition la plus qualifiée du point de vue de l'expertise contribue, sciemment ou non,  à l'occultation des résultats les plus significatifs comme ceux de Fourrier-Costagliola ou n'a pas su voir le caractère significatif de l'étude d'Abenhaim entre-autres anomalies.

• Nous sommes alors devant un problème sans solution...

Un problème sans solution ?

Sans solution tant qu'il s'agira pour le citoyen de croire sur parole les déclarations des experts, que ceux-ci soient pro-vaccinaux ou combattent cette vaccination hépatite B. Il faut en effet prendre conscience que si ces experts s'affrontent en apparence sur les plateaux télévisés ou via internet, ils sont d'accord sur l'essentiel : le citoyen qui n'appartient pas au sérail ne doit pas avoir droit au chapitre.

Comme l'écrivait sur son site l'un d'entre-eux (d'ailleurs opposé à la vaccination hépatite B), un domaine aussi pointu doit être réservé au Grand Herméneute, seul à même de démêler le vrai du faux. Malheur aux aventuriers qui oseraient braver l'interdit en s'avançant dans le domaine réservé, ils seront impitoyablement piétinés !

Comme dans le combat des cerfs où la biche attend pour se donner au vainqueur, le public doit alors assister, passif, à la bataille entre le Grand Herméneute pro vaccin hépatite B et le Grand Herméneute anti vaccin hépatite B. Il n'aurait d'autre choix que d'apporter son soutien inconditionnel à l'un ou l'autre pour les plus militants ou de se donner au vainqueur pour les autres, en abandonnant tout esprit critique et toute autonomie de réflexion.

Vous ne me croyez pas ? Lisez plutôt :

Par un expert anti vaccin hépatite B (page 15) :

« Que penser de ces experts auto-proclamés qui, via internet notamment, amplifient de leur incompétence bouffonne les immenses scandales dont nous avons parlé en accréditant avec une masochique obstination l’idée que la critique du système serait l’apanage des imbéciles ? »

On ne peut effectivement s'auto-proclamer expert pour la simple raison que par définition un expert n'est pas seulement une personne compétente sur un sujet donné mais, aussi et surtout, qui met sa compétence au service d'une puissance comme celui qui expertise à la demande d'une compagnie d'assurance. Un expert dit indépendant signifie seulement qu'il travaille à son propre compte, mais est-il pour autant totalement libre dans son expertise ? S'il n'est pas suffisamment complaisant vis-à-vis de la puissance qui lui a confié un travail il sait pertinemment que le téléphone ne sonnera plus...

Aussi, il est indispensable que les citoyens investissent le domaine de la santé  et s'intéressent en particulier de très près aux expertises menées par les Comités officiels comme par les experts dits indépendants. C'est exactement l'objectif de ce blog, démarche encore trop peu répandue. L'attitude la plus commune consiste en effet à se ranger derrière  une autorité ou un leader en aliénant son autonomie de pensée.

Et quand cette autonomie tente de se manifester, ce serait l'incompétence bouffonne raillée par cet expert. Cette manifestation a d'abord été rendue possible grâce à cette extraordinaire possibilité soudain offerte à chacun de s'exprimer facilement et de voir ses idées proposées à une large audience par les extraordinaires moteurs de recherche. Mais cette audience potentielle est souvent très virtuelle et n'entraîne pas pour autant une adhésion significative. Quant à cette incompétence bouffonne, elle est sans doute moins la conséquence de l'imbécilité des internautes que des conditionnements et des carences dans lesquels l'éducation officielle maintient les citoyens.

Il appartient alors à ceux qui peuvent proposer mieux de faire l'effort de la pédagogie plutôt que de fustiger tous azimuts en oubliant que celui qui veut faire l'ange fait la bête.

Additif

 

14 juillet 2009, en réponse au commentaire de Pierre71 du même jour (voir son commentaire au bas de cet article) :

 

Dans cet article Vaccination contre l'hépatite B : Qui croire ?  auquel Pierre71 fait allusion, l'auteur développe ainsi son argumentaire, page 6 :

« En science généralement, et en épidémiologie particulièrement, la portée d’une donnée se renforce de sa cohérence avec les autres données disponibles sur le même sujet. Pour des raisons que j’ai expliquées ailleurs, l’étude de Hernan et coll est, de loin, la plus crédible des études cas/témoins réalisées sur le risque neurologique de la vaccination contre l’hépatite B : or, elle estime à environ 3 le risque relatif de développer une SEP après vaccination. Calculons – à la louche, en prenant des chiffres ronds pour faciliter la lecture

Moins de 30 000 SEP normalement attendues chez environ 60 millions de Français, ça fait moins de 15 000 normalement attendues dans la demi-population exposée au vaccin ; si l’équipe d’Hernan a raison (triplement du risque), on devrait aboutir à 15 000 x 3 = 45 000 SEP une fois cette sous-population vaccinée ; à quoi on ajoute les 15 000 SEP normalement attendues dans la demi-population non vaccinée, soit un total de 45000 + 15000 = 60000. Et toc ! On retombe presque pile sur les estimations récentes de l’administration sanitaire – un éventuel excès par rapport aux 60 000 théoriquement attendus s’expliquant facilement par le fait que les femmes ont été en moyenne plus vaccinées que les hommes, que le nombre de SEP normalement attendu dans cette sous-population était donc plus élevé et qu’en stratifiant par sexe – comme on dit – le calcul précédent, on aboutirait facilement à une estimation supérieure à 60 000, largement susceptible d’expliquer un excédent qui pourrait aller jusqu’à 80 000 ou davantage.»

Voici maintenant la critique en 2 parties que je vais devoir faire sur ce calcul quelque peu expéditif :

I - Pour expliquer un excédent pouvant permettre d’aller de 60 000 à 80 000 et même au delà, il fait valoir que les femmes, qui ont un risque plus élevée de sclérose en plaques que les hommes, ont été largement plus vaccinées qu’eux. Malheureusement il ne propose aucune donnée pour effectuer ce calcul et vérifier son affirmation, alors vérifions : 

Pour le calcul des cas attendus en l'absence de vaccination, l'étude de A.Fourrier avait retenu que 2/3 des cas de SEP étaient des femmes. Prenons donc cette valeur. L'estimation du nombre de vaccinés chez les adultes de 20-44 ans pour cette même étude donnait 46% d'hommes. Comme la vaccination des moins de 20 ans touchait de la même façon les garçons et les filles, cette proportion augmenterait en les incorporant. De plus, il est vraisemblable que la vaccination des personnes de plus de 45 ans a touché plus de femmes que d'hommes. Aussi, si on retient 45% d'hommes parmi les vaccinés on ne doit pas être au dessus de la vraie valeur, mais descendons jusqu'à 33,3% pour être vraiment très beau joueur. Le calcul ne pose alors pas de problème particulier, c’est niveau école primaire en prenant, comme l'auteur, 50% de vaccinés soit 30 millions :

On aura dans ce cas 20 millions de femmes vaccinées contre 10 millions d’hommes et les 30 millions de femmes feront  20 000 SEP contre 10 000 pour les 30 millions d’hommes. Cela fera 13 333 SEP attendues parmi les 20 millions de femmes qui seront vaccinées et 3 333 SEP parmi les 10 millions d’hommes vaccinés, ce qui donne 16 667 SEP attendues parmi les 30 millions de vaccinés. Avec le triplement du risque par la vaccination on aura 16667x3=50 000 auquel on doit ajouter 30000-16667= 13333 SEP chez les non-vaccinés, soit 63 333 SEP.

On est très loin des 80 000 ou davantage qui devraient être facilement obtenus ainsi selon cet auteur.

 

 II - Les chiffres utilisés par l'auteur sont des prévalences (total des cas vivant à un moment donné) et il est parfaitement établi  que la SEP ne réduit que rarement l'espérance de vie comme le rappelle, par exemple, le Livre Blanc de la sclérose en plaques publié en 2006. Comme de plus la plupart des cas se produisent chez des adultes jeunes (80% des cas entre 20 et 44 ans) on doit considérer qu'une personne débutant cette maladie aura en moyenne encore au moins 30 années à vivre. En conséquence, parmi les 30 000 cas considérés ici, la plupart avaient débuté leur maladie AVANT le début de la campagne de vaccination.

Il faut réaliser que quand l'auteur compare 30 000 à 80 000 il compare 2 prévalences et non pas 2 incidences annuelles.

 Supposons que l'on compare les prévalences à 10 ans d'intervalle, avant la grande campagne de vaccination (1993) et 10 ans plus tard, ce qui doit être à peu près ce qui a été choisi. Les 2 périodes auront alors en moyenne une plage commune de 20 ans. Disons, pour faire simple et explicite, qu'on cumule d'une part les cas apparus entre 1964 et 1993  et entre 1974 et 2003 d'autre part, soit la plage commune de 20 ans entre 1974 et 1993. Avec une prévalence de 30 000 en 1993 cela fera 20 000 cas communs aux 2 périodes et 10 000 cas attendus entre 1994 et 2003, (un peu plus sans doute en raison de l'augmentation de la population et un peu moins avant mais passons, c'est un détail).

Il prend 50% de vaccinés sur cette période, soit 5000 cas chez les non-vaccinés et 5000 attendus chez les vaccinés sans tenir compte du déséquilibre homme-femme pour simplifier. Le triplement du risque, c'est ce qu'il fait, donne 15000, soit en tout 20000+5000+15000=40000 cas et non pas 60000. Avec 60000=20000+5000+35000 ce serait un risque multiplié par 7 et avec 80000 un risque multiplié par 11: 20000+5000+55000.

 

Ce calcul est évidemment très approximatif mais son objectif est seulement de souligner l'erreur grossière de méthodologie faite par l'auteur qui travaille sur la prévalence d'une maladie de longue durée comme s'il s'agissait d'incidences annuelles ! Ce qui ressort de ces calculs est qu'une augmentation relativement faible de la prévalence peut correspondre à un sur-risque  élevé par le fait que l'effet nocif de la vaccination ne s'appliquera qu'à une faible part de cette prévalence en raison du passage de la non vaccination à la vaccination : dans mon exemple, les 2/3+1/6 des cas attendus ne sont pas concernés par la vaccination; seul 1/6 des cas est concerné par celle-ci alors qu'elle a été appliquée à 50% comme s'il s'agissait d'une comparaison d'incidences entre une année sans vaccination et une année avec.

Annexe

L'odds ratio OR

Ces explications ont été prises sur le site

http://acces.inrp.fr/acces/equipes/santeepi/travaux/niveau_preuve/expression_risque

 

« Le concept des OR est issu des études CAS-TEMOINS réalisées pour évaluer les effets indésirables des médicaments ou ceux de l'exposition à  un produit nocif. »

Les données se présentent alors ainsi (avec les données traitées en exemple numérique) :

	Cas (malades)	Témoins (non malades)
Exposés (vaccinés)	a     20	b     68
Non exposés	c     461	d    3170

« Dans ces études, la prévalence de l'évènement indésirable (le Taux d'évènement indésirable dans le groupe témoin) n'est pas connue (le groupe de  référence est un groupe de personnes atteintes de la maladie et le groupe témoin est constitué d'une population identique non atteinte). On ne peut  donc pas connaître le risque relatif puisqu'on ne connait pas son dénominateur. »

L'Odd peut être calculé de deux façons qui donnent finalement la même valeur:

-soit en comparant l'Odd d'évènements indésirables (maladie) dans le groupe exposé au risque à celui du groupe non exposé :
               Odd du groupe exposé = a/b et Odd du groupe non exposé = c/d
                            Odd ratio d'évènements = (a/b) / (c/d) =ad/bc

-soit en comparant les Odds d'exposition au risque dans le groupe Evènements (atteints) et dans le groupe Non évènements (contrôle sain).

       Odd d'exposition dans le groupe atteint = a/c et Odd d'exposition dans le groupe contrôle = b/d
                         Odd ratio d'exposition = (a/c) / (b/d)=ad/bc

L'OR permet dans ce cas d'évaluer l'impact du produit ou de l'exposition sans avoir à connaître la prévalence de l'évènement indésirable. Cette évaluation a un degré de rigueur d'autant plus grand que la prévalence de l'évènement indésirable est faible.

Pour un évènement rare on peut donc utiliser l'OR à la place du risque relatif, ce qui permet de contourner le problème de la méconnaissance de la prévalence. »

L'intervalle de confiance pour l'Odds Ratio

• Il est calculée selon deux méthodes :

  • Méthode de Woolf  pour niveau de confiance de 95% :

    • Intervalle de confiance Odds Ratio = (e)^{LN (OR) ± 1,96(1/A+1/B+1/C+1/D) ½} 

  • Méthode de Miettinen pour niveau de confiance de 95% :

    • Intervalle de confiance Odds Ratio = (e)^{LN (OR)* [1 ± 1,96 / (Khi carré) ½ ]}

 

^{J'ai utilisé la formule de Woolf. A, B, C, D sont les 4 nombres 20, 461, 68 et 3170. Le ½  exprime la racine carrée de 1/A+1/B+1/C+1/D. La formule de Woolf montre qu'on obtient les bornes supérieures et inférieures de l'intervalle de confiance en multipliant et divisant OR par une même quantité obtenue ainsi : calculer 1/A+1/B+1/C+1/D; en prendre la racine carrée; la multiplier par 1,96 puis en prendre l'exponentielle. Cette valeur 1,96 correspond au choix du niveau de confiance de 95%. Pour 99% on la remplacerait par 2,576.}

^{Voir d'autres précisions sur ce site :}

^{http://www.aly-abbara.com/utilitaires/statistiques/khi_carre_rr_odds_ratio_ic.html}

^{Mode de calcul}

^{Avec la formule de Woolf, on utilise une loi normale ayant pour moyenne  le logarithme de  l'odds ratio et pour écart-type la racine carrée de 1/a+...+1/d qu'il est possible de calculer en disposant seulement de  l'odds ratio observé OR et d'une des 2 bornes de l'intervalle de confiance (à 95% par exemple). En notant Inf la borne inférieure de cet intervalle, la probabilité d'obtenir alors  un odds ratio au moins égal à celui observé OR est 2,5% quand la valeur théorique  de l'odds ratio vaut Inf.  Pour obtenir cette probabilité quand  la valeur théorique est 1 on divise 1,96 par 1-Ln Inf / Ln OR donnant un nombre t. Puis on utilise une table numérique (ou un calcul programmé) de la loi normale centrée-réduite pour rechercher la probabilité pour cette loi de dépasser la valeur t. On obtient ainsi la probabilité cherchée.}

^{On peut trouver une table de la loi normale sur Wikipedia. Avec OR=2,02 et Inf=1,22 on calcule t=2,73. La table donne, à l'intersection de la  ligne 2,7 et de la colonne 0,03 -qui correspond à 2,73-  la valeur 99683 qu'on lit  comme signifiant 99,683%. En retranchant de 100% on trouve 0,317%. J'ai trouvé 0,314 car j'ai utilisé un calcul programmé sans arrondis et plus précis.}

[1] http://www.sfpediatrie.com/uploads/media/Rapport_Dartigues.pdf

[2] http://www.afssaps.fr/content/download/13413/163122/version/2/file/vhbrap.pdf

[3] http://www.afssaps.fr/content/download/10351/121225/version/3/file/040905.pdf

 

21 juin 2009

La vaccination hépatite B sur France Culture le 30 juin

Après avoir entendu l'émission, j'ai ajouté rapidement (1er et 2 juillet) quelques commentaires  sur les interventions. D'autres viendront plus tard, sans doute dans un autre article.

Voici le lien vers la présentation et les commentaires après diffusion :

http://sites.radiofrance.fr/chaines/france-culture2/emissions/sur_docks/fiche.php?diffusion_id=74780 

L'émission est en ligne en plusieurs parties. Par exemple la partie 4 :

http://www.dailymotion.com/video/xa36jw_4-affaire-du-vaccin-contre-lhepatit_tech

Enfin ! Cette émission, d'abord programmée pour le 17 mars 2009 avait été curieusement décalée au jeudi 19 mars, jour de grève annoncé ! Elle sera annoncée pour le 19 juin, puis, aux dernières nouvelles, c'est pour le mardi 30 juin ! Espérons que ce sera la bonne cette fois-ci !

 

Son titre a changé depuis le mois de mars : ce n'est plus "Histoire du premier vaccin fabriqué par génie génétique : le vaccin hépatite B" mais "Débat autour d'une vaccination généralisée, 1994-1995 : le vaccin contre l'hépatite B". Par contre, le contenu sera sans doute le même car l'émission est enregistrée depuis longtemps.

 

En confrontant les 2 présentations, celle du 19 mars et celle du 30 juin, on constate qu'à part le titre elles sont identiques sauf les dernières lignes :

 

Version de mars :

 

« Pourquoi dans les médias, journalistes mais aussi médecins et ministres, ont-ils commis tant d’exagérations ? Pourquoi les organismes de surveillance sanitaire n’ont-ils pas sonné l’alerte ? Quels étaient les réels enjeux de cette vaccination ? Quelles conséquences cela a-t-il pu avoir sur la santé des Français ? Telles sont les questions soulevées, qui rejaillissent encore sur l’actuelle campagne de vaccination même si celle-ci est relancée sur des chiffres rigoureux. »

 

Version de juin : 

 

« Pourquoi dans les médias, journalistes mais aussi médecins et ministres, ont-ils commis tant d’exagérations ? Pourquoi les organismes de surveillance sanitaire n’ont-ils pas sonné l’alerte ? Quels étaient les réels enjeux de cette vaccination ? Telles sont les questions soulevées ici. Elles rejaillissent encore sur la campagne de vaccination contre l’hépatite B telle qu’elle a été relancée, plus rigoureusement qu’au départ, par les autorités sanitaires au printemps.

Elles annoncent la politique qui pourrait se développer si, cet automne, l’éventuelle pandémie H1N1 amenait le gouvernement à mettre en œuvre une vaccination obligatoire de tous les Français ! »

 

Nous constatons que la phrase ici en rouge dans la version de mars a disparu dans celle de juin. Par contre, une allusion est faite à une éventuelle  campagne de vaccination  contre le H1N1 à l'automne avec des méthodes qui pourraient être analogues.

 

Parmi les intervenants de cette émission notons Claude Béraud, professeur, hépatologue, il a crée un site :

"L'actualité de la médecine vue par Claude Béraud"

http://www.claudeberaud.fr/

 

Parmi les articles où il parle des vaccinations et en particulier de la vaccination hépatite B il y a "La subversion de la médecine" et "Que penser des controverses sur les vaccinations ?"

 

Au cours du documentaire de Lina B. Moreco " Silence on vaccine " diffusé sur la Cinq en janvier 2009 il avait déclaré que bien qu'hépatologue soignant des malades atteints d'hépatite B il ne s'était pas fait vacciner car, contrairement aux infirmières, il n'était pas en contact avec le sang des malades et n'était donc pas à risque*.

 

• On peut voir et écouter la déclaration de Claude Béraud sur
  

• http://video.google.fr/videoplay?docid=8503852033482537965 
  

• Placer le curseur sur 28'30'' pour l'avoir aussitôt.

 

Commentaire après émission

Claude Béraud ne m'a pas déçu. Il a répété qu'il ne s'était pas fait vacciné alors qu'il soignait tous les jours des malades de l'hépatite B mais qui ne risquaient pas de le contaminer, et ce bien que la vaccination était obligatoire pour lui !

Il a commenté les affirmations chiffrées du ministre en 1994 telles qu'elles lui ont été rappelées par un extrait sonore. Ses appréciations furent "au pif", "à la cuillère", "même pas à la cuillère, c'est du pipo". Le ministre avait en particulier affirmé que 30% des contaminés évoluaient vers le cancer ou la cirrhose. Mais les vrais chiffres c'est 1 à 2% comme Claude Béraud l'a rappellé.

Fin du commentaire

Un autre intervenant promet d'être particulièrement intéressant, c'est Bernard Bégaud qui est pharmacologue à Bordeaux. Il fut en particulier collaborateur d'Annie Fourrier pour l'étude de pharmacovigilance Fourrier-Costagliola portant sur les années 1994-1996.

