Lévothyrox Nouvelle Formule : tout va bien !

Chacun sait que le changement de formule pour le Lévothyrox a défraillé la chronique, beaucoup d'utilisateurs se plaignant du changement de formule. L'ANSM, l'Agence nationale de sécurité du médicament, vient de publier le 20 décembre 2018 le résultat d'une étude épidémiologique sur les effets comparés des 2 formules, l'ancienne (AF) et la nouvelle (NF) sur deux groupes de patients constitués chacun du même nombre 1 037 553, ce qui représente pratiquement l'ensemble des français traités par Lévothyrox [1].

En fait, les patients suivis en 2017 sont probablement, pour la plupart, les mêmes qu'auparavant en 2016 puisque ces derniers avaient du renoncer à l'ancienne formule qui n'était plus disponible pour poursuivre leur traitement avec la nouvelle formule.

Voici la synthèse des résultats tels que présentés par l'ANSM.

Il s'agit de la première étude fournissant des chiffres sur l’état de santé des personnes ayant initié le Lévothyrox NF au printemps 2017 à l’échelle de l’ensemble de la population traitée par lévothyroxine en France

Le rapport note qu'il n'existe pas d’argument en faveur d’un risque augmenté de problèmes de santé graves dans les mois suivant l’initiation du Lévothyrox NF. Plus précisément, il note qu'il n'y a pas eu plus d’hospitalisations, pas plus de décès et qu'il n'y a

pas eu non plus d’augmentation spécifique des arrêts de travail ni de l’utilisation des traitements symptomatiques des troubles notifiés en pharmacovigilance

Par contre les auteurs reconnaissent :

1- Une augmentation nette du nombre de consultations chez les généralistes et les endocrinologues parmi la population traitée par Lévothyrox NF. Elle fut concentrée sur la période d’août, septembre et octobre 2017

2- Une augmentation relative de l’utilisation des traitements chroniques (psychotropes, antihypertenseurs, hypolipémiants) parmi la population traitée par Lévothyrox NF comparé à la population témoin. En particulier parmi les patients qui utilisaient déjà ces traitements avant l’inclusion.

Pour effectuer les comparaisons entre les 2 groupes les auteurs annoncent que la durée moyenne du suivi pour l'ensemble cumulé des 2 groupes était 7,5 mois c'est à dire 7 mois et 15 jours. Il est a priori surprenant que 2 groupes aussi importants puissent avoir la même durée de suivi. Ils ne communiquent pas les durées de suivis pour chacun des 2 groupes. Or cela a sans doute beaucoup d'influence sur les résultats obtenus.

Prenons par exemple l'affirmation qu'il n'y a pas significativement plus de décès dans un groupe que dans l'autre. Le groupe AF a eu 6387 décès au cours de la période d'observation contre 6355 pour le groupe NF. L'écart est très faible et il est inutile de faire des calculs pour confirmer la conclusion des auteurs à ce sujet, du moins si la durée du suivi est la même pour les 2 groupes.

Mais il suffit de modifier très peu ces durées tout en conservant la moyenne
globale 7,5 pour créer un signal en faveur des AF. Prenons 7,7 mois de moyenne au lieu
de 7,5 pour les AF contre 7,3 mois pour les NF. 7,7 mois représente 7 mois et 21
jours alors que 7,3 représente 7 mois et 9 jours. J'ai ainsi fait varier la moyenne de 7 mois et 15 jours de seulement plus ou moins 6 jours, ce qui pourrait paraître négligeable. Aussi, il est possible que les auteurs n'y aient pas prêté attention. Pourtant, cela va suffire pour changer les résultats en faveur des AF.

En effet le nombre moyen de décès par mois sera 6355/7,3=870,55 pour les NF contre 6387/7,7=829,48 pour les AF. On constate ainsi que le nombre de décès chez les AF devient plus faible que chez les NF alors que c'était l'inverse initialement.

Mais cette différence qui est 41,07 sur un mois est elle significative ? Cela devient plus compliqué. Pour apprécier si cet écart est important (significatif) ou faible (non significatif, c'est à dire compatible avec des variations aléatoires) il faut estimer la variance et pour cela modéliser par une loi de POISSON pour lesquelles la variance théorique est
égale aux nombre de cas attendus. On estime les cas attendus par les cas
observés qui sont 6387 et 6355. La division par 7,7 et 7,3 pour effectuer une comparaison sur une même durée d'un mois demande de diviser par les carrés de ces nombres pour estimer les variances qui s'ajoutent pour estimer la variance de la différence 6355/7,3-6387/7,7 entre les 2 groupes.

L'estimation de la variance théorique sera 6387/7,7²+6355/7,3²=226,98 dont la racine carrée est 15,07 qui donne une estimation de l'écart-type. On évalue 41,07 en nombre d'écarts-type soit 41,07/15,07=2,73 écarts-type.

C'est significatif au niveau habituel de 5% quand l'écart est d'au moins 2 écarts-type. C'est très significatif quand l'écart est d'au moins 2,6 écarts-type, ce qui est le cas. Avec une simple calculette pour faire son marché on peut savoir ainsi que l'écart sera très significatif en faveur du groupe AF.