J'ai longuement étudié les réactions des comités d'experts confrontés à ses conclusions extrêmement significatives dans "Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants" et aussi, de façon résumée, dans "Retrouver la confiance dans le vaccin hépatite B : quitte ou double ?"

 

Bernard Bégaud connait parfaitement les données de pharmacovigilance sur la sclérose en plaques et avait montré qu'il n'avait pas toujours sa langue dans sa poche. On peut espérer de sa part quelques déclarations percutantes sur le sujet comme cette phrase anonyme qu'on trouve page 10 du rapport Dartigues auquel il avait participé avec 9 autres experts mais dont il est probablement à l'origine car il avait déclaré pratiquement la même chose au journal Libération en 2000 :

 

"Il s’agit de l’une des plus grande série d’effets indésirables recueillis par la pharmacovigilance depuis sa naissance en 1974. Ce nombre est d’autant plus élevé qu’il existe une certitude de sous-notification".

Commentaire après audition

Bernard Bégaud ne m'a pas déçu non plus. Il a annoncé qu'il préparait un livre sur le sujet avec un journaliste du Monde afin de rétablir l'histoire de cette affaire et d'apaiser sa Conscience. Il affirme avoir été soumis à des pressions sans préciser leur nature et surtout leur objet...

Il parle des obstructions rencontrées pour publier des études dès lors qu'elles ne sont pas favorables au vaccin. La revue répond qu'elle n'a pas reçu le texte...On lui renvoie 10 fois et elle finit par répondre...que maintenant c'est trop tard pour publier...

De quelle étude s'agit-il ? On peut formuler une hypothèse en raison de ceci :

Une méta-analyse avortée :

C'est ce qu'atteste le compte-rendu de février 2000 d'une commission internationale sur le site de l'Afssaps page 6 :

« Projet de méta-analyse : Le Pr B. Bégaud a présenté des résultats montrant la faible puissance des études réalisées pour mettre en évidence des odds-ratio (risques relatifs)  inférieurs à 2. C'est pourquoi il serait nécessaire de réaliser une méta-analyse qui combinerait l'ensemble des résultats. Cette méta-analyse disposerait d'une puissance supérieure aux études prises une à une, cependant sa puissance pour mettre en évidence un odd-ratio inférieur à 2 restera modérée. »

Ce projet de méta-analyse n'a jamais vu le jour.  Il faut savoir que les 3 études françaises donnaient toutes un risque relatif supérieur à 1 et auraient donc pu donner, en les regroupant, une étude significative, voire très significative...

Ceci explique-t-il cela, c'est à dire le fait que cette méta-analyse n'ait jamais vu le jour ? A titre purement indicatif disons que les cas cumulés chez les vaccinés et les non-vaccinés retenus par ces 3 études sont 121+242+520=883 et que les risques relatifs moyens avaient été évalués à 1,7, 1,8 et 1,4 comme on peut le lire dans le compte-rendu de la réunion de février 2000. Il y avait  matière pour travailler et tout indiquait que le cumul des données de ces 3 études avait le potentiel pour générer une étude très significative.

Voir à ce sujet mon article sur le caractère significatif de l'une de ces 3 études, celle de L.Abenhaim.

Compte tenu de la déclaration de Bernard Bégaud sur France Culture il n'est pas invraisemblable de penser qu'il en fut bien ainsi mais que cette étude n'a pu être publiée en raison d'obstructions.

Fin du commentaire

Il y aura aussi le Dr Marc Girard qui s'est souvent vertement opposé à cette vaccination mais malheureusement dans un style souvent très polémiste. Comme chacun pourra le vérifier sur la vidéo donnée plus haut en lien, Claude Béraud montre qu'il est possible de s'exprimer de façon très vigoureuse, explicite et convaincante sans aucun esprit polémiste, ce qui est, à mon sens, beaucoup plus efficace et infiniment préférable.

Attendons...mais c'était avant l'émission !

Commentaires après audition

Dans l'ambiance particulière de France Culture le caractère polémiste de Marc Girard restera contenu. Même s'il a commencé par une attaque contre le Genhevac de Sanofi par rapport à l'Engerix de GSK, société pour laquelle il écrit lui-même sur son site avoir travaillé. Il a proposé 2 hypothèses pour expliquer pourquoi le Genhevac n'a pas d'AMM en dehors de la France, mais il y en a peut-être une autre : l'Engerix de GSK utilise des brevets déposés par l'Institut Pasteur et ce dernier a reçu de l'argent pour cette utilisation comme cela a été rappelé au cours de l'émission. Aussi, Sanofi-Pasteur n'a peut-être pas jugé utile de dépenser  des sommes considérables pour concurrencer sur le marché mondial un vaccin qui lui verse des royalties.

De façon peut-être analogue et en raison d'une AMM strictement française, Sanofi n'avait pas hésité à lâcher le BCG Monovax qu'il produisait au profit du BCG SSI d'un laboratoire danois afin d'éviter d'engager des sommes considérables pour préparer le dossier européen du Monovax et sans doute devoir construire une autre usine pour le produire pour le seul marché français. Cet abandon fut à l'origine d'une grave crise sanitaire en 2006-2007. On peut voir à ce sujet mon autre blog http://vaccinbcg.canalblog.com

Il évoque un colloque où il fut exposé aux représentants de la Justice que s'ils indemnisaient les victimes cela aurait pour conséquence que le public refuserait ce vaccin et que cela engendrerait de graves conséquences sanitaires pour le pays...

Marc Girard a pointé à juste titre que dans notre société capitaliste il est légitime que l'industrie du vaccin cherche à gagner de l'argent comme le font toutes les autres industries. Mais il souligne que les 3 verrous prévus par la société ont sauté :

le verrou de l'administration sanitaire; le verrou des médecins prescripteurs qui n'avaient aucune raison de vacciner des personnes âgées vivant tranquillement; le verrou de la commission des prix des vaccins qui a accepté sans broncher un prix exorbitant aggravé par la multiplication des injections vaccinales, 4 plus rappels tous les 5 ans contre 3 injections en tout ailleurs.

Fin du commentaire

Annexe

Rédigée avec quelques regrets d'avoir à faire cela, mais il le faut.

Le Dr Marc Girard m'a impliqué dans ses polémiques tous azimuts : ce fut d'abord dans un article publié en juin 2008, Qui croire ? par la revue de la Ligue pour la liberté des vaccination puis il a mis cet article en ligne sur son site le 25 avril 2009. Il le fait  d'une façon assez étrange, voyez plutôt :

« Mais que penser, quelques jours plus tard, de l’intervention publique de quelqu’un qui se présente cette fois comme rien de moins que « Professeur des facultés en mathématique. Ancien chercheur du CNRS » et qui – toujours au nom de la « clarté » (Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : peut-on y voir plus clair ?) – ne craint pas de balayer d’un revers de la main les chiffres que j’avais communiqués dans cette émission en les opposant… à l’étude de Zipp et coll. Pour quelqu’un qui prétend s’abriter ainsi derrière un professionnalisme éminemment connoté de rigueur et de logique, quelle rigueur de ravaler à la simple impression personnelle des chiffres épidémiologiques là encore parfaitement localisables dans les documents les plus officiels de l’administration sanitaire  ? Quelle logique, aussi, de m’opposer une étude dont même l’AFSSAPS* a fini (communiqué de février 2000) par admettre que ses résultats (pourtant très favorables au vaccin) devaient être « écartés » du débat ? Il faut quand même une certaine perversité intellectuelle pour contredire l’expert qui, dans cette affaire comme dans d’autres, a probablement le plus documenté la collusion administration-fabricants en lui opposant une étude réalisée, de façon délibérément opaque, par des fabricants et dont les incohérences sont telles que, pour une fois, même l’administration a été obligée de s’en désolidariser ! « Peut-on y voir plus clair », par conséquent, au travers de contributions qui s’assoient grossièrement sur des principes de méthode aussi élémentaires que le recensement exhaustif des sources et leur hiérarchisation critique ? »

* En réalité, il ne s'agissait pas seulement de l'Afssaps mais d'une réunion internationale de haut niveau dont un représentant de l'OMS. Elle s'était tenue dans les locaux de l'Afssaps et avait donné lieu à un compte-rendu publié sur son site. Quatre ans et demi plus tard, à l'occasion de la publication d'avis des différents Comités sur l'étude d'Hernan, l'étude Zipp sera reclassée parmi les études validées.

 

Cette affaire débuta par un article que j'avais mis en ligne le 5 mars 2008 sur ce blog sous le titre donné par Marc Girard.  Peu de temps après, je l'ai découvert sur AgoraVox où il avait été mis en ligne le 18 mars. Je ne vois aucun inconvénient à ce que mes articles soient repris sur d'autres sites, au contraire, et cela s'est déjà produit. Mais l'anomalie est qu'il y a eu usurpation d'identité auprès des responsables d'AgoraVox comme cela a pu être établi par la suite quand j'ai pu communiquer avec eux : un internaute n'a pas hésité à se présenter comme étant moi-même, donnant une adresse mail incluant mon nom explicite alors que je n'avais jamais ouvert cette adresse et me présentant comme Marc Girard l'a rapporté ci-dessus alors que je ne me présente jamais ainsi bien entendu. AgoraVox a pu vérifier que cette adresse avait rapidement cessé d'être en service. De tels procédés sont évidemment inadmissibles.

Après la publication écrite de son article en juin 2008, j'avais informé Marc Girard de cette anomalie. Il m'avait d'ailleurs répondu et nous avions pu avoir un échange sur le sujet traité. C'est pourquoi je suis un peu étonné qu'il ait maintenu la même version près d'un an plus tard. En effet, les propos qu'il m'attribue concernant l'étude Zipp ne correspondent pas du tout à ce que j'avais écrit, ce que chacun peut toujours aller lire sur AgoraVox et aussi sur ce blog.

Si j'ai demandé à AgoraVox de modifier un peu la présentation qui était faite de moi, je n'ai demandé aucune modification concernant l'article et c'est sur ce site que Marc Girard l'avait découvert. Je n'avais bien évidemment aucune raison, bien au contraire, de défendre l'étude  Zipp.  Voici le passage concerné : 

 

« L’expert Marc Girard estime, selon les informations dont il dispose, que le risque de SEP n’est pas un risque faible mais au contraire élevé, voire très élevé. Or, si ce risque est élevé des études auraient dû le mettre en évidence : les tailles de leurs échantillons dépassant les 100 000 (par exemple l’étude de Zipp et coll, 1998, a suivi une cohorte de 134 698 sujets) et en admettant un risque élevé de l’ordre de 1 pour 2500 cela ferait en moyenne 40 SEP en plus par tranche de 100 000 ce qui aurait dû donner des écarts significatifs. Par contre, si on admet un risque de 1 pour 25000 par exemple, cela donne 4 cas supplémentaires en moyenne pour 100 000, ce qui peut être insuffisant pour déceler une différence significative. Contrairement à Marc Girard, les experts de l’OMS, de l’Afssaps ou de la réunion de consensus de novembre 2004 ont toujours admis que si le risque existait il ne pouvait être que faible. Dans ces conditions, il est effectivement impossible de soutenir que le risque serait élevé, sauf à admettre que les données statistiques auraient été faussées et par exemple traitées comme je le suggérais, c’est à dire en classant comme non vaccinés les vaccinés ayant fait une SEP au delà du délai arbitraire imposé. 

Je le répète, pour l’honneur scientifique des auteurs de ces études ainsi que des institutions qui s’appuient sur elles pour définir leur politique de santé publique en la matière, et qui savent sans doute à quoi s’en tenir, j’ose espérer qu’il n’en est rien. J’espère seulement avoir un jour la possibilité de constater que mes interrogations n’étaient pas fondées. Cependant, vu ce à quoi j’ai assisté en matière de manipulations statistiques dans l’affaire du BCG SSI on peut malheureusement craindre que l’impensable puisse être la réalité.

 Voir à ce sujet mes 3 principaux articles : "descendue du Sinaï, l’expertise était dans la lune ! ", "Cas évités par le BCG, un calcul très simpliste", "Des défaillances de l’expertise vaccinale à la nécessité d’une critique citoyenne". »

Je me demande donc toujours comment Marc Girard a pu voir une quelconque opposition à ses propos sur l'étude Zipp. Il a sans doute lu un peu vite en s'arrêtant sur "il est effectivement impossible de soutenir que le risque serait élevé" et en explosant au quart de tour sans lire la suite... Je l'avais informé de cela et il est très regrettable qu'il n'ait rien changé à son texte mis en ligne près d'un an plus tard. Je veux bien croire qu'il est très occupé mais l'ensemble de son article dénote malgré toute une très forte tendance polémiste tous azimuts*, ce que ne dément pas l'article exposant la raison d'être de son site.

• Il n'a pas hésité à s'en prendre au vice-président d'une association de victimes en faisant état d'une communication téléphonique qui est un échange en principe strictement privé entre 2 personnes. Il y a là une frontière à ne pas franchir. De même, si j'ai eu un échange de mails avec Marc Girard, je n'ai pas l'intention de faire état de leur contenu. J'ai d'ailleurs eu aussi sur le thème de la vaccination hépatite B un échange très correct et courtois de mails avec l'opposant du Dr Girard à l'émission du 8 février 2008 sur la Cinq, le Dr Robert Cohen qui anime Infovac. Cette émission fut en effet à l'origine de mon article.

• Je pense qu'on peut être adversaires sans être ennemi, comme au tennis. Mais le jeu a ses règles qu'il faut s'efforcer de respecter même s'il n'y a pas d'arbitre. Si, il y en a un, c'est l'internaute qui pourra  comparer d'un œil critique les écrits des uns et des autres.

• J'ajoute encore que j'ai informé Marc Girard de mon intention d'apporter sur mon blog les précisions ci-dessus. Je l'ai même invité à venir y déposer un commentaire ou, puisqu'il déclare cela contraire à sa philosophie, de m'envoyer sa réponse que j'ajouterai ici-même sans changement. Tout cela je l'ai fait avec le regret d'avoir eu à le faire.

• On peut trouver la présentation que je fais de moi en cliquant sur la cadre photo à droite de ce texte.
  

 

14 mars 2009

Vaccin hépatite B : l'Institut de prévention prépare son offensive

L'Inpes* a publié le 25 février un dossier de presse [1] de 11 pages pour accompagner l'annonce et la publication du plan national de lutte contre les hépatites B et C.

Ce dossier a cherché à évaluer la façon dont la maladie et la vaccination étaient perçues par le public, les médecins et les pédiatres. Puis il présente l'action projetée par l'Inpes auprès des médecins et pédiatres ainsi que des personnes particulièrement à risque (homosexuels) et sur les lieux festifs. J'ai moi-même réalisé un test sur quelques médecins...

Inpes : Institut national de prévention et d'éducation pour la santé

Attitudes vis à vis de la maladie

 

Selon les enquêtes réalisées par l'Inpes auprès du public le risque d'hépatites est jugé faible :

 

«En 2006, seules deux personnes sur cinq jugent le risque de contamination de l’hépatite B, comme moyen  (32 %) ou important (8 %), la majorité le considérant comme faible (47 %) ou quasi nul (6 %). Il existe dans la population générale une certaine confusion entre les différentes formes d’hépatites ainsi qu’un manque de connaissance réelle de ces maladies, notamment en ce qui concerne les risques et/ou modes de transmission, leurs traitements et leur prévention.» 

 

Les enquêtes auprès des médecins et pédiatres confirment l'opinion du public :

 

« 57 % des médecins généralistes et 53,5 % des pédiatres pensent que le risque de contamination par le VHB (virus de l'hépatite B) est "quasi nul" ou "faible".»

 

Attitudes vis à vis de la vaccination

 

Malgré la crainte très modérée de la maladie, le public aurait un préjugé favorable pour la vaccination :

 

« La vaccination contre l’hépatite B (VHB) du nourrisson bénéficie globalement d’une opinion favorable : 31 % des personnes interrogées la juge « tout à fait justifiée » et 23 % « plutôt justifiée ». La perception de la vaccination chez les pré-adolescents avec 38 % d’opinion « tout à fait justifiée » et 35% d’opinion « plutôt justifiée » est encore plus favorable.

Cependant, 37 % et 21 % considèrent respectivement la vaccination des nourrissons et des préadolescents « plutôt non justifiée » ou « pas du tout justifiée »

 

Et là on est un peu surpris : ces enquêtes auraient trouvé 58% d'opinions défavorables pour la vaccination des nourrissons et des pré-adolescents tout en ayant enregistré 54% d'opinions favorables à celle des nourrissons, 73% pour celle des pré-adolescents alors que seulement 29% des parents font vacciner leurs nourrissons !!!

Devant de tels résultats on peut s'interroger sur la façon dont l'enquête a été menée et en particulier sur la formulation des questions !

 

Même constat chez les médecins généralistes et les pédiatres qui ont "globalement une opinion favorable" à la vaccination hépatite B  chez les nourrissons et les enfants tout en jugeant très faible le risque de la maladie :

 

« Quatre cinquièmes des pédiatres pensent que la vaccination anti-VHB est « tout à fait ou plutôt justifiée » chez le nourrisson contre moins de trois cinquièmes des médecins généralistes.

Chez l’adolescent, le pourcentage de pédiatres déclarant qu’elle est « tout à fait justifiée » est de 97 % contre 85 % de généralistes.»

 

Là aussi, il est difficile de comprendre comment un risque jugé faible ou quasi nul et un malaise reconnu chez les professionnels à l'encontre de cette vaccination peuvent se traduire par 97% de pédiatres et 85% de généralistes déclarant la vaccination des pré-adolescents tout à fait justifiée...

 

Les projets offensifs de l'Inpes

L’Inpes entend répondre aux deux grands axes stratégiques établis dans le cadre du plan de lutte contre les hépatites B et C : dépistage des hépatites B et C, vaccination contre l'hépatite B :

 

Informer les médias et les relais d'opinion

 

Selon l'Inpes,

« les enquêtes montrent un déficit d'information sur l'importance et la gravité des hépatites B et C, sur les facteurs de risque de transmission des virus B et C ainsi que sur l'efficacité des traitements actuels. Il existe fréquemment une confusion entre les hépatites B et C.

L'intérêt de vacciner les enfants contre l'hépatite B n'est pas suffisamment perçu par les médecins. Il importe donc, dans un premier temps, de fournir à la presse et aux relais d'opinion une information scientifique et factuelle sur l'impact sanitaire des hépatites B et C et sur la vaccination contre l'hépatite B. »

 

Information et communication en direction des professionnels de santé

 

« Depuis 1998 en France, différents évènements (suspension de la vaccination contre l'hépatite B en milieu scolaire, signalements d'affections neurologiques dans les suites de vaccination, affaires judiciaires…) ont entraîné un malaise des professionnels et une suspicion du public à l’égard de la vaccination contre l’hépatite B.

Un numéro "Repères pour votre pratique : prévention de l'hépatite B" a été réalisé et diffusé en juin 2006 aux médecins, pour faire le point sur la prévention de l’hépatite B (dépistage et vaccination) auprès des personnes les plus exposées.

Une étude récente menée par l’Inpes montre que les médecins n'ont pas pris la mesure de la gravité potentielle des hépatites B et C (mortalité, morbidité…) et des conséquences de leur manque de confiance à l'égard de la vaccination contre l'hépatite B.

Les supports d’information destinés à aider les professionnels dans leur pratique seront mis à leur disposition. »

 

Augmenter la couverture vaccinale contre l'hépatite B

 

Il s'agira d'abord

« d'informer les médecins concernant la vaccination contre l'hépatite B des nourrissons et des enfants »

Très bien, mais avec quelles informations ? En voici une :

« La circulation du virus dans une population et la diminution de l'incidence d'une infection à prévention vaccinale sont liées au taux de couverture vaccinale. Or, en 2004, l’analyse des certificats de santé des enfants de 2 ans montrait une couverture vaccinale de 29 %. Il s’agit donc de renforcer la mise en oeuvre des stratégies de vaccination contre l’hépatite B par l’amélioration de la couverture vaccinale des nourrissons, des enfants et des pré-adolescents. Un document de la collection « Repères pour votre pratique » portant sur cette vaccination sera réalisé à cet effet pour des médecins généralistes et des pédiatres. »

 

On croit rêver ! Ils confondent l'épidémiologie de l'hépatite B avec celle de la rougeole ! Si la rougeole circulait pratiquement exclusivement chez les enfants avant l'introduction de la vaccination, l'hépatite B circule pratiquement exclusivement chez des adultes dans notre pays. Ce n'est pas forcément le cas dans d'autres pays comme Taïwan, la Thaïlande, la Chine, l'Alaska où le vaccin a pu être testé avec succès sur les nourrissons. Dans un pays de faible endémie, la vaccination des nourrissons  est sans effet direct immédiat sur la circulation du virus. Pour qu'elle ait une action sur cette circulation, il faudrait que le vaccin soit encore efficace 25 ans après.

Or, les dernières études donnent des résultats très peu encourageants à ce sujet : seulement 15 ans après la vaccination (on ne peut faire plus aujourd'hui), 50% des enfants testés ne réagissent pas à une dose de rappel (voir mon article sur ce blog :  "50% des nourrissons vaccinés ne seraient pas protégés 15 ans après." )

 

 

J'ai testé des médecins

 

J'ai testé sur quelques médecins l'impact que pouvait avoir la connaissance de ces résultats défavorables sur la durée d'efficacité du vaccin hépatite B chez les nourrissons. Un médecin qui vaccine volontiers les nourrissons avec l'hexavalent m'a aussitôt répondu que dans ces conditions il arrêtait cette vaccination. Un autre m'encourage vivement à poursuivre des investigations que son travail de médecin ne lui permet pas de mener. Un troisième constate  qu'on ne lit pas ça dans nos revues...

 

Vous avez le droit de ne pas me croire mais j'ai pu faire un test en ligne sur un forum du journal Le Point, à la suite de l'article publié par ce journal à l'occasion de l'annonce du plan hépatite B : "Hépatite B : restaurer la confiance dans le vaccin" du 25/02/2009. Onze intervenants ont déposés des commentaires dont moi-même. Un seul était favorable au vaccin, celui d'un pédiatre. Juste avant, une maman relate le problème de sa fille vaccinée à l'âge de 2 ans par le vaccin hépatite B puis ajoute :

 

"Après changement de médecin traitant, le nouveau médecin nous indique qu'il ne sert à rien d'effectuer ce vaccin aux bébés. En effet, l'hépatite B se transmet par le sang et les muqueuses sexuelles (donc pas par la salive). Je constate que les avis divergent beaucoup d'un professionnel à un autre."

 

Suit le message du pédiatre favorable :

 

"ce qui a freiné le corps médical, c'est la psychose autour des cas de sclérose en plaques attribués au vaccin. Même si aucune étude à échelle raisonnable ne le prouve, la crainte reste justifiée, car des cas avérés ont réellement été observés. Cependant, la sclérose [des matières grises] ne touche pas les enfants de moins de 4 ans, et donc pas de risque de sclérose en plaques. Par contre, il faut considérer le risque de sclérose en plaques pour les individus vaccinés tard, notamment à l'âge adulte. En conclusion, les autorités ont raison de pousser le taux de protection, mais devraient insister sur la nécessité de vacciner tôt dans la vie de l'enfant."

 

Vacciner tôt pour quelle raison : pour qu'il soit protégé plus tard ou pour éviter l'apparition de sclérose en plaques ? Ou plutôt que cette apparition beaucoup plus tardive après le vaccin ne soit pas attribuée à ce dernier. En effet, l'étude de Marc Tardieu a mis statistiquement en évidence que chez les enfants, le délai d'incubation était généralement supérieur à 3 ans. Ainsi, les statistiques restent vierges chez le nourrisson.

 

Puis j'interviens sur le forum pour parler de la protection réduite après 15 ans :

"Deux études, l'une publiée en 2007 (Hammitt) et l'autre en 2008 (Bialek), ont testé 15 ans après des enfants vaccinés quand ils étaient nourrissons. Le test était une dose de rappel : 50 % des enfants n'ont pas eu la réaction immunitaire attendue, c'est-à-dire une bouffée rapide et importante d'anticorps. Cela laisse craindre d'une part que la mémoire immunitaire sur laquelle comptaient les immunologistes pour justifier cette vaccination précoce soit défaillante et d'autre part que la possibilité de maintenir cette immunité par des rappels soit compromise."

 

Exploitant aussitôt mon information, un autre pédiatre titre alors son commentaire "Inutile chez l'enfant" puis ajoute :

 

«Pédiatre, ayant collecté toutes les informations possibles, je confirme : l'hépatite B se transmet uniquement par le sang et les relations sexuelles et pas par la salive ! Les gens (médecins, gouvernement) qui veulent vacciner les enfants reconnaissent implicitement qu'ils pensent que ce vaccin est dangereux et on pensait qu'il était moins dangereux dans l'enfance...

Il semble bien que de toutes façon comme tous les autres vaccins, ce vaccin ne protège pas toute la vie... Les enfants vaccinés ne seront plus protégés quinze ans plus tard... Donc inutile et dangereux !

Pour les ados et les adultes, le choix est plus compliqué, mais comme il n'y a pas de vaccin pour le sida, la protection contre ces deux maladies reste donc le préservatif...

Des études partout dans le monde montrent que ce vaccin hépatite B est à risque ! Les maladies auto-immunes sont trop nombreuses, ce ne sont pas des coïncidences...»

Sur un forum chacun peut se présenter comme il veut et je pourrais dire que je suis médecin ou mère de famille détruite par la souffrance de son enfant après vaccination...Mais non, je ne pense pas que ce pédiatre soit un faux pédiatre et l'ensemble de son message montre qu'il est bien informé.

Chacun peut aisément informer quelques médecins sur les études menées par Hammitt et Bialek sur des enfants vaccinés 15 ans auparavant. Je donne des liens vers les résumés (en anglais). Ils découvriront aussitôt 2 choses :

1- Que la vaccination généralisée des nourrissons contre l'hépatite B dans notre pays sera inutile et même contre-productive en limitant la possibilité de les protéger plus tard en raison de l'absence de réaction au rappel.

2- Que les revues médicales et les autorités sanitaires, en affirmant vouloir informer clairement les médecins (avec transparence dit le plan du ministère) se gardent bien de parler de ces études aux médecins. Ils comprendront alors qu'ils ont aussi besoin d'autres relais d'informations que les canaux officiels ou des laboratoires.

 

 

[1] http://www.inpes.sante.fr/70000/dp/09/dp090224.pdf 

 

Voici le liens  vers le résumé de l'étude de Bialek :

 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18756185

 

Et celui pour l'étude de Hammitt :

 

http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=19110214

 

24 février 2009

Sur le plan national de lutte contre l'hépatite B

 

Ce 24 février 2009 le ministère vient de mettre en ligne son plan [1] de lutte contre les hépatites B et C. Il s'agit d'un document de 87 pages faisant bien évidemment une très large place à la vaccination même si, fort heureusement, d'autres mesures sont aussi étudiées.

Voir aussi :

Dossier de presse Minsitère de la santé et des sports, 24 février 2009

Dossier de presse Inpes, 24 février 2009

 

Il ne m'est pas immédiatement possible de commenter en détail ce document, même en se limitant à la vaccination, mais il m'a paru important d'aider, même si ça ne peut être qu'un  peu, à sa diffusion. Tout n'est certainement pas négatif dans ce document comme en particulier l'information dans les lieux festifs  par exemple afin de tenter  de réduire les risques de contamination. Cela il faut certainement le soutenir et l'approuver même si certains le jugeront insuffisant.

 

D'ailleurs, même le négatif mérite d'être connu et étudié afin de le comprendre. L'objectif de ce blog est d'analyser le discours fait sur les vaccins et les vaccinations et ce document offre une nouvelle opportunité en ce sens. Ainsi, quand on lit que « L'objectif est d'augmenter la couverture vaccinale contre l'hépatite B. » il ne me paraît pas possible d'approuver sans réserve un tel objectif au moins pour les raisons suivantes :

 

1- Si pour les nourrissons, l'objectif vaccinal était de vacciner seulement ceux dont la mère est infectée (dépistage prénatal obligatoire) comme cela est fait par exemple en Grande-Bretagne, alors je ne verrais pas de raison pour contester cette vaccination,  du moins si elle est vraiment reconnue efficace et utile dans ces circonstances. Malheureusement l'objectif est aussi de vacciner l'ensemble des nourrissons alors qu'on sait aujourd'hui qu'une bonne partie de ceux-ci ne seront plus immunisés 15 ans plus tard et que même un rappel pourrait ne pas permettre de relancer cette immunité (études d'Hammitt 2007 et de Bialek 2008).

 

Voir à ce sujet mon article sur ce blog :

08 février 2009 : Hépatite B : 50% des nourrissons vaccinés ne seraient pas protégés 15 ans après ?

 

2- Si de même, la vaccination des enfants et des adolescents était limitée à ceux vivant avec une personne pouvant transmettre la maladie, pourquoi-pas. Mais il s'agit ici d'inciter les médecins à vacciner jusqu'à l'âge de 13 ans tous les enfants qui ne l'auront pas été quand ils étaient nourrissons et là l'étude réalisée par le professeur Marc Tardieu  devrait inciter à la prudence : selon cette étude, les enfants  vaccinés conformément au calendrier vaccinal sont, au moins statistiquement, beaucoup plus à risque de sclérose en plaques plus de 3 ans après la vaccination hépatite B que ceux qui ont été moins vaccinés par ailleurs.

Voir sur ce thème les articles détaillés suivants sur ce blog :

15 octobre 2008 : Hépatite B : défense de l'étude du professeur Tardieu

 

10 octobre 2008 :

L'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique 

 

2octobre 2008 :

Vaccin Engerix B : le quart de la commission de pharmacovigilance ne soutient pas  ses conclusions

 

3- Si la vaccination obligatoire des personnels de santé se limitait à ceux qui sont réellement à risque d'exposition comme le recommandait l'avis du Conseil supérieur d'hygiène publique de France du 23 juin 1998 et non pas à tous les personnels, on pourrait le comprendre. Mais la vaccination contre l'hépatite B comporte suffisamment de risques graves pour continuer à vacciner inutilement.

Dans le documentaire de Lina Moreco "Silence on vaccine" diffusé sur France 5 en janvier 2009, un hépatologue, chef de service, professeur, ancien médecin conseil de la caisse d'assurance maladie, a déclaré que bien que soignant des malades atteints d'hépatite B il n'était pas à risque de contacter la maladie, contrairement aux infirmières qui étaient en contact avec le sang des malades, et qu'il ne s'était donc pas fait vacciner. Il n'avait fait qu'appliquer à lui-même les recommandations de bon sens du Conseil supérieur d'hygiène et du Comité technique des vaccinations. On aimerait les voir enfin appliquées. De plus, il qualifia de "véritable folie"  l'ensemble du déroulement de la campagne avec la ruée dans les pharmacies, la vaccination des grands-mères et celle des secrétaires médicales au motif qu'elles étaient en contact avec... les dossiers des malades !

Voir sur ce blog la chronologie de la vaccination hépatite B

 

4- Quand on lit dans ce rapport sur la lutte contre les hépatites qu'il faut rétablir la confiance des médecins dans le vaccin par une information objective, ce serait très bien si c'était possible. Mais quand on y découvre que cette information qualifiée d'objective consistera à affirmer que la première étude significative sur le risque de sclérose en plaques après vaccination a été publiée en 2004 (Hernan) alors que le tableau récapitulatif des études réalisées sur le sujet, publié sur le site de l'Afssaps le 29 septembre 2004 et repris par l'avis du Conseil supérieur d'hygiène sur l'étude d'Hernan de septembre 2004, fait explicitement mention de l'étude réalisée par Costagliola en 1998 en la  classant clairement significative, on est  en droit de s'étonner.

De plus, l'Afssaps avait mis en ligne en février 2000 un  compte-rendu d'une réunion internationale de très haut niveau où cette étude de pharmacovigilance initiée en 1994 fut présentée par les auteurs eux-mêmes avant d'être largement exposée dans le compte-rendu en reconnaissant son caractère significatif et qui serait même hautement significatif selon les valeurs annoncées.

Voir sur ce blog mon article détaillé sur l'étude Fourrier-Costagliola :

Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants

[1] http://www.sante-jeunesse-sports.gouv.fr/actualite-presse/presse-sante/breves/plan-national-lutte-contre-hepatites-b-2009-2012.html

08 février 2009

Hépatite B : 50% des nourrissons vaccinés ne seraient pas protégés 15 ans après ?

Sur ce thème on pourra aussi lire avec intérêt l'article de Dominique Le Houezec sur le site du Revahb ( 29 avril 2009) :

"Vaccins anti HB : quelle protection, quelle durée ?"

La vaccination systématique et mondiale des nourrissons est le fer de lance de la stratégie d'éradication de l'hépatite B par l'OMS. Elle reposait sur le constat qu'il était difficile de vacciner de façon efficace toxicomanes et autres personnes à risque en raison de leur mode de vie (contaminations fréquentes) ou de leur séropositivité ainsi que sur l'affirmation que la protection conférée par la vaccination réalisée dans l'enfance était pratiquement acquise à vie. Ainsi, les nourrissons qui deviendraient toxicomanes ou seraient séropositifs 20 ou 30 ans plus tard seraient protégés par le vaccin reçu avant l'âge de 2 ans.

Ce dernier point, capital pour la stratégie soutenue avec vigueur par l'OMS depuis 1991*, semblait confirmé en 2003 par une étude publiée sur le sujet [1]. On admettait que la vaccination avait crée une mémoire immunitaire qui se réveillerait en cas d'infection et protégerait de celle-ci.

* C'est en 1991 que l'OMS avait fait voté par l'Assemblée mondiale de la santé réunissant tous les états du monde le plan d'éradication mondiale de l'hépatite B par la vaccination. Ce plan reposait sur la vaccination systématique et généralisée des nourrissons ainsi que sur la vaccinations des personnes à risques et des personnels de santé.

Mais, cela est mis en doute aujourd'hui par 2 études publiées en 2007 [2] (Hammitt) et 2008 [3] (Bialek). Elles montreraient que sur 50% des vaccinés cette mémoire ne se manifesterait plus, 15 ans après. Le test est réalisé en faisant un rappel du vaccin, ce qui devrait provoquer une relance importante et rapide de l'immunité comme il le faudrait s'il s'agissait d'un virus. Pire encore, malgré ce rappel l'efficacité obtenue n'est pas toujours aussi élevée que lors de la primo-vaccination, ce qui fait craindre que l'efficacité de la vaccination puisse diminuer avec le temps malgré des rappels.

Si cela se confirmait, la stratégie de lutte contre l'hépatite B par la vaccination généralisée des nourrissons s'effondrerait. S'il est encore trop tôt pour conclure définitivement -la vaccination généralisée des nourrissons étant encore trop récente- il était certainement beaucoup trop tôt en 1991, avec un vaccin connu depuis seulement une dizaine d'années, pour lancer ainsi une campagne mondiale de vaccination avec promesse d'éradication de la maladie. Sans parler des inconvénients de cette vaccination  pouvant être encore inconnus à l'époque et qui pouvaient se révéler par la suite.

Pour se faire une idée de l'insistance avec laquelle l'OMS fait la promotion de sa stratégie voici un extrait d'un communiqué datant de 2003 mais réactualisé en avril 2009 (bureau Europe de l'OMS) : il concerne la mise en place de cette vaccination des nourrissons dans la zone européenne de l'OMS. Voici la version 2003 qui n'est plus en ligne; la version 2009 uniquement en anglais semble très voisine :

« Le nombre de pays pratiquant la vaccination universelle des nouveaux-nés et des enfants en bas âge contre l’hépatite B a augmenté. En 2003, 43 des 52 États membres de la Région européenne de l’OMS avaient inclus ce vaccin dans leurs programmes de vaccination : 26 ciblaient les nouveaux-nés, 12 les nourrissons et 5 les enfants plus âgés ou les adolescents. Certains pays associent la vaccination des nouveaux-nés et des nourrissons à celle des enfants plus âgés et des adolescents.

Neuf pays n’ont pas encore instauré la vaccination universelle contre l’hépatite B (dans la zone Europe de l'OMS). L’ex-République yougoslave de Macédoine a ajouté le vaccin contre cette maladie à son calendrier vaccinal national et prévoit de démarrer la vaccination avant la fin de l’année. Les huit autres pays (Irlande, Pays-Bas, Royaume-Uni et pays scandinaves) ont de très faibles niveaux d’endémicité et considèrent que l’hépatite B est un problème de santé publique limité qui ne justifie pas un surcroît de dépenses. Ces pays ont décidé de ne vacciner contre l’hépatite B  que des groupes à risque bien définis, tout en mettant en œuvre un dépistage systématique des femmes enceintes visant à détecter et à vacciner les nouveaux-nés exposés à l’infection. Il est peu probable que cette politique ait des effets sur la circulation du virus de l’hépatite B ou sur la lutte contre cette maladie dans les pays concernés.»

* Il est possible de lire le début de l'article de Philip P Mortimer, Directeur du laboratoire  chargé de l'étude des hépatites à Londres et qui défend la politique britannique de la non vaccination généralisée des nourrissons. On peut aussi avoir des détails sur les différentes politiques vaccinale des pays européens.

L'OMS pouvait-elle être si sûre que sa stratégie visant tous les nourrissons sera plus efficace avec ce qui commence à apparaître, en attendant des bilans effectués 20 ans puis 25 ans après cette vaccination ? On peut en effet supposer que l'étude apparemment favorable de 2003 avait testé les enfants  en moyenne10 ans après la vaccination mais que 5 ans plus tard c'était déjà beaucoup plus préoccupant (le principe de cette étude est différent car le test est réalisé par l'infection sauvage dont la date est inconnue. Voir annexe).

L'OMS avait fondé sa stratégie sur des résultats favorables obtenus dans des pays de forte endémie comme à Taïwan ou à Singapour, en Chine et en Thaïlande. Mais alors, il s'agissait d'enfants infectés quelques années après la vaccination. Ainsi, le vaccin pouvait faire la preuve de son efficacité et de son utilité. De plus, l'immunité acquise par la vaccination pouvait être prolongée par une infection sauvage.

Mais dans les populations à faible risque, le gros des contaminations se produisant entre 25 et 35 ans, il faudrait que le vaccin se montre efficace pendant au moins 30 ans sans aucune relance par rappel ou infection sauvage pour qu'il puisse être utile.

Quand l'OMS a recommandé cette vaccination à tous les états du monde elle ne pouvait apporter aucune preuve de son utilité pour les pays à faible risque, c'est absolument certain.

Si dans ces conditions, les résultats sont déjà défavorables 15 ans après la vaccination, qu'en sera-t-il 30 ans après ? Il est fort possible que les pays comme la Grande-Bretagne qui ont opté pour la seule vaccination des nourrissons nés d'une mère infectée aient fait un meilleur choix, financièrement beaucoup moins coûteux, ce qui comptera en cette période de crise financière et économique, et évitant bien des conséquences fâcheuses pour la santé des enfants, quoiqu'on en dise.

De plus, on ne peut oublier quoi qu'on nous dise, que cette vaccination n'est pas inoffensive même sur des nourrissons comme ces quelques photos pourraient l'attester. Elles ont été mises en ligne par les parents eux-mêmes dont on peut découvrir le point de vue après cette douloureuse expérience.

Étude en cours

Une cohorte de 2000 enfants a été constituée au Québec. Après qu'ils aient été vaccinés à l'âge de 10 ans contre l'hépatite B, 3 groupes A, B, C ont été constitués. Le groupe A a été testé 5 ans après par une dose de rappel. Le groupe B,  10 ans après en 2007 et le groupe C le sera 15 ans après en 2012. Pour le groupe A, les résultats étaient très favorables au maintien de l'immunité chez ceux qui l'avaient acquise par la primo-vaccination.