De façon plus précise on peut calculer la probabilité d'un tel écart qui est 3,2/1000 ou 0,32% <0,5% qui est très significatif.

Autrement dit, il y a très significativement plus de décès dans le groupe NF que dans le groupe AF quand les durées moyennes du suivi sont de 7 mois et 9 jours pour le groupe NF et de 7 mois et 21 jours pour le groupe AF.

L'écart resterait encore significatif en faveur du groupe AF en prenant 7,65 mois et 7,35 mois pour les durées de suivi pour les groupes AF et NF. La probabilité d'obtenir un tel écart par les fluctuations du hasard étant 2,42%<2,5% qui est le seuil habituel de significativité.

Voici un second exemple avec les pathologie de l’appareil cardiocirculatoire  : 

Groupe AF : 8 702 cas contre 8 472 pour le groupe NF. Non seulement elles sont plus nombreuses chez les AF que chez les NF mais les auteurs affirment un écart significatif en faveur du groupe NF qui aurait donc significativement moins de pathologies cardiocirculatoires qu'avec l'ancienne formule.

Pour ma part, avec des durées de suivis égales je trouve une probabilité de 3,96% pour obtenir un tel écart en faveur des NF. Ce résultat n'est pas significatif au seuil 5% car >2,5% mais il le devient au seuil 10% car <5%.

Je suppose maintenant que la durée moyenne du suivi est 7,75 mois pour les AF (7 mois et 23 jours) et 7,25 mois pour les NF (7 mois et 7 jours). La moyenne globale du suivi reste ainsi à 7,5 mois. La probabilité d'un tel écart entre les nombres de pathologies observées sera 0,45% très significative (<0,5%) en faveur des AF

Autrement dit, il y a très significativement plus de pathologies cardiocirculatoires dans le groupe NF que dans le groupe AF quand les durées moyennes du suivi sont de 7 mois et 7 jours pour le groupe NF et de 7 mois et 23 jours pour le groupe AF.

En conclusion de ces calculs, les auteurs devraient préciser les durées moyennes de suivis pour chacun des 2 groupes AF et NF.

Cela s'imposerait pour le moins car il y a un paradoxe flagrant dans ces données : d'une part, les auteurs notent qu'il y a eu 360000 consultations médicales supplémentaires chez les NF en soulignant ce fait qu'ils ont entourés en rouge tout en reconnaissant un accroissement sensible de la consommation de certains médicaments, les durées de suivis étant supposées égales ; d'autre part ils affirment la réduction d'un certain nombre de pathologies avec la nouvelle formule. Reconnaissons le paradoxe qui trouverait une explication immédiate si la durée du suivi était plus longue de seulement quelques jours chez les AF.

Voci ce qu'écrivait Libération [2] :

"Jeudi 20 décembre s’est tenue une cinquième réunion du comité de suivi et, le lendemain, la Direction générale de la santé (DGS) a publié un communiqué faisant état de la vaste étude de pharmaco-épidémiologie portant sur plus de deux millions de personnes traitées par ce médicament qui vise à réguler une hormone de la thyroïde. Des données en forme de conclusion: «Les résultats ne mettent pas en évidence une augmentation de problèmes de santé graves (décès, hospitalisation, arrêt de travail d’au moins sept jours) en lien avec la prise de la nouvelle formule du Levothyrox.»

"Et donc il y a eu… affaire. Aujourd’hui, chacun va garder ses convictions. Alors que comme le montre la très sérieuse enquête de pharmaco-épidémiologie, il n’y a eu aucun décès, ni aucune hospitalisation grave.»

"près de 1 million de patients ont arrêté de prendre la nouvelle formule. Un vrai désamour. «On observe une augmentation croissante de l’utilisation des nouvelles spécialités à base de lévothyroxine autres que Levothyrox nouvelle formule par les patients souffrant de troubles de la thyroïde.» Alors qu’au dernier trimestre 2017, 15% des personnes traitées l’étaient au moyen d’une autre spécialité à base de lévothyroxine, ce chiffre s’élève au dernier trimestre 2018 à 21 %. «Parmi les patients pour lesquels un traitement par lévothyroxine a été débuté au cours du deuxième trimestre 2018, ce chiffre atteint 27 %.» En clair, des patients se sont détournés de façon significative de cette nouvelle formule.

Bref, aujourd’hui, un an et demi plus tard, on peut dire que le dossier Levothyrox, ancienne ou nouvelle formule, est rentré dans les rangs. Mais à quel prix ? En termes financiers, ce sont des millions d’euros qui ont été gaspillés. Des milliers d’effets secondaires ont fragilisé des patients (17 000 au 1er janvier 2018). Et plus généralement, la confiance a été de nouveau ébréchée entre les autorités sanitaires, les industriels et les usagers de la santé"

 [1] https://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/7065c9d2946e0128a3231f56d5865471.pdf

 [2]  https://www.liberation.fr/france/2018/12/24/levothyrox-une-crise-finie-qui-laissera-des-traces_1699444