Voir les résultats à 5 ans ainsi que le protocole :

http://www.recherche-vaccination.qc.ca/ficheetude.php?no=1 

et aussi, de façon plus précise :

http://www.recherche-vaccination.qc.ca/publications/vaccinaction2005.pdf 

Le test à 10 ans pour le groupe B était prévu en 2007  comme on peut le voir sur un tableau :

http://www.recherche-vaccination.qc.ca/publications/vaccinaction2007.pdf

Les résultats pour la moitié des membres du groupe B sont présentés dans le n° du printemps 2008 et sont favorables (c'est une publication pour les membres de la cohorte) :

"Nous avons de bonnes nouvelles pour la moitié d’entre vous, c’est-à-dire ceux qui ont été vaccinés avec le vaccin Engérix-B en 1995-96.  Pour l’autre moitié, ceux vaccinés avec le vaccin Recombivax, les résultats ne sont pas encore disponibles puisque les tests de laboratoire se font présentement." Voir

http://www.recherche-vaccination.qc.ca/publications/vaccinaction2008.pdf

qui annonce la suite dans le prochain numéro :

"On vous donnera les résultats dans le prochain numéro de VaccinAction."

Mais ce numéro n'est pas référencé...du moins je n'ai pas trouvé. Qu'en penser ?

Le 13 mai 2008 le ministère de la santé du Québec mettait en ligne un document de  six pages sur le programme de vaccination contre l'hépatite B en milieu scolaire. On y apprend l'abandon de l'usage du Recombivax  au Québec :

« Le programme de vaccination contre l’hépatite B en 4e année du primaire a été modifié. Le vaccin qui sera dorénavant utilisé est le vaccin combiné contre l’hépatite B et l’hépatite A, le Twinrix, en deux doses pédiatriques administrées à six mois d’intervalle.

 

Ce produit remplace le Recombivax HB administré en trois doses.

 

Aucun autre vaccin ne sera disponible pour la vaccination dans le cadre de ce programme d’immunisation en milieu scolaire.

 

Ce calendrier de vaccination est basé sur des données québécoises récentes obtenues auprès d’enfants de 8 à 10 ans. Il n’est donc pas applicable à une autre population et ne s’applique qu’au programme de vaccination en milieu scolaire.

Afin de faciliter le fonctionnement du programme, tous les enfants de 4e année du primaire peuvent recevoir le vaccin à l’école si les parents l’acceptent. Dans un souci d’équité, le vaccin est ainsi offert à tous les enfants de la 4e année du primaire, afin qu’ils puissent tous bénéficier de la protection contre les deux maladies.

L’an dernier, dans le cadre du programme de vaccination avec le Recombivax HB™, des enfants n’ont pu être vaccinés adéquatement, pour une raison ou une autre. Peut-on compléter avec le Twinrix la vaccination de ces enfants qui ne sont plus en 4e année ?

Oui. Des activités de rattrapage sont prévues pour compléter la vaccination des jeunes de 5e année qui n’ont pas été adéquatement vaccinés l’an dernier. Un nouveau consentement doit alors être obtenu des parents puisque le consentement initial avait été donné pour un produit différent. »

On peut évidemment penser qu'il pourrait y avoir un lien avec cette étude sur la cohorte.

Monographie du Producteur Merck sur le Recombivax HB

Annexe

Un article publié en 2001 sur la vaccination hépatite B par la vaccinologue bien connue Claire-Anne Siegriest sous le titre :

« La durée de protection est-elle suffisante pour envisager de vacciner des nourrissons ? »

pose bien le problème :

« Comment peut-on envisager la vaccination des nourrissons contre l'hépatite B et penser qu'ils seront encore protégés à l'âge adulte, alors que les vaccins actuels n'ont été développés qu'il y a une quinzaine d'année ? Un rappel vaccinal est-il nécessaire à cette protection prolongée ? 

Question fréquente, question pertinente... qui nécessite quelques rappels. »

Je laisse au lecteur le soin d'aller le cas échéant lire les rappels techniques sur le site de cet article qui précise

"la façon la plus simple de mettre en évidence la persistance de l'immunité mémoire est de donner une dose de rappel vaccinal à des sujets ayant déjà perdu la majorité, voire la totalité de leurs anticorps de vaccination. Au contraire des réponses à une première dose vaccinale, caractérisées par la lente augmentation de taux modérés d'anticorps, la réactivation des cellules mémoire conduit à une production très rapide de taux d'anticorps beaucoup plus élevés et possédant une affinité accrue pour l'antigène. Plusieurs études ont démontré la forte augmentation des taux d'anticorps en réponse à une injection de rappel, traduisant la persistance de la mémoire plus de 10 ans après vaccination des nourrissons."

Puis l'article conclut ainsi :

« Toutes les données disponibles permettent donc de conclure que la prévention des complications de l'hépatite B est maintenue par la persistance de l'immunité mémoire même longtemps après la disparition des anticorps vaccinaux. Cette compréhension est à la base des recommandations actuelles de ne pas administrer de rappel vaccinal après une primo-vaccination correctement effectuée.

Et même si le recul n'est pas suffisant pour permettre la démonstration qu'un rappel vaccinal ne sera jamais nécessaire, ces mêmes considérations sont à la base de la stratégie de vaccination des nourrissons.

Une stratégie qui a déjà fait ses preuves même dans les régions de très forte endémie, comme l'Alaska, la Chine ou Taiwan, où l'incidence de carcinome hépatocellulaire est déjà en diminution. »

Qui a fait ses preuves, peut-être, mais dans des pays de forte incidence et non dans des pays à faible incidence et c'est tout le problème, les dernières études ([2] [3] suggérant au contraire l'affaiblissement de cette réponse avec le temps et 15 ans c'est encore bien court...

D'ailleurs, Claire-Anne Siegriest fait référence à une étude réalisée en Chine sur des nourrissons à risque élevé immunisés dès la naissance :

 

«  l'efficacité protectrice  au cours des 15 années suivantes a été mesurée à 96% (28 porteurs chroniques dans le groupe contrôle, 1 seul dans le groupe vacciné) »

Mais ici le test est réalisé par une infection sauvage se produisant à un moment inconnu parmi les 15 années de suivi alors qu'au contraire, dans les 2 études plus récentes d'Hammitt et de Bialeck  le test d'immunité est réalisé par un rappel de vaccination 15 ans après la primo-vaccination. Les 2 types d'études ne sont donc nullement comparables et en conséquence leurs résultats ne sont pas    forcément contradictoires. Il est tout à fait possible, par exemple, que la plupart des enfants contaminés l'aient été pour la première fois avant l'âge de 12-13 ans et aient ainsi pu bénéficier de l'efficacité du vaccin.

 

De plus, selon les études citées, la moitié des enfants étant encore immunisés 15 ans après la vaccination, ceux qui auraient été infectés les plus tardivement pouvaient être presque tous encore immunisés :

Admettons par exemple que sans le vaccin le groupe des vaccinés aurait eu 30 porteurs chroniques alors qu'il n'y en a eu qu'un seul dans ce groupe (28 chez les témoins). Admettons aussi que les premières contaminations se répartissent uniformément dans le temps, soit 2 par an en moyenne. Admettons encore que la perte de la mémoire immunitaire commence à se manifester pendant les 2 dernières années, soit 4 contaminations qui vont se répartir en moyenne avec 2 chez les immunisés et 2 chez ceux qui auront perdu cette immunité. Les variations aléatoires autorisent tout à fait qu'il y en ait 3 chez les immunisés et 1 chez les autres.

On voit ainsi que rien n'autorise à affirmer une quelconque contradiction entre ces résultats. On peut évidemment redouter que les 50% de non immunisés après 15 ans deviennent beaucoup plus nombreux après 20 ans, puis 25 et 30 ans. 

Une étude ancienne, publiée en 1989 [4], évaluait la demie-vie des anticorps pour constater qu'elle était de durée très variable et conclure que la date de la re-vaccination devrait être calculée séparément pour chaque individu, ce qui ne serait pas aisé pour une vaccination de masse !

Une autre étude publiée en 2004 (Petersen) [5] mettait en évidence la disparition de la mémoire immunitaire pour un enfant sur trois seulement  5 ans après la vaccination.

[1] Banatvala JE. et al. Hepatitis B vaccine- dowe need boosters. J Viral Hepat.2003 ;10 :1-6.

[2] Hammitt. Hepatitis B immunity in children vaccinated with recombinant hepatitis B vaccine at birth : a follow-up study at 15 years. Vaccine 2007 ; 25 :6958-6964

http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=19110214

[3] Bialek SR . et al Persistance of protection against hepatitis B virus infection among adolescents vaccinated with recombinant hepatitis B vaccine beginning at birth : a 15 year follow-up study. Pediatr Infect Dis J 2008 ;27 : 881-885.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18756185

[4] Nommensen, F. E. & al. : "Half-life of HBs antibody after hepatitis B vaccination : an aid to timing of booster vaccination" (The Lancet, p. 847-849; 7 octobre 1989)

|5] Petersen K.M. & al. " Duration of hepatitis B immunity in low risk children receiving hepatitis B vaccinations from birth"

The Pediatric Infectious Disease Journal:Volume 23(7)July 2004pp 650-655

 

 

05 février 2009

Chronologie de la vaccination hépatite B en France

Chronologie de la vaccination contre l’hépatite B en France

  Ses différents rebondissements

1990-1993 : mise en place de la campagne mondiale de la Vaccination hépatite B

Année 1990 : échec aux USA et au Canada des campagnes de vaccination sur les groupes à risque comme les toxicomanes ...(voir annexe de cette chronologie)

Année 1991 : l'OMS lance la campagne mondiale d'éradication de l'hépatite B en recommandant la vaccination des nourrissons et celle des adolescents pour un rattrapage.

Année 1993 : 

- Le CSHPF recommande la vaccination des nourrissons et des adolescents

 - l'Afssaps enregistre les premières notifications de SEP ou autres après VHB

 

1994-1995 : lancement d'une étude de pharmacovigilance ; 2 alertes à l’Europe

Année 1994 : 

• une étude de pharmacovigilance est lancée en France

• la campagne de vaccination des nourrissons et des adolescents en milieu scolaire est lancée en octobre par le ministre de la santé. (voir le lien vers une vidéo du journal télévisé du 6 juillet 1994 avec le ministre de la santé [7] )
  

Année 1995 : 

  - 15 mars : l'afssaps lance un bulletin d'alerte sanitaire à l'Europe

  - 27 mars : second bulletin d'alerte à l'Europe

• L'EMEA (agence européenne du médicament) rejette la proposition française de modification du RCP (résumé des caractéristiques du produit).

• 2 novembre : l'afssaps ajoute les antécédents de sclérose en plaques dans le chapitre précautions d'emploi des monographies des vaccins [5] malgré le refus de l'EMEA.

1996-1997 : lancement de 3 études cas témoins

Année 1996 : une première étude cas-témoins est lancée en France.

Année 1997 : 2 autres études cas-témoins sont  lancées; l'une sur des données françaises, l'autre sur des données britanniques.

Ces 3 études seront non significatives mais avec des risques relatifs largement supérieurs à 1 laissant suspecter la possibilité d'un risque.

L'année 1998 : tournant de la politique vaccinale française

23 juin : l'avis du CTV-CSHPF recommande la primo-vaccination en 3 injections au lieu de 4 et la suppression des rappels, même ceux qui étaient obligatoires. Pour les personnels de santé, recommande de limiter la pratique de la vaccination obligatoire à ceux qui sont réellement au contact du sang ou d'autres produits provenant des malades.

11 juillet : Communiqué de presse du ministère sur les modifications des recommandations vaccinales [9] 

21 septembre : réunion internationale de 47 experts à Paris: pour l'OMS  il ne faut rien changer à la politique vaccinale pour ne pas risquer de compromettre la campagne mondiale. Avis non partagé.

1er octobre : Conférence de presse du ministre B.Kouchner qui suspend la vaccination dans les collèges et limite celle des adultes.

2 octobre : l'OMS dénonce cette décision, craignant qu'elle porte atteinte à la campagne mondiale.

Octobre : - Lettre du ministre aux médecins pour expliquer sa politique

             - Mise en ligne sur le site du ministère de 16 documents relatifs aux bouleversements de la politique vaccinale de la France [3]

15 octobre : plusieurs sociétés savantes réaffirment leur soutien à la vaccination des enfants contre l'hépatite B en regrettant la décision ministérielle qui engendre la désaffection du public. [8]

A partir de 2000, une étude significative (Fourrier-Costagliola) au destin aussi surprenant  qu'aléatoire

Février 2000 :

L'étude de pharmacovigilance (Fourrier-Costagliola) lancée en 1994 est reconnue significative au cours d'une réunion internationale. Compte-rendu sur le site de l'afssaps où l'étude réalisée par Zipp,  reconnue non valide en raison de sa méthodologie,  est écartée.

Voir sur ce blog l'article sur l'étude Fourrier-Costagliola

Aucune réaction de l'OMS à la publication des résultats très significatifs de Fourrier-Costagliola. Aucune réaction du CSHPF ( liste des avis [1] )

Aucune réaction de l'Académie de médecine ( liste des communiqués [2]).

Année 2001 : le directeur général de la santé confie une mission d'expertise à 10 experts français.

Année 2002 : 

Février : la mission publie ses résultats (rapport Dartigues). Aucune étude significative mentionnée jusqu'alors : Fourrier-Costagliola est ignorée par le rapport.

14 novembre : communiqué de presse de l'afssaps. Aucune étude significative mentionnée jusqu'à présent. Fourrier-Costagliola, pourtant pilotée par l'afssaps,  est ignorée.

10-11 Septembre 2003 : réunion de consensus. "Si on ne peut écarter un risque, il est faible".

 

Année 2004

14 septembre: Publication de l'étude significative d'Hernan sur des données britanniques. Elle sera considérée par tous comme la première et la seule significative jusqu'à présent.

14 septembre :

         - session extraordinaire du CTV sur cette publication.

         - l'OMS publie 2 communiqués critiques sur cette étude.

21 sept : avis critique de notre Commission de pharmacovigilance sur l'étude d'Hernan.

Même document : l'étude Fourrier-Costagliola est simultanément dédoublée, la partie Fourrier  étant affirmée non significative, la partie Costagliola étant affirmée non significative puis significative dans un tableau récapitulatif du même document.

Même document : l'étude Zipp invalidée en 2000 par un comité international est de nouveau prise en compte et classée non significative

26 septembre : avis du CTV-CSHPH sur l'étude d'Hernan et la vaccination hépatite B. En annexe le même tableau de 11 études dissociant Fourier de Costagliola,  classant la seconde significative et reconnaissant l'étude Zipp.

9 novembre : audition publique : "si on ne peut écarter un risque, il est faible".

3 mars 2007 : arrêté ministériel fixant  les conditions d'immunisation contre l'hépatite B pour les professionnels. La vaccination peut être évitée en cas de présence d'antigène HBs ou d'anticorps HBs ou limitée à 6 injections.

 

Année 2008 une autre étude significative  (Marc Tardieu) au destin malmené

25 septembre : Annonce par la presse de la publication prochaine d'une étude significative sur les enfants. L'un des  vaccins serait plus particulièrement en cause.

Conférence de presse du président du CTV qui critique l'étude et annonce par avance la décision du CTV.

26 septembre : les médias commentent l'affaire.

1er octobre

Compte-rendu de notre Commission de pharmacovigilance sur cette étude. Résultat déclaré fortuit. 1 vote contre et 7 abstentions sur 31 votants. On apprend alors que l'une des caractéristiques du sous-groupe significatif est de cibler les observants au calendrier vaccinal avec un risque relatif de 2,77 pour la SEP, données qui n'avaient pas été communiquées à la presse et dont elle ne fera pas mention par la suite.

8 octobre

- Publication de l'étude de Marc Tardieu confirmant la caractéristique d'observants au   calendrier vaccinal et le risque  2,77 (résumé en ligne, accès gratuit). 

- Publication du communiqué critique de l'OMS qui classe le résultat fortuit, reconnaît le caractère d'observants au calendrier vaccinal (“compliant with vaccination” ) mais ne mentionne pas le risque relatif  2,77 pour la SEP.

- Publication de l'avis du HCSP sur cette étude : s'aligne sur la Commission de pharmacovigilance, mentionne le caractère d'observants au calendrier mais pas le risque 2,77 pour la SEP.

- La conférence de presse du Professeur Marc Tardieu est repoussée sine die moins d'une heure avant.

14 octobre

Communiqué de l'Académie de médecine : résultat fortuit, une abstention. Si le communiqué fait discrètement état du caractère d'observants au calendrier, il ne mentionne pas le risque 2,77.

Voir sur ce blog les articles sur cette affaire :

15 octobre 2008 : Hépatite B : défense de l'étude du professeur Tardieu

 

10 octobre 2008 : L'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique 

 

2 octobre 2008 :

  Vaccin Engerix B : le quart de la commission de pharmacovigilance ne soutient pas  ses conclusions

                                                  Annexe

Sur les "raisons" de la vaccination mondiale des nourrissons

« Au début des années 90, les experts internationaux réunis par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) ont considéré qu'il n'était pas possible d'espérer une élimination de l'infection à VHB en ne vaccinant que les sujets exposés à ce risque (professionnels de santé, hémodialysés chroniques, usagers de drogues par voie intraveineuse, sujets ayant des partenaires sexuels multiples,…).

Il a donc été recommandé, y compris dans les pays à faible niveau d'endémicité, de recourir à la vaccination de tous les enfants bien que cette population soit, à l'évidence dans ces pays, très peu exposée au risque d'infection à VHB en dehors de la transmission mère-enfant.

La justification de ce choix reposait sur l'efficacité maximale du vaccin à cette période de la vie, sur la protection apportée, de longue durée, et enfin sur la facilité d'intégration de cette vaccination dans le calendrier vaccinal.

La stratégie ainsi mise en œuvre devait permettre à l'ensemble des enfants d'être protégés lorsqu'ils arriveraient à l'âge des premières expositions au risque » (avis du CTV-CSHPF du 26/09/2004 [6])

[1] http://www.hcsp.fr/hcspi/explore.cgi/avisrapports3?ae=avisrapports3&clef=33&menu=09 

[2] http://www.academie-medecine.fr/les_communiques.cfm 

[3] http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/hepat_b/981001.htm 

[4] http://www.who.int/vaccine_safety/topics/hepatitisb/multiple_sclerosis/oct_2008/en/index.html

[5] http://www.john-libbey-eurotext.fr/fr/revues/bio_rech/jpc/e-docs/00/02/71/FE/article.phtml 

[6] http://www.hcsp.fr/hcspi/docspdf/cshpf/a_mt_260904_vac_hepBHernan.pdf

[7] video.google.com/videoplay?docid=-9092869123492996987 

[8]  http://www.sftg.net/FHepatite.htm 

[9] http://www.esculape.com/fmc2/hepatitebvaccin.html

15 octobre 2008

Vaccin hépatite B : défense de l'étude du professeur Marc Tardieu

Derniers articles sur l'affaire de la vaccination hépatite B

 

8 février 2009 :Hépatite B : 50% des nourrissons vaccinés ne seraient pas protégés 15 ans après ?

15 octobre 2008 : Hépatite B : défense de l'étude du professeur Tardieu

 

10 octobre 2008 : L'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique

 

2 octobre 2008 :

Vaccin Engerix B : le quart de la commission de pharmacovigilance ne soutient pas  ses conclusions

 

26 septembre 2008 Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants

 

Une fois passé l'orage médiatique, l'étude du professeur MarcTardieu qui suggérait une interaction entre la vaccination hépatite B et les autres vaccinations dans l'apparition de scléroses en plaques chez les enfants a été critiquée par la  Commission de pharmacovigilance. Sévèrement avec des arguments justes et posés ou avec des arguments médiocres ? Nous allons voir qu'il y a beaucoup de parti-pris  dans ces critiques et qu'elles ne sont pas dépourvues d'un effet boomerang qui pourrait frapper leurs auteurs...Le seul problème est que c'est un peu technique et que le caractère inadapté de certaines critiques n'est pas toujours facile à saisir.  Alors tentons d'expliquer, même de façon imagée, comme cet article va s'efforcer de  le faire.

 

Note : le professeur MarcTardieu est certainement parfaitement capable de défendre seul son étude mais je doute fort que ses contre-critiques soient rendues publiques. C'est pourquoi j'ai décidé d'y participer !

Surtout que, selon un article de Libération, "Ce risque que je ne saurais voir", il aurait été interdit de conférence de presse !

Additif : 

Je ne croyais pas si bien dire puisque, quelques heures après avoir publié ce texte j'apprends que Yahoo! venait de mettre en ligne un article [la page a été supprimée] où on lit que le professeur Jean-François Bach, secrétaire perpétuel de l'Académie des Sciences, s'en prend à l'étude du professeur Tardieu en  soulignant " l'énorme erreur statistique" commise par ce professeur et son équipe, affirmant " qu'on ne peut pas analyser des sous-groupes comme des groupes entiers et que le dossier est vide". C'est vraiment un tir de barrage complet si l'Académie des Sciences s'y met aussi !!!

Le secrétaire perpétuel de l'Académie des Sciences pourrait être un physicien, un chimiste ou un astronome par exemple. On pourrait alors s'étonner de son intervention sur cette affaire. On est beaucoup moins surpris quand on apprend que Jean-François Bach est un immunologiste (biologiste) au CHU Necker de Paris et qu'il a été expert auditionné au cours de l'audition publique sur la vaccination hépatite B le 9 novembre 2004. A propos de ses liens d'intérêts avec l'industrie il avait déclaré des interventions ponctuelles.

Dans une déclaration à Destination Santé (18/11/2004) il avait manifesté son désaccord avec les critiques contre la vaccination hépatite B. Dans ces conditions, on comprend mieux les motivations de son intervention. Il aurait cependant pu la faire en tant qu'immunologiste plutôt que secrétaire perpétuel de l'Académie des Sciences car enfin, était-il mandaté par ses collègues pour une telle intervention ?  Autrement dit, a-t-il parlé au nom de l'Académie et de la Science ou en son nom propre ?

 

Nouvel additif !

Le journal Le Monde publie le 29 octobre un article sur le sujet où il présente un encart :

 

« le professeur Tardieu avait prévu de présenter à la presse cette étude le 8 octobre. Moins d'une heure avant l'horaire prévu, ce point presse a été reporté sine die. Interrogé, le service de communication de l'hôpital n'a pas donné de précision sur les raisons du report, indiquant simplement qu'une nouvelle date serait fixée. Le ministère de la santé aurait fait valoir un téléscopage d'horaire avec la publication de l'avis du Haut Conseil de la santé publique. A ce jour, le point presse du professeur Tardieu ne s'est toujours pas tenu. »

Encore un additif !

Au colloque "Les vaccins: une excellence française à préserver"  organisé par des parlementaires à la Maison de la Chimie à Paris le 4 mars 2009, le sénateur Paul Blanc a dit que Marc Tardieu devait être présent à ce colloque mais il n'est pas venu...Aucune explication n'a été donnée sur les raisons de son absence.

Il existe une publication sous forme d'une lettre croustillante du pharmacologue Bernard Bégaud de Bordeaux qui, bien que datant de 1991, est parfaitement d'actualité. J'invite le lecteur à aller la lire ([3] page 139). Voici de brefs extraits :

 

1-Tout se gâte quand un produit est mis sur la sellette.

2- Un résultat défavorable ne peut avoir qu'une seule explication : l'étude est volontairement ou involontairement biaisée.

3- L'étude paraît-elle présenter des biais évidents ?  Si la réponse est non (ce qui est le plus probable si l'étude a été faite par de bons épidémiologistes et publiée dans un bon journal), on peut se poser une question en permanence escamotée : le résultat de l'étude étant considéré comme non biaisé, comment peut-on l'expliquer ?

Toute cette affaire illustre parfaitement les propos vigoureux d'un connaisseur...qui fut vice-président de la Commission nationale de pharmacovigilance. 

Les critiques exprimées par la Commission de pharmacovigilance, telles que formulées dans le résumé publié du 30/09/2008 ont été développées en 6 points [1]. L'essentiel de ces critiques s'est focalisé sur le fait d'aller chercher des sous-groupes au sein du groupe initial qui avait été constitué. La Commission revient constamment sur ces découpages, comme une véritable obsession, s'interrogeant sur leur justification et les biais qu'ils pourraient engendrer alors que ce serait plutôt le fait de traiter globalement le problème qui serait critiquable.

 

L'exemple de l'industrie du vêtement

La taille moyenne de la population globale n'a aucun intérêt pour elle, il lui importe au contraire de partager la population en plusieurs sous-groupes au sein desquels les tailles et corpulences seront suffisamment proches pour pouvoir habiller toutes les personnes du même sous-groupe avec le même vêtement. On voit ainsi de façon simple et parlante que la dispersion par rapport à la moyenne -ce qu'on mesure par l'écart-type- joue un rôle tout à fait fondamental : si cette dispersion est trop importante il faudra scinder en plusieurs sous-groupes jusqu'à obtenir des dispersions assez faibles par rapport aux moyennes pour chacun de ces sous-groupes.

Récemment, une grande enquête avait été réalisée en France pendant près d'une année pour redéfinir les nouvelles tailles.

 

Le cas d'un référendum

A contrario,c'est le résultat global moyen que tout le monde attend et qui fera la décision. Mais pour pouvoir annoncer le bon résultat à 20 h les soirs d'élections les instituts de sondage doivent réaliser un partage de la population en sous-groupes où les votes seront à peu près homogènes et connaître la proportion de chaque sous-groupe dans l'ensemble. Puis il devront définir pour chacun de ces sous-groupes un échantillon représentatif qui sera sondé.

Autrement dit, pour estimer valablement le résultat global les instituts de sondage commencent par réaliser une étude de sous-groupes alors que nos épidémiologistes font l'inverse : ils recherchent d'abord le résultat moyen global pour  s'intéresser ensuite, à l'occasion, à des sous-groupes.

C'est une très mauvaise méthodes. Si on leur confiait les sondages électoraux il y aurait une bonne chance pour qu'on rigole à minuit quand le résultat définitif sera confronté aux annonces qu'ils auront faites à 20 heures...Et si l'industrie du vêtement leur confiait le soin de définir les tailles et corpulences moyennes pour la confection des vêtements on verrait les grands, les gros, les petits et les menus aller tout nus dans les rues pendant que des tonnes de vêtements invendus encombreraient les commerces...

 

L'étude du professeur Tardieu

Cette étude a été menée sur une cohorte d'enfants âgés de moins de 16 ans chez lesquels un épisode démyélinisant aigu du système nerveux central avait été diagnostiqué entre 1994 et 2003, soit sur une période de 10 ans. Une cohorte est par définition un groupe de personnes suivies pendant une certaine durée. Cette cohorte, dénommée KIDSEP, comportait 349 cas disposant d'un carnet de vaccination. Les dates des vaccinations étaient comparées à la date du premier épisode de démyélinisation. Ces cas ont été associés à 2941 témoins, c'est à dire qu'à chacun d'eux était associé, par tirage au sort dans la population, un certain nombre d'enfants indemnes d'affections démyélinisantes, du même âge (à 6 mois près), de même sexe et de même localisation géographique.

 

Le principe de l'étude consiste alors à comparer le nombre de vaccinés parmi les cas et parmi les témoins. Si les vaccinés sont significativement plus nombreux chez les cas que chez les témoins on peut alors penser qu'il existe une cause autre qu'aléatoire à cela et qu'il faut la rechercher. La vaccination est alors la première cause suspectée mais il peut y en avoir d'autres. Par principe, de telles études ne peuvent avoir au départ l'ambition de démontrer formellement la responsabilité du vaccin ou de l'innocenter, mais  d'orienter les recherches.

 

Rappelons que l'étude mettait en évidence un sur-risque important de sclérose en plaques (SEP) évalué à 2,77 chez les enfants à la fois vaccinés par l'Engerix B et ayant respecté le calendrier vaccinal* alors que ceux qui avaient été moins vaccinés en dehors de l'hépatite B étaient moins frappés par cette maladie. Voir à ce sujet  " l'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique ! " ([2])

*Par respect du calendrier vaccinal il faut entendre ici, selon la définition donnée dans l'étude, le fait pour un enfant d'avoir reçu le BCG, une dose de ROR et 4 doses de DTP avant l'âge de 2 ans.

 

Reprenons maintenant les différents points de la critique pour se demander plus en détail ce qu'ils valent.

 

Critique n° 1

 

« Compte tenu de l’ensemble des analyses de sous-groupes réalisées, et donc de la multiplicité des tests qui ont été effectués (environ 160), il existe une augmentation très importante du risque de première espèce, et la probabilité de détecter une association significative par le simple fait du hasard est donc très élevée. Ce problème de multiplicité des tests est d'autant plus préoccupant que ces analyses ont été réalisées sans que les résultats principaux soient significatifs et sans test d'interaction.

Il est également à noter que les résultats concernant la SEP publiés en 2007 sur l'ensemble de la population (sans restriction aux seuls observants vis-à-vis du calendrier vaccinal) ne montraient pas d'association avec la vaccination. »

 

Transposons cette multiplicité des tests sur l'expérience suivante : on demande à un millier de personne de lancer une pièce et de donner le résultat, pile ou face. Chacun choisit sa pièce, aussi les uns prennent une pièce de 1 euro, d'autres de 2 euros ou d'un franc, voire d'anciens francs, d'autres vont même chercher un napoléon en or ou des pièces trouées d'avant guerre... Globalement, avec 505 piles et 495 faces rien n'indique un quelconque déséquilibre. Mais compte tenu de la grande variété de pièces utilisées il est légitime et nécessaire de regarder par sous-groupes les différents résultats. On constate alors que chez les 30 personnes qui ont lancé un napoléon il y a eu 25 piles, ce qui est très significatif d'un déséquilibre de cette pièce. On a là un résultat très intéressant. Soutenir que le résultat global serait le seul vraiment important sous prétexte qu'il regroupe l'ensemble des pièces est une absurdité totale : c'est au contraire le fait de regrouper les résultats obtenus avec des napoléons en or,  des pièces trouées d'avant guerre et des euros en alliages modernes qui pourrait être considéré comme une méthodologie douteuse.

 

Un exemple : pour le référendum de Maastricht le oui l'avait emporté avec juste 51% des voix. Mais dans les zones rurales et petites villes c'était le non qui l'emportait avec 51%. Il y avait donc 2 sous-groupes importants  avec des résultats assez proches en termes de pourcentages mais opposés en terme de décision. Si les sondeurs s'étaient basés sur les résultats des bureaux de votes qui ferment à 18h pour annoncer à 20h le résultat définitif,  ils auraient annoncé la victoire du non !

 

Une anecdote : le soir de ce scrutin, à 22h, le ministère de l'Intérieur communique les résultats en sa possession. Ce n'est pas un sondage mais les résultats cumulés des bureaux de vote ayant fermé à 18h. Le non est en tête et Madame Simone Weil est présente sur un plateau télé avec le directeur d'un institut de sondage. Devant ces résultats elle blêmit : "c'est complètement surréaliste, dit-elle, nous discutons sur la victoire du oui et c'est le non qui est en train de l'emporter!" Le directeur de l'institut tente de la rassurer, " nous sommes sûrs de nos résultats" dit-il et explique le problème, un tantinet amusé par la réaction...   

 

Risque de première espèce

Dans la critique  de la Commission il en est question, mais ça veut dire quoi ? Si l'expérience consiste à lancer 100 fois une pièce pour tester un éventuel déséquilibre et si le niveau fixé pour le test est de 5% on coure un risque de 5% pour que le hasard produise un nombre de piles suffisamment éloigné de 50 pour rejeter l'hypothèse que la pièce est équilibrée alors qu'en réalité elle l'est. Ce risque de rejeter une hypothèse vraie est nommé risque de première espèce, il est égal au niveau du test. Ainsi, si on recommence 100 fois l'expérience, c'est à dire ici si on fait 100 séries de 100 jets chacune avec une pièce équilibrée, on refusera en moyenne 5 fois que la pièce est équilibrée. C'est ce que veut dire cette critique : en multipliant les tests le hasard finira par donner un résultat jugé significatif d'un déséquilibre.

 

Mais est-ce applicable dans notre situation ?

Non, car il y a au moins 2 raisons à cela :

1- Il ne s'agit pas du même type de multiplicité que dans la définition du risque de première espèce. Pour le comprendre il suffit de penser à l'expérience avec des pièces de diverses natures : lancer 30 napoléons, 150 pièces de 1 euros, 200 pièces de 2 euros etc n'est pas en soi assimilable avec l'expérience qui consiste à faire une série de 30, puis une série de 150, puis une autre série de 200 jets avec le même type de pièce. Ce n'est pas uniquement, ni essentiellement, parce que les séries n'ont pas les mêmes tailles, mais surtout parce que les pièces ont des caractéristiques physiques différentes : un napoléon pourrait être déséquilibré au profit de pile par exemple et pas une pièce de 1 euro. Il y a donc là une confusion majeure de la part de nos experts de la Commission de pharmacovigilance.

Il y a une importante différence entre lancer toujours la même pièce et lancer des pièces de types différents : dans le premier cas la probabilité de tomber sur pile sera toujours la même et si la pièce est déséquilibrée on finira par s'en apercevoir. Par contre, en lançant le même nombre de fois une pièce ayant 60% de chances de tomber sur pile et une autre ayant 40% de chances on ne verra jamais le problème.

 

2 - Les différentes expériences doivent être indépendantes. C'est à dire que les résultats des unes n'influencent pas ceux des autres. Or, il est fort douteux qu'en formant 160 sous-groupes avec 349 enfants en utilisant de multiples critères on ait 160 sous-groupes indépendants. Comme les tests sont faits a priori au niveau 5%, si ces 160 sous-groupes étaient indépendants ils auraient dû obtenir en moyenne 7 ou 8 résultats significatifs, la moitié dans un sens, l'autre moitié dans l'autre. Comme ce n'est semble-t-il pas le cas on est fondé à conclure à une très forte absence d'indépendance. D'ailleurs certains sous-groupes sont emboités  ce qui exclue toute possibilité d'indépendance entre eux pour le risque de sclérose en plaques.

Pour enfoncer le clou

Pour expliciter avec le problème des vaccinations on peut avoir des enfants qui ont eu le BCG à la naissance et le vaccin hexavalent à l'âge de 2 mois, des enfants qui n'auront pas eu le BCG mais l'hexavalent à 2 mois, ceux qui auront ni le BCG ni l'hexavalent mais le tétracoq puis le vaccin hépatite B plus tard etc. Toutes ces situations peuvent créer des états biologiques très différents et ne peuvent en aucun cas être considérées comme la répétition d'une même expérience pouvant créer un  risque de première espèce de trouver par le fait du hasard une expérience significative.

 

Le regroupement des expériences : reprenons nos 100 séries de 100 jets avec une même pièce. Elles pourraient donner en moyenne 5 séries significatives (à 5%) que la pièce soit déséquilibrée. Mais en pareil cas il n'y a aucune difficulté à regrouper les 100 séries pour considérer qu'on a en fait lancer 10 000 fois la pièce. Dans ces conditions on dispose d'un moyen beaucoup plus puissant pour décider si la pièce est ou non déséquilibrée.

Supposons, pour simplifier, que sur les 100 séries de 100 jets, 95 aient donné 50 piles, deux  40 piles et trois 60 piles, soit 5 séries significatives d'un déséquilibre. En totalisant on obtient 5010 piles sur 10000 jets, ce qui n'indique aucun déséquilibre bien évidemment.

Supposons maintenant que les 100 séries aient donné chacune 54 piles.  Ces expériences prises séparément ne permettent pas de mettre en évidence le moindre déséquilibre, mais en les regroupant on obtient 5400 piles contre 5000 attendus en moyenne et là on peut pratiquement conclure à l'existence d'une anomalie (un déséquilibre ou une expérience mal conduite).

Chacun comprendra alors facilement que si on fait l'expérience avec 100 pièces toutes différentes et que seul le napoléon est déséquilibré et donne 100 piles en 100 jets, cet écart énorme pourrait être masqué en cumulant avec les résultats des autres pièces.

 

Il est donc fondamental -et non pas pathologique comme l'ensemble des déclarations au sujet des sous-groupes considérés par le professeur Tardieu voudraient nous le faire croire- de dissocier des situations différentes et non pas de les regrouper.

De façon suggestive, on pourrait résumer l'affaire ainsi : un expert lance 100 fois un napoléon et obtient 80 piles; puis il lance 100 fois une pièce trouée et obtient 80 faces. En cumulant les 2 expériences il annonce qu'ayant lancé 200 fois une pièce il a obtenu exactement 100 piles et 100 faces et s'en va  en sifflotant "Tout va bien Madame la Marquise..." Que quelqu'un s'avise de dissocier les 2 expériences et  voilà qu'il s'indigne et parle d'incompétence !

 

D'autres critiques vont  reprendre le même problème sous d'autres formes.

La notion de groupe entier ou de sous-groupe est totalement subjective : à la cohorte KIDSEP française on peut adjoindre des cohortes équivalentes prises dans les autres pays européens par exemple et faire apparaître la cohorte française comme un sous-groupe de sous-groupe...autant de  fois qu'on voudra en retirant par exemple un à un les autres pays européens.

Le problème fondamental est simple : disposant d'un échantillon de personnes on se demande si on peut le considérer comme un échantillon représentatif d'une population plus importante, puis on cherche à préciser avec quelle sécurité il sera possible d'appliquer à cette population les observations faites sur l'échantillon. Ces histoires de groupe entier et de sous-groupe sont à dormir debout, n'importe quel groupe dit entier étant le sous-groupe d'une multitudes d'autres groupes, emboités ou non. En feraient-ils autant si la conclusion avait été favorable aux vaccins ?

Dans le raisonnement de nos experts il y a une faille fondamentale car sinon il permettrait de déclarer fortuit tout résultat significatif en le noyant dans un nombre suffisant d'expériences non significatives et donc d'anéantir la démarche statistique...

Quand on dit  "je fais l'hypothèse que la pièce est équilibrée" on fait en réalité 2 hypothèses qu'il faut dissocier. La première est que toutes les pièces ont la même probabilité de tomber sur pile et c'est ce qui va permettre la modélisation mathématique (avec en plus l'indépendance des jets). La seconde consiste à fixer la valeur de cette probabilité. Si on utilise la même pièce la première condition est satisfaite. Par contre, si elles sont de types différents cela devient une supposition. Si une expérience vient suggérer que cette supposition pourrait être fausse on ne peut s'appuyer sur une supposition pour écarter un fait.

De même, rien ne permet d'affirmer que les enfants des 160 sous-groupes considérés par M.Tardieu avaient tous la même probabilité que leurs témoins sans SEP d'avoir été vaccinés. C'est justement ce qu'on cherche à tester. Le recours au risque de première espèce ne peut se faire que sous cette condition. C'est pourquoi, ne sachant si elle est satisfaite, on ne peut l'utiliser pour  écarter les observations allant à son encontre. Cela s'appellerait admettre ce qu'il faudrait démontrer.

Niveau choisi et niveau réel du test

On peut décider a priori de tester  à 5% mais le niveau réel du test va dépendre du résultat obtenu. Pour le comprendre testons à 5% si une pièce est équilibrée en la lançant 100 fois. La zone d'acceptation sera entre 41 et 59 piles et la zone de refus sera en dehors. Autrement dit, si on obtient au plus 40 piles ou au moins 60 on décidera de refuser l'hypothèse que la pièce est équilibrée. On a ainsi à peu près 5 chances sur 100 de rejeter l'hypothèse quand la pièce est équilibrée. Supposons qu'on obtienne 70 piles. On a une chance sur 25000 d'avoir au moins 70 piles quand la pièce est équilibrée. En pareil cas on ne peut pas se contenter de dire qu'on a refusé l'hypothèse au seuil 5%. On a beaucoup plus.

 

Pour appliquer cela à notre affaire de vaccin hépatite B il faudrait calculer la probabilité d'obtenir, sous le seul effet du hasard, un écart au moins aussi grand que celui qui  a été observé. Pour cela il faut disposer des valeurs absolues observées et pas seulement des valeurs relatives qui sont souvent, malheureusement, les seules couramment publiées. Néanmoins, en utilisant  les intervalles de confiances proposés et leur formule de calcul il est possible de dire que cette probabilité (relativement au 2,77) est de façon certaine inférieure à 1%, ce qui affaiblit d'autant le risque de première espèce évoqué pour expliquer le caractère fortuit du résultat constaté et qui était évalué à 5%.

 

Critique n°2

 

« La justification de l’analyse restreinte aux enfants observants au calendrier vaccinal officiel n’apparaît pas claire.

Elle semble reposer sur l’hypothèse d'un possible biais de réponse des témoins, en faveur d'enfants globalement mieux vaccinés que la population générale, ce qui aurait pu entrainer une sous-estimation de l’OR (risque relatif).

Il est surprenant que l'hypothèse de ce biais ait été maintenue au vu des résultats donnés par les auteurs sur l'absence de différence de taux d’observance aux recommandations entre les cas et les témoins.

Par ailleurs, l’analyse dans le sous-groupe des enfants non observants au calendrier vaccinal, aurait probablement montré un effet « protecteur » du vaccin.

 

Aussi, il aurait été souhaitable de compléter l'analyse en introduisant la variable  « observance » dans le modèle d'analyse multivariée afin de pouvoir discuter de l'influence du statut vaccinal global de l'enfant sur la relation entre le statut vaccinal spécifique contre l'hépatite B et le risque de SEP. »

 

Mais pourquoi faudrait-il justifier a priori le choix de ce sous-groupe ? C'est comme s'il fallait une justification particulière pour regarder les résultats obtenus avec uniquement les pièces trouées ou les napoléons ! C'est naturel car les différences physiques entre les pièces sont évidentes et la justification se fait a posteriori quand on met en évidence, par exemple, que les napoléons sont déséquilibrés au profit de pile. Il est légitime de se poser la question d'une interaction possible entre le vaccin hépatite B et les autres : un enfant qui a reçu de nombreux vaccins n'est pas dans le même état biologique que celui qui n'en a pas eu, ou beaucoup moins. Aussi, la réaction de l'organisme à la vaccination hépatite B pourrait être différente et c'est ce que l'étude laisse supposer. Il y a donc là un élément très intéressant. Trop peut-être et c'est sans doute ce qui a provoqué cette levée de boucliers mais avec des arguments pas forcément très valides comme on le constate ici.

Témoins : un biais de sélection avantageux pour le vaccin ?

La Commission de pharmacovigilance parle aussi, pour l'ensemble des cas et sur moins de 3 ans après la vaccination, "d'une protection presque significative " pour les vaccinés vis à vis de la maladie étudiée (critique 5) ou qui aurait pu l'être par une restriction à un sous-groupe bien choisi. Le résumé (en anglais) de l'étude précise les données à ce sujet :

 

« The rates of HB vaccination in the 3 years before the index date were 24.4% for the 349 cases and 27.3% for their 2,941 matched controls. »

 

Parmi les 349 malades il y a ceux tombés malades dans les 3 ans après la vaccination  dont 85 vaccinés et 803 parmi leurs  témoins associés. Le principe de ce type d'étude n'est pas de comparer le nombre de malades chez les vaccinés et les non-vaccinés comme on pourrait s'y attendre, mais de comparer le nombre de vaccinés chez les malades et les non-malades.

Sur cet exemple on trouve sensiblement moins de vaccinés chez les malades que chez les non-malades. Cette différence n'est pas significative*, ce qui veut dire qu'elle reste compatible avec des variations aléatoires. Elle est cependant à prendre en compte ici car elle peut contribuer à noyer le poisson : il paraît en effet peu vraisemblable que le vaccin soit protecteur de la sclérose en plaque, aussi cette différence pourrait plutôt correspondre à un biais de recrutement des témoins qui aurait favorisé la sélection de témoins vaccinés et donc réduit l'estimation du risque relatif pour les sous-groupes où il devient significatif.

 

Ainsi, les estimations de 1,74 et de 2,77 pour ce risque pourraient être en réalité plus élevées.

Comme le rapporte cette critique n° 2 de la Commission, les auteurs de l'étude avaient mentionné ce biais qui aurait favorisé la sélection de témoins plus vaccinés que la population générale et réduit l'estimation des risques relatifs. Il est curieux de constater que la Commission de pharmacovigilance transforme ce biais en effet "protecteur" du vaccin !

Des critiques bien spécieuses

On peut aussi s'interroger sur la signification de cette phrase : " absence de différence de taux d’observance aux recommandations entre les cas et les témoins". Elle est en contradiction apparente avec le fait que ces observants sont significativement plus nombreux chez les malades que chez les témoins, du moins pour un délai supérieur à 3 ans alors que ce n'est pas le cas pour un délai de 1 à 2 ans, où le risque relatif de 0,45 est encore très bas et pourrait exprimer le même biais de sélection des témoins.

On peut regretter que le résumé des débats soit aussi peu explicite et se demander à quel public et pour quel objectif un tel document est destiné.

Quant à la première partie de la phrase, " surprenant que l'hypothèse de ce biais ait été maintenue", il peut très bien y avoir un biais pour le seul vaccin hépatite B et pas pour les autres. Toutes ces critiques paraissent donc bien spécieuses.

On peut aussi se poser la question suivante : si une personne reçoit uniquement le vaccin hépatite B et pas les autres, sera-t-elle à risque de SEP de la même façon ? On peut concevoir que le vaccin hépatite B seul ne déclenche pas de SEP et que le BCG seul par exemple fasse de même mais que l'addition des 2 vaccins dans l'organisme devienne explosif. Mais comme il n'existe pratiquement pas d'individus n'ayant eu que le seul vaccin hépatite B il est impossible d'étudier le problème par des statistiques. C'est sans doute à ce type d'études que la dernière phrase fait allusion " statut vaccinal spécifique contre l'hépatite B". Ils savent pourtant qu'une telle étude est impossible actuellement.

Additif à la critique n°2 (10/12/2008)

Commentons plus particulièrement ces observations de la Commission :

« Effet "protecteur" du vaccin chez les non observants au calendrier vaccinal ? »

 

La Commission  regrette que les auteurs de l'étude n'aient pas étudié le sous-groupe des enfants "non observants au calendrier vaccinal", c'est à dire ceux qui n'avaient pas reçu tous les vaccins recommandés et qui étaient moins vaccinés que les autre car, compte tenu de l'ensemble des résultats, elle pense qu'on aurait constaté un effet "protecteur" du vaccin. Cela ne veut pas dire que la Commission pensait sérieusement que le vaccin hépatite B pourrait protéger de la SEP mais qu'elle aurait cependant été satisfaite de constater que chez ces enfants le risque relatif était significativement inférieur à 1, prouvant ainsi que le vaccin n'était pas si dangereux que cela à défaut d'être protecteur.

 

La mise en évidence dans cette étude de nombreux risques relatifs nettement inférieurs à 1 a donné à penser aux auteurs qu'il existait un biais de sélection des témoins (les non malades) qui aurait favorisé la sélection de témoins vaccinés. Pour corriger ce biais sans avoir à recommencer la sélection des témoins, ce qui serait problématique quand on suit une cohorte d'enfants pendant 10 ans, on peut alors rapporter les risques relatifs mis en évidence, non pas à 1 mais aux valeurs inférieures trouvées.

Par exemple, le risque moyen pour les observants au calendrier vaccinal passe de 0,45 à 1,50 quand la période définie pour retenir l'apparition des symptômes passe de "entre 1 et 2 ans" à "au delà de 3 ans". Les intervalles de confiance à 95% sont respectivement [0,20 1,01] et [0,92  2,43]. Comme 1,50 n'appartient pas au premier intervalle on peut dire que la différence entre 0,45 et 1,50 est significative au seuil 5%. Les experts avaient jugé que 1,50 ne créait pas une différence significative car 1 appartient au second intervalle, mais c'est par rapport à 0,45 qu'ils auraient dû se situer. Le risque moyen apparaît ainsi comme étant multiplié par 3 avec le changement de période.

 

On pourrait aussi faire valoir le fait que 0,45 n'est pas dans le second intervalle relatif à 1,50 pour mettre en évidence une différence significative. On peut aussi vérifier que la différence entre 1,50 et 0,45 est encore significative au seuil 1% car la borne supérieure de l'intervalle de confiance à 99% relative à 0,45 est 1,31 inférieur à 1,50. C'est beaucoup plus fort qu'un test à 5%, autrement dit, on est beaucoup plus conforté dans l'idée que l'écart observé ne peut s'expliquer uniquement par des variations aléatoires et qu'il est donc opportun de rechercher une cause agissante particulière qui ici, pour les enfants, paraît être que la durée moyenne "d'incubation" de la maladie est supérieure à 3 ans et vraisemblablement beaucoup plus longue que pour les adultes.

 

 

« Influence du statut vaccinal global sur la relation entre vaccination hépatite B et risque de SEP. » 

 

C'est la question posée par la Commission qui déclare regretter que le problème n'ait pas été étudié...Mais que dira-t-elle si une nouvelle étude confirmait que les autres vaccinations exacerbent la capacité du vaccin hépatite B à déclencher des SEP  ?

Au lieu de s'intéresser spécifiquement au seul vaccin hépatite B on pourrait donc aussi s'intéresser à l'effet produit par les autres vaccins comme le suggère la Commission. Autrement dit, au lieu de comparer à 1 le risque relatif de 2,77 qui a été mis en évidence, il faudrait le comparer au risque relatif mis en évidence sur les non observants au calendrier et qui, sur cette étude,  devrait être nettement inférieure à 1 pour être significatif d'un effet "protecteur" comme la Commission  suggère que ce serait. Prenons par exemple 0,5 pour fixer les idées.

Le vaccin hépatite B étant commun aux 2 groupes qualifiés d'observants et de non observants au calendrier, ce serait donc les suppléments vaccinaux reçus par les seuls observants qui pourraient être responsables de la différence de réaction entre les 2 groupes et ce avec un sur-risque comparatif passant non pas de 1 à 2,77 mais de 0,5 à 2,77, ce qui doublerait l'estimation de ce risque !

On mettrait ainsi en évidence que le vaccin hépatite B serait rendu particulièrement dangereux pour le système nerveux central quand, cerise sur le gâteau, il vient parachever un programme vaccinal particulièrement chargé. Et si inoculé seul, sans aucun autre vaccin, ni simultanément, ni avant, ni après, le vaccin hépatite B était parfaitement inoffensif et que c'était l'accumulation des autres vaccins qui le rendait ainsi agressif ?  Pourquoi pas ?

 

 

Critique n° 3

 

« les analyses en sous-groupes conduisent à réduire considérablement les effectifs et les résultats mis en évidence par les auteurs ne concernent finalement qu’une part minoritaire de la population initialement incluse dans l’étude. Dans ces sous-analyses, le nombre de cas de démyélinisations aiguës et de SEP confirmées sont respectivement de 163, soit 46,7% de l’effectif initial et de 72, soit  48 % de l’effectif initial des enfants avec une SEP confirmée. L’ensemble de ces diminutions d’effectifs comporte un risque inévaluable de biais de sélection. »

 

Bien sûr qu'en s'intéressant à des sous-groupes il y aura une réduction des effectifs ! Ils sont presque 50% du total initial, ce n'est donc pas une réduction si considérable que cela. Le problème est seulement de savoir s'ils sont malgré tout suffisants pour mettre en évidence un sur-risque de façon significative. Avec 163 affections démyélinisantes dont 72 SEP il y a suffisamment pour pouvoir travailler. Quand on pense qu'Hernan avait présenté des résultats significatifs avec seulement 11 SEP chez les vaccinés !

Une expression comme minoritaire est parfaitement déplacée dans un tel contexte : tout le monde ne réagit pas de la même façon au même vaccin, il est donc très utile de chercher les causes de ces différentes réactions. Si en étudiant séparément les blonds, les bruns, les châtains et les rouquins on mettait en évidence que les rouquins font très significativement plus de SEP que les autres après vaccination hépatite B on aurait là un résultat très intéressant qui pourrait conduire, en particulier, à se montrer plus prudent pour la vaccination des rouquins, même si ceux-ci sont minoritaires dans la population. Cela pourrait aussi orienter les recherches sur la responsabilité de certains gènes.

Si on veut étudier la répartition des blonds, bruns, châtains et rouquins dans la population française, le fait de se limiter à ceux d'origine normande pourrait donner un plus grand nombre de rouquins que la moyenne globale française mais faudrait-il pour autant interpréter cela comme un biais ? Ce pourrait être très valable pour la Normandie. Tout dépend de ce qu'on cherche.

 

 

Critique n° 4

 

« Une augmentation du risque dans le sous-groupe observant aux recommandations vaccinales ne trouve pas d’explication très plausible sur le plan médical. Elle pourrait suggérer une interaction entre la vaccination VHB et les autres vaccinations ce qui n’est pas en accord avec les connaissances scientifiques actuelles. »

"Pas d’explication très plausible sur le plan médical, pas en accord avec les connaissances scientifiques actuelles," 

Peut-être, mais c'est l'occasion justement pour se pencher sur la valeur des connaissances actuelles !  Si un fait est en désaccord avec des théories ou des croyances, ce sont ces dernières qu'il faut réexaminer et non pas le fait qu'il faut rejeter sans examen. C'est toute la différence entre la démarche scientifique authentique et le dogmatisme si répandu et d'abord dans la science elle-même car la nature humaine ne change pas si facilement...La science a aussi ses Grands Prêtres...

 

Critique n° 5

 

« Les résultats des analyses réalisées en fonction du délai entre la vaccination et la survenue d’un évènement démyélinisant aigu ne montrent pas de cohérence. En effet, dans la sous-analyse des enfants observants aux recommandations vaccinales, l’Odds Ratio (risque relatif) est de 0,45 (IC95% =[0,20-1,01]) pour un délai compris entre 1 et 2 ans soit presque une protection significative tandis qu’il passe à 1,50 (IC95% = [0,93-2,43]) lorsqu’un délai de plus de trois ans avant l’épisode est considéré. Ce même constat est également retrouvé avec les épisodes de SEP.

D’autre part, ces résultats n’apparaissent pas non plus cohérents avec les résultats de Hernan et al. qui étaient augmentés de façon significative dans la période ≤ 3 ans. Ici, ils ne sont pas augmentés lorsqu’une période ≤ 3 ans avant l’épisode est considérée. »

 

Ces résultats suggèrent simplement qu'il faut chez les enfants un "délai d'incubation" d'au moins 3 ans. Avec quoi cela serait-il incohérent ? Va-t-on soutenir qu'il n'y a pas de cohérence entre l'enfantement et un rapport sexuel sous prétexte qu'il n'y a pas de différence significative dans les 6 premiers mois, qu'au contraire même on n'observe pas de naissances pendant cette période et qu'il faut attendre au moins 8 mois pour cela...N'envisager une relation de cause à effet que si l'effet est quasi immédiat est une réaction infantile et puérile.

C'est surtout l'incohérence de la Commission qui est manifeste dans la seconde partie du texte : l'étude d'Hernan portait sur des adultes, le plus jeune ayant 18 ans, alors qu'on sait que les SEP sont beaucoup moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Selon le Livre Blanc de la SEP, environ 75% des SEP apparaissent entre 20 et 44 ans. Il pourrait y avoir là une raison pour comprendre que des adultes peuvent enclencher le processus conduisant à la démyélinisation beaucoup plus rapidement que des enfants.

Ils auraient aussi pu citer l'étude de pharmacovigilance de Fourrier-Costagliola qui met en évidence une différence des plus significatives en ne prenant que les cas apparus dans les 2 mois qui suivent une injection de vaccin hépatite B, mais uniquement sur des adultes entre 20 et 44 ans, c'est à dire pendant la période de la vie la plus favorable à ce type de manifestation.

Une grosse faute méthodologique

Se référer aux conclusions de l'étude d'Hernan signifie qu'on accepte celles-ci, bien évidemment. Il est donc assez cocasse de constater qu'après avoir multiplié les arguments pour invalider ses conclusions en avançant des fautes méthodologiques, les mêmes Commissions n'hésitent pas à faire valoir les conclusions de cette étude pour en invalider une autre !!!

Ce n'est pas la première fois qu'on assiste à un tel scénario : en septembre 1994 la Commission mondiale de sécurité des vaccins travaillant sous l'égide de l'OMS (le GACVS) avait avancé les résultats observés par la pharmacovigilance française (Fourrier-Costagliola) pour jeter le doute sur l'étude d'Hernan.  La pharmacovigilance française mettaient en évidence une différence des plus significatives en retenant seulement les cas apparus dans les 2 mois après une vaccination alors qu'Hernan n'obtenait pas de différence significative sur une durée d'un an et qu'il avait dû prolonger jusqu'à 3 ans pour cela. Mais une telle critique n'est possible que si on admet que l'étude Fourrier-Costagliola était significative, ce qui avait été refusé en son temps par cette Commission...(sur cette étude voir mon article "il n'y a pas que les enfants").

 

 

 

Critique n° 6

 

« Conclure à une différence entre Engerix B® et les autres vaccins parce que le lien avec le risque de SEP est significatif pour Engerix B® et non significatif pour les autres vaccins procède d’une erreur d’interprétation. En l’absence d’un test d’interaction significatif, une telle conclusion est très contestable, et les intervalles de confiance des OR (risques relatifs) des différents vaccins se chevauchant largement, une interaction significative ne pourrait être démontrée. »

 

 

Conditions	Durée après vaccination	Odds ratio (risque relatif)	Intervalle de confiance  95%
Tous	< à 3 ans	0,74	0,54          1,02
Tous	> à 3 ans	0,93	0,65         1,31
Observants calendrier dont VHB	Entre 1 et 2 ans	0,45	0,20         1,01
Observants calendrier dont VHB	> à 3 ans	1,50	0,92         2,43
Observants calendrier avec Engerix B	> à 3 ans	1,74	1,03         2,95
Observants calendrier et Engerix B SEP seules	> à 3 ans	2,77	1,23         6,24

 

A priori, si " l'hypothèse nulle" est vraie,  les risque relatifs mesurés pour les 160 sous-groupes traités par l'équipe du professeur Tardieu devraient se répartir équitablement de part et d'autre de la valeur 1. Ce serait facile à vérifier pour les auteurs de cette étude, tous les résultats n'ayant pas été publiés. Si on constatait une anomalie avec beaucoup plus de risques relatifs inférieurs à 1, comme les résultats ci-dessus pourraient le suggérer, on aurait confirmation, non pas d'un effet protecteur du vaccin contre la sclérose en plaques mais de l'absence d'indépendance entre les groupes et d'un biais de sélection des témoins qui avantagerait le vaccin.

Il aurait aussi été intéressant de connaître l'évaluation des risques relatifs pour les sous-groupes suivants :

 

Conditions	Durée
Chez les non-observants du calendrier	> à 3 ans
non-observants calendrier mais avec l'Engérix B	> à 3 ans
non-observants calendrier, avec Engerix B et avec SEP	> à 3 ans

 

Ainsi, on pourrait comparer par exemple les risques relatifs  entre ceux qui, ayant une SEP et ayant été vaccinés avec l'Engerix B, avaient reçu ou non tous les vaccins recommandés. On peut noter une erreur manifeste de méthodologie : ayant constaté que les rouquins vaccinés contre l'hépatite B  faisaient plus de SEP que les autres, ils compareraient avec l'ensemble, c'est à dire avec aussi les rouquins dans ce groupe, pour dire que les écarts ne sont pas si importants ("les intervalles de confiance des risques relatifs des différents vaccins se chevauchant largement"  disent-ils), alors que le maintien des rouquins réduit évidemment cet  écart. 

D'ailleurs si les écarts ne sont pas si importants entre les vaccinés avec l'un ou l'autre des 2 vaccins, c'est peut-être tout simplement parce qu'ils sont l'un et l'autre actifs pour le risque de SEP ? D'ailleurs, selon l'article du 25 septembre du journal Le Monde, ce risque ne pouvait être exclus :

"Les auteurs précisent que leur étude ne permet pas d'écarter un risque accru avec un autre vaccin, le GenHevacB."

Revenons sur cette affirmation :

« La probabilité de détecter une association significative par le simple fait du hasard est très élevée. »

La Commission a souligné avec force ce problème en faisant valoir la multiplicité des tests pratiqués, environ 160, et l'augmentation du risque dit de première espèce qui l'accompagne, c'est à dire le risque de rejeter une hypothèse vraie.

Ainsi, en réalisant 160 tests à 5% on pourrait avoir en moyenne 8 tests significatifs par le seul fait du hasard alors qu'il semble qu'il n'y en ait eu que 2, ce qui est significatif d'une anomalie. Elle peut s'expliquer par le fait qu'il faut au moins une hypothèse pour cela : que les 160 sous-groupes testés soient indépendants. Or, ils ont été pris parmi 349 malades et il paraît pratiquement impossible d'avoir 160 sous-groupes indépendants parmi aussi peu de personnes. S'il y en avait 50 ce serait déjà très beau, mais cela ferait seulement 2,5 tests significatifs attendus sous le seul effet du hasard, aussi l'argument s'effondre.

Il s'effondre d'autant plus que ces tests significatifs devraient aussi se répartir d'un côté comme de l'autre, or il semble bien, selon ce qui a été communiqué, qu'aucun sous-groupe testé n'a donné un résultat significativement "protecteur". De plus, le biais de sélection dans le sens d'un excès de témoins vaccinés aurait dû favoriser l'obtention de tests significatifs "protecteurs" et défavoriser les tests défavorables au vaccin. Malgré cela, il y a au moins 2 tests significatifs défavorables, celui donnant le risque moyen de 2,77 et celui donnant 1,74 car 1 n'appartient pas aux intervalles de confiance.  Un troisième test, correspondant au risque moyen de 1,50, a aussi le potentiel pour devenir significatif en tenant compte de ce biais.

Force est de constater qu'il existe un déséquilibre des tests significatifs du côté "non protecteur", ce qui n'est pas en faveur d'une action du risque de première espèce bien au contraire. De plus, la probabilité d'obtenir un risque moyen de 2,77 ne dépasse pas 1% et correspond donc à un niveau de test beaucoup plus exigeant que celui initialement prévu de 5% : en l'absence d'action défavorable du vaccin il y avait moins d'une chance sur 100 d'obtenir un écart aussi grand par rapport à 1. Le biais de sélection des témoins conduirait encore à réduire cette probabilité : la probabilité d'obtenir un risque relatif d'au moins  2,77 par rapport à 1 est ici de 0,7%; par rapport à 0,9 elle serait de 0,33%; par rapport à 0,8 de 0,136%; de 1,8/100000 par rapport à 0,5*.

On voit que tous ces arguments sont au contraire très en faveur de différences significatives liées à une cause agissante particulière et non pas aux seuls caprices du hasard.

* Pour ces calculs on trouvera la formule nécessaire sur ce site

Avec les notations utilisées sur le site, on pourra calculer la quantité V grâce à l'intervalle de confiance à 95%  [1,23  6,24] et le rapport de cotes 2,77, ce qui permet alors de calculer par exemple l'intervalle de confiance à 99% même en ignorant les 4 valeurs définissant V.

                                     Annexe

On finirait par croire, à les entendre, qu'ils serait interdit de prendre un sous-groupe dans une cohorte ! Si le résultat avait été favorables aux vaccins auraient-ils fait autant de bruit pour dénoncer cela comme une erreur de méthodologie ? Pourtant, cette démarche est très fréquente dans les études de cohortes, et même indispensable voire incontournable. En voici un exemple pris dans une revue médicale suisse sur le traitement de cancéreux.

Apparemment, les auteurs n'éprouvent aucune crainte particulière à considérer des sous-groupes au cours de leur étude. Bien sûr il faut s'assurer que le sous-groupe a de bonnes caractéristiques, comme pour tout groupe sur lequel on fait une étude pour tenter d'en tirer des connaissances à appliquer ensuite à toute une population.

 

L’admission en réanimation des patients avec néoplasie de mauvais pronostic  

 

Dans une cohorte étudiée par Groeger, la mortalité prédite était de 22% et la mortalité observée de 41%. Les patients receveurs de greffe de moelle osseuse allogène représentent un sous-groupe particulier. On sait qu'ils sont à haut risque de complications respiratoires nécessitant des soins intensifs et que leur survie, s'ils doivent être soumis à une ventilation mécanique, est extrêmement faible. Rubenfeld et Crawford, dans la cohorte précédemment citée, mentionnent une survie hospitalière de 6,1%. Ils ne retrouvaient aucun survivant parmi les patients qui présentaient, en plus de l'insuffisance respiratoire, une insuffisance hépatique et rénale ou la nécessité d'un traitement vasopresseur, un sous-groupe représentant 46% de la cohorte.

 

 

 

[1] http://www.afssaps.fr/Afssaps-media/Publications/Comptes-rendus-de-commissions#P_element_name     

  Compte-rendu du 30 septembre 2008

[2] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2008/10/10/10900195.html

[3] http://www.arme.u-bordeaux2.fr/armep_doc/livre_lalettre.pdf

10 octobre 2008

L'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique !

Derniers articles sur l'affaire de la vaccination hépatite B

8 février 2009 :Hépatite B : 50% des nourrissons vaccinés ne seraient pas protégés 15 ans après ?

15 octobre 2008 : Hépatite B : défense de l'étude du professeur Tardieu

 

10 octobre 2008 :

L'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique 

 

2octobre 2008 :

Vaccin Engerix B : le quart de la commission de pharmacovigilance ne soutient pas  ses conclusions

 

26 septembre 2008 Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants

L'avis tant attendu du Haut conseil de santé publique et du Comité technique des vaccinations sur le sur-risque de sclérose en plaques chez les enfants vaccinés avec le vaccin Engerix B a été publié : il renvoie d'abord ... au calendrier vaccinal puis reprend à son compte les conclusions de la Commission de pharmacovigilance.  Tout semble donc fait pour tenter d'éliminer le problème du débat publique.

 

Après s'être réunis en urgence le 2 octobre pour se pencher sur l'étude du Professeur Tardieu, notre Comité technique des vaccinations (CTV) et notre Haut conseil de santé publique (HCSP) ont donc décidé  de la considérer comme un non-événement. 

 

 

D'abord, retour sur les événements

 

Nous savions depuis le début publique de l'affaire, le jeudi 25 septembre, que le Comité technique des vaccinations (CTV) et le Haut conseil de santé publique (HCSP) devaient se réunir le jeudi 2 octobre pour se pencher sur l'étude du Professeur Tardieu de l'hôpital Bicêtre. Selon ce qui nous fut annoncer elle mettait en avant un sur-risque non négligeable, évalué à 1,74, d'affections démyélinisantes pour un groupe d'enfants vaccinés par l'Engerix B fabriqué par le laboratoire GSK. Cette annonce avait été faite au moment même de la révélation de l'affaire qui, relayée par tous les médias, avait provoqué une très vive réaction de la part du président du Comité technique des vaccinations, le professeur Daniel Floret, qui avait aussitôt annoncé la couleur :

 

« Le travail du Pr Tardieu pêche par sa méthodologie. Ils sont allés chercher dans un sous-groupe de sujets des éventuels liens entre le vaccin Engerix B et la survenue d'affections neurologiques démyélinisantes. N'ayant rien trouvé, ils sont passés à un sous-groupe du sous-groupe pour mettre en avant ce sur-risque. Nous comptons bien démonter ce choix méthodologique. Mais je peux d'ores-et-déjà annoncer que nous ne modifierons d'aucune manière les recommandations vaccinales en France ».

 

Donc, une semaine avant que les membres de ce comité ne se soient réunis avec le Haut conseil de santé publique dont le président est Roger Salamon, le président du CTV annonçait publiquement que l'objectif de cette réunion serait de démonter l'étude de Tardieu et de conforter les recommandations vaccinales ! Il pouvait y avoir là de quoi indisposer plus d'un membres de ces comités. Beaucoup de présidents de toutes sortes ont été contraints de démissionner pour beaucoup moins que cela !

Le simple citoyen pouvait aussi juger que ce président allait un peu vite en besogne avec une communication brutale que le journal Libération ne s'était pas privé de dénoncer dans un article vigoureux, Vaccin contre l'hépatite B, une stratégie d'échec 

Pourtant, telle que l'affaire avait été présentée à la presse il s'agissait seulement d'un vaccin qui serait plus à risque que l'autre et non pas de la remise en cause de la vaccination elle-même. Une affaire semblable avait eu lieu en Allemagne avec les vaccins hexavalents* : le vaccin Hexavac produit par Sanofi avait été le seul à être critiqué par un institut allemand, l'institut Paul Erlicht. Cela avait contraint Sanofi à retirer son produit du marché avec perte de l'AMM en septembre 2005. Cette affaire, qui avait fait grand bruit en Allemagne, n'a nullement arrêté la vaccination avec un hexavalent : elle est au contraire actuellement favorisée en France avec le remboursement du seul vaccin hexavalent aujourd'hui disponible et les incitations du calendrier vaccinal.

Le 30 septembre, la commission nationale de pharmacovigilance s'était réunie et l'Afssaps avait dès le lendemain publié le résumé des débats (5 pages). Si le vaccin était innocenté, 8 participants sur 31 avaient refusé de s'associer aux conclusions de la commission (1 vote contre, 7 abstentions), ce qui est loin d'être négligeable. On peut aussi noter que le résumé de ces débats avait été publié AVANT la session du HCSP et du CTV sur le même sujet.

* http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2007/12/06/7139525.html

Silence, on vaccine !

 

Dans son rapport de 5 pages, la commission de pharmacovigilance avait examiné des hypothèses pour tenter d'expliquer une différence d'action entre les 2 vaccins tout en tentant d'anéantir les conclusions de l'étude du Pr Tardieu. Précisons seulement ici que le fameux sous-groupe à l'origine de toute l'affaire était constitué des enfants qui avaient respecté le calendrier vaccinal, donc avaient été vacciné avec tous les vaccins recommandés ou obligatoire (BCG, tétracoq, ROR, Hib, vaccin hépatite B...) et qui avaient été vacciné avec l'Engerix B contre l'hépatite B et non pas avec le GenHevac. C'est ce qui a provoqué le commentaire suivant de la part de la commission de pharmacovigilance :

 

« une augmentation du risque dans le sous-groupe observant aux recommandations vaccinales ne trouve pas d’explication très plausible sur le plan médical. Elle pourrait suggérer une interaction entre la vaccination VHB et les autres vaccinations ce qui n’est pas en accord avec les connaissances scientifiques actuelles »

 

Ajoutons aussi que pour les seules scléroses en plaques le sur-risque moyen avait été estimé à 2,77, valeur qui n'avait pas été publiée au début, seule la valeur 1,74 l'avait été mais elle était relative à l'ensemble des affections démyélinisantes. On pouvait donc penser que le HCSP et le CTV examineraient aussi ces problèmes et en feraient état dans leur rapport et avis. On attendait aussi qu'ils nous exposent, même brièvement, pour quelles raisons l'étude de Tardieu n'était pas valide car a priori, l'idée de réduire le groupe d'étude par des critères qui pourraient permettre de mettre en évidence une cause possible d'un phénomène fait partie des méthodes scientifiques fondamentales : puisque tous les individus ne réagissent pas de la même façon au même vaccin, il doit exister des raisons à cela. Comme il peut y avoir plusieurs causes agissantes, on peut chercher à isoler des sous-groupes ayant un risque élevé pour ensuite rechercher un point commun à tous les membres de ce sous-groupe et qui pourrait apparaître comme une cause possible du phénomène étudié.

 

C'est une méthode parfaitement légitime en soi et même recommandable. Les parents avaient légitimement le droit d'être inquiets et, après la publication du compte-rendu de la commission de pharmacovigilance, chacun attendait avec impatience et curiosité les critiques qu'allaient formuler le CTV et le HCSP à l'encontre de la méthodologie du Pr Tardieu puisque le président du CTV avait annoncé les conclusions à l'avance.

 

Voici d'abord ce qu'on peut lire sur le site du HCSP  pour l'avis sur la vaccination hépatite B :

Avis et rapports récents

 

Vaccination contre l’hépatite B

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Vaccination contre l’hépatite B

http://www.invs.sante.fr/beh/2008/16_17/beh_16_17_2008.pdf

(203 ko)

A quoi renvoie le premier lien indiqué ? Au calendrier vaccinal du 22 avril 2008 publié dans le BEH n°16-17 sur le site de l'InVS. Puis, en dessous, un lien discret vers un avis qui semble bien moins important que le fameux calendrier. C'est un avis pour la forme, aux conclusions attendues et sans surprises qui considère effectivement l'étude du professeur Tardieu comme un non-événement et insiste sur le renforcement de la politique vaccinale :

« En conclusion, le Haut Conseil de la santé publique :

• considère

1. que cette nouvelle publication n’apporte aucun élément scientifiquement fondé en faveur d’un lien entre la vaccination contre l’hépatite B du sous-groupe visé et la survenue d’atteinte démyélinisante du système nerveux central ;

2. que l’hépatite B reste un problème de santé publique en France ;

3. • recommande :

4. le maintien de la politique vaccinale vis-à-vis de l’hépatite B chez l’enfant, telle qu’elle est définie dans le calendrier vaccinal ;

5. le renforcement de la mise en oeuvre de cette politique, compte tenu des faibles couvertures vaccinales actuelles. »

Un avis où on peut constater que si le sous-groupe des observants au calendrier vaccinal a bien été mentionné comme étant celui où une augmentation statistique des SEP a été observée, le risque relatif de 2,77 n'est pas indiqué comme si c'était un nombre qui faisait peur ! Il est pourtant en ligne dans le résumé en anglais de l'étude publiée par la revue Neurology [1].

Quant on sait que 8 participants sur 31 avaient refusé de s'associer aux conclusions de la Commission nationale de pharmacovigilance et que même le communiqué de la très conservatrice Académie de médecine sur le sujet avait aussi été adopté avec une abstention, on peut s'inquiéter. 

[1] http://www.neurology.org/cgi/content/abstract/01.wnl.0000335762.42177.07v1

Vaccin dangereux ? Non, car il est indispensable !!!

 

L'essentiel de l'avis de notre Haut conseil est consacré en fait, non pas à répondre à la question posée mais à chiffrer l'utilité de cette vaccination en terme de nombre de cas évités depuis le début de la maladie et du nombre de cas qui vont se produire dans l'avenir en raison du ralentissement de la vaccination dans notre pays. Ces chiffres ont été présenté par un expert de l'InVS, le Dr Daniel Lévy Bruhl, dont l'étude est en cours de validation et devrait être bientôt publiée. Attendons donc cette publication pour la commenter. Présentement, bornons-nous à constater :

 

1- Qu'il y a moins d'un an, en présence du Dr D. Lévy Bruhl qui officiait comme modérateur des débats le 30 novembre 2007 aux journées de veille sanitaires, un expert de l'Afssaps, le Dr Anne Castot, soulignait

 

« une absence de données épidémiologiques précises sur l’hépatite B en France. Il ne sera donc pas aisé de mesurer l’impact de la vaccination sur une durée aussi courte »

 

Cette difficulté majeure aurait-elle été soudainement levée et par quel artifice ?

 

2- A la question, le vaccin serait-il dangereux, nos différents comités d'experts, Académie de médecine, Comité technique des vaccinations, Haut conseil de santé publique, Conseil national de pharmacovigilance, Afssaps, Invs, OMS et j'en passe, répondent invariablement

 

 « Non, le vaccin hépatite B n'est pas dangereux car il est indispensable ! »

 

La circulation automobile serait-elle sans risques parce que nous ne pouvons imaginer de nous en passer ? Quand comprendront-ils que répondre ainsi systématiquement à côté de la question ne fait qu'attiser la méfiance et les soupçons et qu'à vouloir trop en faire, non seulement ils ne rétabliront pas la confiance du public dans ce vaccin mais ils achèveront de saper la confiance que le public place encore dans la médecine et les médecins.

02 octobre 2008

Vaccin Engerix B : le quart de la commission de vigilance ne soutient pas ses conclusions !

Derniers articles sur l'affaire de la vaccination hépatite B

 

15 octobre 2008 : Hépatite B : défense de l'étude du professeur Tardieu

 

10 octobre 2008 : L'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique 

 

2octobre 2008 :

  Vaccin Engerix B : le quart de la commission de pharmacovigilance ne soutient pas  ses conclusions

 

26 septembre 2008 Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants

Avertissement :

L'Afssaps ayant totalement refait son site il y a peu, certaines adresses ne sont plus valables.

 

 

Après qu'une alerte sur le vaccin Engerix B ait été médiatiquement lancée  le 25 septembre 2008, la commission nationale de vigilance s'est réunie en urgence le lundi suivant et la publication de ses conclusions n'a pas trainé. Comme on pouvait s'y attendre, elle est sans surprise, le vaccin étant innocenté. La surprise vient du fait que le quart des membres de cette commission ne s'est pas associé à cette conclusion, l'autre surprise étant que les résultats du vote ont été publiés !

 

 

Engerix B : l'absence d'unanimité des experts

Chacun a entendu parler de l'alerte sur le vaccin monovalent contre l'hépatite B, l'Engerix B produit par GSK. Une étude conduite par le Professeur Tardieu de l'hôpital Bicêtre avait mis en évidence l'existence statistique d'un sur-risque de sclérose en plaques évalué à 1,74 chez les enfants et adolescents alors que le vaccin concurrent de Sanofi était exempté.

Cette alerte avait été lancée par le journal Le Monde le 25 septembre 2008 pour être aussitôt largement reprise par les médias après que des experts aient été réunis la veille en urgence par la Direction générale de la santé. Aussitôt, le président du Comité technique des vaccinations (CTV), le Pr Daniel Floret, tentait d'étouffer l'affaire dans l'oeuf en tenant une conférence de presse où il annonçait son intention de faire démontrer par le CTV que les conclusions de cette étude n'étaient pas valables.

Cette annonce quelque peu prématurée était surtout très maladroite en terme de communication, la conclusion paraissant imposée aux membres du CTV avant même qu'ils se soient réunis, ce qui pouvait aussi indisposer certains d'entre-eux. Le journal Libération ne se priva pas pour le dire, parlant d'un nouveau tir de barrage [9].

 

La commission nationale de pharmacovigilance était convoquée pour le lundi 29 septembre alors qu'une réunion du Haut conseil de santé publique était programmée pour le jeudi 2 octobre. URGENCE ABSOLUE ! Il s'agit de toute évidence d'éteindre l'incendie médiatique plus que de rechercher la vérité et surtout de la dire. Comme on pouvait s'y attendre la publication des conclusions de ces réunions faites au plus haut niveau de notre santé publique n'ont pas trainé et  ont été sans surprises, le vaccin étant bien sûr lavé de tout soupçon.

 

On peut noter qu'aucun des arguments qui vont être présentés ici ne nécessite de compétences particulières, que ce soit en médecine, biologie, immunologie, pharmacologie, épidémiologie ou statistique. Ils sont tous parfaitement vérifiables sur le site de l'Afssaps [1] (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé).

 

Le quart de la commission de pharmacovigilance n'a pas soutenu cette conclusion !

 

Voici d'abord les conclusion des débats de la Commission Nationale de pharmacovigilance du 30 septembre 2008 [2] :

 

« Après en avoir délibéré, la Commission Nationale de Pharmacovigilance a adopté (23 voix pour, 7 abstentions et 1 voix contre) les éléments de conclusion suivants :

 

• le résultat principal de cette étude ne montre pas d’association chez l’enfant entre l’exposition à une vaccination contre le VHB et un épisode de démyélinisation aiguë centrale ;

• en raison des multiples limites évoquées lors de la séance, la Commission Nationale de Pharmacovigilance considère que les résultats de l’analyse du sous-groupe d’enfants ayant respecté le calendrier vaccinal présentent les caractéristiques d’un résultat fortuit ;

• le rapport bénéfice/risque de la vaccination contre le VHB, quel que soit le vaccin contre l’hépatite B, ne saurait être remis en cause sur la base de ce seul résultat d’analyse de sous groupe dans la population pédiatrique.

 

La Commission a jugé néanmoins souhaitable de poursuivre le suivi national de pharmacovigilance des vaccins contre le VHB. Enfin, la Commission sera tenue informée de l’évolution de la réflexion sur les travaux immunotoxicologiques menés par le groupe d’experts de l’Afssaps. »

 

 

Résultat fortuit et bénéfice/risque  largement positif, que pouvait-on attendre d'autre ? J'aurais parié pour rien de plus bien sûr  mais j'aurais perdu mon pari car 2 faits très inattendus  ressortent dans ce document :

 

1- les votes de la commission nationale de vigilance sont publiés. C'est un fait qui semble unique dans les annales de l'Afssaps.

 

2- Le quart des membres de cette commission, 8 sur 31, n'ont pas voulu soutenir les conclusions votées, 7 abstentions et 1 vote contre.

 

Ces 2 points sont très importants car ils sont sûrement très significatifs de l'absence d'unanimité dans l'analyse de la situation.

 

Voici deux extraits du règlement intérieur de la Commission  ( [10] § IV-9 et VI-6):

 

« Modalités d’adoption des avis

Après clôture des débats au sein de la Commission, le président formule s’il y a lieu les propositions sur lesquelles il s’agit de délibérer. En toute matière, il ne peut être procédé à la mise en délibération avant que le président ait invité à prendre la parole ceux des membres qui souhaiteraient s’exprimer. Pour chaque dossier, l’avis est adopté après constat d’un consensus par le président ou à l’issue d’un vote. En cas d’adoption par consensus, c’est-à-dire en l’absence de toute opposition ou objection sur le dossier évoqué, le compte rendu de séance mentionne que la délibération est prise à l’unanimité. En cas de vote, celui-ci a lieu à main levée sauf si l’un des membres demande qu’il ait lieu à bulletin secret. Le résultat des votes est acquis à la majorité des voix des membres présents. En cas de partage égal des voix, celle du président est prépondérante. Les détails des votes et les explications des votes, y compris les opinions minoritaires le cas échéant, sont consignés dans le compte rendu de réunion. Les avis sont réputés adoptés dès la fin de la séance ».

 

« Renforcement de la transparence des procédures d’expertise

Conformément aux dispositions de l’article L. 5311-1 du code de la santé publique (article 27 de la loi n°2007-248 du 26 février 2007), l’Afssaps rend public les ordres du jour et les comptes rendus synthétiques des réunions selon les modalités décrites ci-dessous. Cette publication s’effectue à l’exclusion de toute information présentant un caractère de confidentialité, notamment commerciale.

 

• Modalités de publication des ordres du jour des réunions

Les ordres du jour de la Commission nationale de pharmacovigilance sont publiés sur le site internet de l’Afssaps quelques jours après la réunion concernée.

 

• Modalités de publication des comptes rendus synthétiques des réunions

Les comptes rendus synthétiques des réunions de la Commission sont publiés sur le site internet de l’Afssaps dans le mois qui suit l’approbation du compte rendu de la séance concernée. Les comptes rendus sont assortis des détails et explications des votes, y compris les opinions minoritaires et leur motivation ».

 

Selon ces textes, le résumé publié du compte-rendu devrait comporter des explications des votes minoritaires que nous risquons d'attendre longtemps...

 

 

Historique de la vigilance sur le vaccin hépatite B

Cela n'est pas nouveau dans cette affaire de la vaccination hépatite B. Faites l'expérience suivante :  allez consulter sur le site de l'Afssaps [3] le rapport sur la réunion de pharmacovigilance du 21 septembre 2004 [4], quatre pages en ligne sur le site de l'Afssaps. Page 3 il est mentionné 10 études épidémiologiques réalisées à ce jour mais si vous allez à la page suivante  vous en verrez 11 récapitulées dans un tableau. Ce n'est pas anodin, c'est l'étude menée en 1998 par Fourrier et Castogliola sur les mêmes données et qui sont une seule et même étude qui a été dédoublée, créant très arbitrairement au moins une étude non significative supplémentaire ! Mais il y a plus grave encore : page 3 toujours, on lit que les 5 études réalisées pour l'Afssaps sont toutes non significatives alors que dans le tableau où ces 5 études ont été cochées il y en a une qui est mentionnée significative, celle de Costagliola !

 

Allez maintenant sur le compte-rendu de la réunion de haut niveau de février 2000 [5], page 4 en gras : il est dit qu'après évaluation par Costagliola de la sous-notification des données retenues par Fourrier, on obtient un écart significatif entre les cas attendus et les cas réels. Mais dès le 14/11/2002 le communiqué de l'Afssaps  [6] écrit qu'AUCUNE étude menée par l'Afssaps n'était significative alors que c'est elle qui avait commandé l'étude de Fourrier-Costagliola sur ses propres données...

 

On assiste alors à ce phénomène assez extraordinaire qu'une étude reconnue significative a été dédoublée pour générer 2 études qui, par une étonnante dégénérescence, donneront 2 études déclarées non significatives !!!

Pour plus de détails sur l'étude de Fourier-Costagliola il y a mon article sur ce blog (Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants !)

Que révèle de telles distorsions ? L'absence d'unanimité au sein de la commission nationale de pharmacovigilance. Ce n'est plus une hypothèse, les  résultats du vote du 29 septembre 2008 sont très probants à ce sujet. Ces désaccords dont on pouvait deviner l'existence dès 2004 par ces signes sont aujourd'hui explicités et c'est un point très positif vers plus de transparence même s'il reste encore beaucoup à faire pour nos agences sanitaires dans ce domaine...

 

Le document de septembre 2008 de l'Afssaps [2] confirme totalement cette attitude en rappelant l'historique de la surveillance épidémiologique depuis les premiers cas rapportés en 1993 :

 

« A ce jour, treize études épidémiologiques dont trois chez l'enfant ont été réalisées. Aucune de ces études n’a montré un résultat statistiquement significatif en faveur d’une association entre la vaccination contre le VHB et la survenue des affections démyélinisantes centrales, à l’exception d’une étude cas-témoins analysée par la Commission Nationale de Pharmacovigilance du 21 septembre 2004. Cette étude mettait en évidence une association significative entre la vaccination contre le VHB et la survenue d’une sclérose en plaques (SEP) chez des adultes de 18 ans et plus lorsque les vaccinations étaient réalisées dans les trois années précédant l’apparition des premiers symptômes de SEP »

 

Aucune surprise dans ce texte, la fameuse étude d'Hernan reste donc la seule considérée comme significative alors que l'Afssaps est particulièrement bien placée pour savoir qu'il y en a une autre, celle qu'elle avait commandée et financée en 1998 sur les cas notifiés entre 1994 et 1996 à l'Afssaps par les médecins.

 

Elle SAIT, pour l'avoir écrit dans son compte-rendu de la réunion de très haut niveau de février 2000, que cette étude était pour le moins significative. Elle SAIT aussi parfaitement qu'elle a accepté sinon contribué à transformer cette étude très fortement significative, et donc aux conclusions fort gênantes, en 2 études non significatives !!! 

 

Il faut le constater pour le croire, mais le constat est possible et chacun est fortement invité à faire lui-même cette confrontation des textes pour vérifier. Cette vérification ne demande aucune compétence particulière en médecine, immunologie, pharmacologie, épidémiologie ou statistique. Elle est à la portée de chacun, il suffit d'aller sur le site de l'Afssaps aux adresses indiquées et de comparer quelques lignes entre-elles. 

 

 

La vigilance citoyenne : une nécessité absolue

Force est aussi de constater que même les opposants à cette vaccination ou à ses excès se sont apparemment laisser entraîner dans cette manipulation et l'ont en définitive, bon gré, mal gré, favorisée. Même si on peut regretter le temps et les occasions perdues, il n'est jamais trop tard pour rappeler, non pas l'existence de cette étude, car elle fait partie de la liste reconnue, (et même en double !) mais l'inversion de sa conclusion, ce qui est énorme.

 

Cependant, tout le monde ne s'y est pas laissé prendre si j'en juge par une thèse soutenue par Elsa Ficquet à l'Université Claude Bernard de Lyon le 30 mai 2008 pour obtenir le grade de docteur en pharmacie et qui était intitulée :" Le vaccin contre l'hépatite B en France : polémique autour des aspects médicaux-scientifiques, juridiques et médiatiques". En allant sur la page de présentation [7] il sera possible de voir les vidéos de 8 journaux télévisés rappelant les grands épisodes médiatiques de l'affaire et d'aller consulter le manuscrit de sa thèse.

On pourra aussi visionner le diaporama utilisé par l'impétrante pour soutenir sa thèse devant le jury. Sur une diapo elle fait mention de 3 études épidémiologiques significatives : il s'agit d'Hernan bien sûr mais aussi de Fourrier et de Castogliola qu'elle dissocie. C'est une de trop, il faut être très clair, Fourrier-Costagliola constitue une seule et même étude même si elle a été réalisée successivement par 2 auteurs à partir de la même base de données et pour la même période. Cette confusion conduit à avoir tous les résultats possibles : une étude significative et une non significative; 2 non significatives; 2 significatives ...

 

Non!!! C'est extrêmement clair, pour une fois, il s'agit d'une SEULE étude reconnue significative (en réalité extrêmement significative) par une commission réunissant non seulement l'Afssaps, mais aussi l'InVS (Institut de veille sanitaire) la DGS (Direction générale de la santé) ainsi que des  épidémiologistes et cliniciens français et étrangers .

 

Sur des forums aussi, des internautes ont bien vu l'existence de cette étude significative de Costagliola  [8]. Tant mieux s'il existe des citoyens lucides  qui ne se laissent pas totalement entraîner par le courant dominant, d'où qu'il vienne. Il n'y en aura jamais assez, mais nager à contre-courant sera toujours un exercice exigeant et rebutant.

 

Liens

 

[1] http://www.afssaps.fr

[2]   http://www.afssaps.fr/Afssaps-media/Publications/Comptes-rendus-de-commissions#P_element_name  Communiqué du 30 septembre 2008

[3]

http://www.afssaps.fr/Dossiers-thematiques/Vaccins/Vaccination-Hepatite-B/(offset)/2

 Récapitule les principaux documents sur la vaccination hépatite B

[4] 

http://www.afssaps.fr/content/download/10351/121225/version/3/file/040905.pdf

  communiqué 21 septembre 2004

[5]

http://www.afssaps.fr/content/download/13413/163122/version/2/file/vhbrap.pdf

  compte-rendu de février 2000

[6]

http://www.hosmat.eu/pharmacovigilance/communique141102.pdf

Communiqué du 14/11/2002

[7] http://jchampavere.free.fr/hepatite_b Thèse de pharmacie

 [8]  http://forum.doctissimo.fr/sante/SEP/sep-vaccin-hepatite-sujet_809_1.htm    forum

[9] http://societe.blogs.liberation.fr/laplumeetlebistouri/2008/09/vaccin-contre-l.html article Libération et forum

[10] http://www.afssaps.fr/Activites/Pharmacovigilance/Organisation-de-la-pharmacovigilance/Role-de-la-Commission-nationale-de-pharmacovigilance-et-son-comite-technique/(language)/fre-FR#paragraph_8466

26 septembre 2008

Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants !

Derniers articles sur l'affaire de la vaccination hépatite B

8 février 2009 :Hépatite B : 50% des nourrissons vaccinés ne seraient pas protégés 15 ans après ?

15 octobre 2008 : Hépatite B : défense de l'étude du professeur Tardieu

 

10 octobre 2008 : L'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique 

 

2octobre 2008 :

  Vaccin Engerix B : le quart de la commission de pharmacovigilance ne soutient pas  ses conclusions

 

26 septembre 2008 Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants

Avertissement :

L'Afssaps ayant totalement refait son site il y a peu, certaines adresses ne sont plus valables.

 

Tout particulièrement celles qui renvoient aux 2 documents essentiels relatifs à l'étude Fourrier-Costagliola étudiée ici.

 

  Pour les trouver, faire

 

http://www.afssaps.fr/Dossiers-thematiques/Vaccins/Vaccination-Hepatite-B/(offset)/2 

Puis aller sur Rapports pour cliquer sur celui du 06/03/2000, rapport de la commission internationale de février 2000 qui expose l'étude Fourrier-Costagliola en la reconnaissant significative. En cliquant sur celui du 21/09/2004 on accède au compte-rendu de la Commission nationale de pharmacovigilance de septembre 2004 avec le dédoublement de l'étude et autres ...

Nouveaux liens spécifiques vers chaque document (2000 et 2004) :

 http://www.afssaps.fr/content/download/13413/163122/version/2/file/vhbrap.pdf 

 

http://www.afssaps.fr/content/download/10351/121225/version/3/file/040905.pdf 

A l'heure où la Direction générale de la santé s'interroge sur une relation possible entre un vaccin hépatite B  et l'apparition de scléroses en plaques chez l'enfant, où le Président du Comité technique des vaccinations réagit déjà négativement à cette annonce et où il est affirmé qu'une seule étude publiée en 2004 après une dizaine d'autres chez l'adulte, avait évoquée la possibilité de ce risque pour lui, il est utile de rappeler fermement qu'une étude de l'Afssaps portant sur les données françaises de pharmacovigilance entre 1994 et 1996 avait été jugée significative puis transformée, quelques années plus tard, en...deux études non significatives !!! 

Ces 2 études, qui ne font qu'une en réalité extrêmement significative, font partie de la dizaine évoquée. C'est la description de cette singulière affaire qui va être maintenant exposée.

L'ensemble des articles de ce blog sur la vaccination hépatite B sont dans la catégorie hépatite B.

 

Résumé

De 1994  à 1996 la campagne vaccinale contre l'hépatite B se développait en France avec une extraordinaire intensité pendant que la pharmacovigilance française enregistrait depuis fin 1993 une augmentation anormale des notifications de cas de scléroses en plaques peu de temps après une injection du vaccin hépatite B. A un point tel que l'Afssaps* lancera 2 alertes sanitaires aux états de l'Union européenne les 15 et 27 mars 1995 et enverra une lettre aux prescripteurs en novembre 2005.

Une étude portant sur les cas déclarés par les médecins ainsi qu'une estimation de la sous-notification des cas réels sera réalisée en 1998. Les résultats obtenus et rapportés par l'Afssaps en février 2000 conduisent à une différence extrêmement significative entre les cas observés chez les vaccinés et les cas attendus en l'absence de vaccination. Cette étude a par la suite été transformée  en... 2 études non significatives !  

Voici cette singulière affaire 

* Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

 

 

 

Février 2000 : l'Afssaps commente une étude de pharmacovigilance extrêmement significative 

 

D'abord, la pharmacovigilance c'est quoi ?

 

Définition (voir le site http://www.pharmacovigilance.org/ ) :

" La pharmacovigilance a pour objet la  surveillance du risque d'effets indésirables résultant de l'utilisation des médicaments et produits à usage humain mentionnés à l'article L. 511-1, des produits mentionnés à l'article L. 658-11 et des médicaments et produits contraceptifs mentionnés à l'article 2 du décret 69-104 du 3 février 1969."

" Elle comporte :

• le signalement des effets indésirables mentionnés à l'article R. 5144-1 et le recueil des informations les concernant ,

• l 'enregistrement, l 'évaluation et l 'exploitation de ces informations dans un but de prévention,

• la réalisation de toutes études et travaux concernant la sécurité d 'emploi des médicaments et produits mentionnés à l'article R. 5144-1".

En France, la pharmacovigilance est organisée par l'Afssaps qui dispose en particulier d'un site et de centres régionaux auxquels les médecins sont invités à déclarer  les cas  qu'ils observent dans leur pratique.  En 2000, elle précisait que :

 

« 636 cas d'affections démyélinisantes centrales,  (donc pas uniquement des SEP,) rapportées entre le début de la commercialisation du vaccin et le 31 décembre 1999 avaient été retenues après expertise par des neurologues ».

 

Face à ce constat inhabituel l'Afssaps avait organisé en février 2000 une réunion de très haut niveau qui rassemblait des cliniciens, des épidémiologistes français et étrangers ainsi que des représentants de l’Afssaps, de la Direction Générale de la Santé et de l’Institut de Veille Sanitaire. Cela a donné lieu à une communication en ligne intitulée [1]

 

 

 «Bilan des données nationales de pharmacovigilance sur les notifications spontanées d’effets indésirables après une vaccination contre l’hépatite B» 

 

Il s'agissait de comparer les cas attendus en l'absence supposée d'action du vaccin avec non seulement les cas notifiés mais aussi ceux qui  auraient pu être observés à défaut d'avoir tous été notifiés.

 

 

Parmi les cas notifiés ont été retenus seulement ceux

 

1- qui avaient été vaccinés en 1994, ou 1995 ou 1996

 

2- qui étaient âgés de 20 à 44 ans

 

3- qui avaient eu un épisode de démyélinisation centrale dans les 60 jours après injection* de vaccin hépatite B.

 

4- qui étaient sans antécédents d'une telle atteinte. 

 

* Une précisions pour le 3 : il ne s'agit pas seulement de la première injection  mais d'une injection parmi toutes celles qui ont pu être faites. A l'époque, la primo-vaccination était réalisée en 4 injections en France et des rappels obligatoires à 5 ans étaient prescrits pour des personnels exposés.

 

Ces cas notifiés ont été évalués à 111 alors que les cas attendus ont été évalués à 102,73 sous l’hypothèse d’une prévalence de 60 pour 100 000 habitants. Cette première partie de l'étude des données de pharmacovigilance a été réalisée par Fourrier (pharmacologie de Bordeaux).

 

Il s'agissait donc de comparer 111 à 102,73, différence jugée non significative comme le mentionne l'étude qui reconnaît cependant qu'une légère augmentation de 10% des cas notifiés suffirait à rendre significative. Si on ajoute 10% à 111 on obtient 122, la différence entre 102,73 et 122 est supérieure à 19. Mais que veut dire significatif, non significatif ?  Pourquoi une différence de 8 est-elle jugée non significative alors qu'une différence de 19 est considérée significative ? Il s'agit en fait d'apprécier si cette différence pourrait s'expliquer par de simples variations aléatoires ou, si cette explication paraîssait peu plausible, qu'il est indiqué de rechercher une cause agissante particulière. L'encadré "Comment pratiquer un test statistique" donne des indications qui seront suffisantes ici en présentant un calcul simplifié que chacun peut faire ainsi que la règle de décision qui lui est associée.

 

Comment pratiquer un test statistique ? Le principe En toute rigueur pour décider si la différence entre les cas observés et attendus est ou non significative on commence par calculer la probabilité d'obtenir un écart au moins aussi grand. Pour notre problème on le fait avec une loi de Poisson de moyenne 102,73. Calculs simplifiés  (pour une loi de Poisson) A défaut, on forme la différence  entre les cas observés et attendus puis on la divise par la racine carrée des cas attendus, soit :                                      (Observés-Attendus)/√attendus=T   Sur les exemples ce sera :               (122-102,73)/√102,73=1,90 et  (111-102,73)/√102,73=0,82.  On a ainsi un petit calcul à la porté de presque tout le monde. Il résulte d'une approximation. La racine carrée des cas attendus se nomme l'écart-type qui est la bonne unité de mesure en probabilités  et statistiques. Par la division on exprime ainsi la différence entre les cas observés et attendus en nombres d'écarts-type. C'est ce changement d'unité qui permet d'obtenir une règle de décision indépendante de la moyenne : Règle de décision  La différence est dite : significative si T > 1,7  ce qui correspond à peu près à une probabilité de 5% d'avoir un écart au moins aussi grand quand le risque est le même dans les 2 groupes. très significative pour T>2,5  (probabilité de 1% d'avoir une différence au moins aussi grande quand le risque est le même ) hautement significative pour T > 3  (probabilité de 1/1000). Cette règle de décision est indépendante de la valeur de la moyenne, on exige seulement qu'elle soit assez grande, par exemple au moins 50. Bien entendu ce ne sont pas les calculs qui prennent la décision, ils sont seulement un guide pour celle-ci.

 

* On peut consulter cette étude de A.Fourrier en accès libre sur PubMed où les 111 cas notifiés sont 108.

 

La sous-notification rend l'étude extrêmement significative

 

Après ce petit cours sur le test statistique revenons à nos 111 cas notifiés à la pharmacovigilance. La sous-notification des cas réels est avérée et parfaitement reconnue par l'Afssaps qui déclarait avec fermeté :

 

« Toutefois, comme pour tout système de notification volontaire, les cas notifiés ne représentent qu’une fraction de l’ensemble total des cas survenus. Il existe un phénomène de sous-notification qu’il est nécessaire de prendre en compte pour interpréter valablement les résultats de cette étude. C’est l’objectif de l’approche capture-recapture. »