N°6 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 Dans mes premières contributions au rapport Gradation* j'avais présenté des exemples indiscutables qui révèlent l'existence de très gros problèmes concernant les études cas-témoins, tout particulièrement quand elles sont appliquées aux vaccinations en raison du calendrier vaccinal qui organise celles-ci en classes d'âge se succédant au pas cadencé comme un défilé militaire (voir les contributions n°1 et n°2)*. Comme je l'ai montré, cela peut tuer l'aléatoire nécessaire pour maintenir une indépendance suffisante entre l'exposition des cas et de leurs témoins associés et neutraliser des signaux forts.

*Les précédentes contributions :

  N°1 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

  N°2 et 3 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33580870.html

 N°4 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582629.html

N°5 :  N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ? 

Pour les raisons de ces contributions et les  liens voir le N°1

Contributions N°6 puis N°7 au rapport Gradation du HCSP

Dans cette nouvelle partie je vais étudier les tests des publications Tardieu relatifs aux différents vaccins utilisés contre l'hépatite B. Là encore il y a beaucoup à dire. Les auteurs ne semblent pas avoir réalisé qu'en testant comme ils l'ont fait, ils supposent implicitement que les vaccins hépatite B qui ne sont pas retenus comme facteur d’exposition n'auraient provoqué aucun cas de sclérose en plaques. Dans le cas contraire les résultats pourraient être différents. J'aborde aussi le résultat significatif publié en 2008.

Sur les sous-groupes ''Engerix B'', ''Genhevac B'' ... dans la publication Tardieu 2007 [1]

Voici les données des auteurs (tableau 3 de la publication) sur les répartitions des cas et des témoins selon les vaccins utilisés :

Vaccins Hépatite B	Cas : 143	Témoins : 1122
Engerix B	50	301
Genhevac B	22	232
Autres vaccins	8	76
Tout vaccin hépatite B	80	609

A partir de ces données les auteurs proposent des tests pour chacun des 3 groupes ''Engerix'', ''Genhevac'' et ''Autres vaccins'' (HBVax ; Twinrix … Twinrix étant Engerix au Canada si je ne me trompe ? On testerait l'étiquette plutôt que le produit ?)

Les cas ''non vaccinés'' du groupe ''Engerix'' sont d'une part les 63 cas non vaccinés hépatite B ET les 30 cas vaccinés hépatite B par Genhevac ou autres vaccins.

Mais supposons que les 30 cas vaccinés Genhevac ou autres vaccins n'aient pas été vaccinés et qu'alors ces enfants n'aient pas fait de sclérose en plaques. On aurait alors 50+63=113 SEP au lieu de 143 dont 50 vaccinés. Je ne peux connaître ni le nombre total de témoins associés à ces 113 cas ni combien parmi eux avaient reçu Engerix afin de poursuivre les calculs pour effectuer un test cas-témoin.

Dans les calculs réalisés pour tester le groupe dit ''Engerix'', les auteurs supposent implicitement que Genhevac et ''autres vaccins'' s'étaient montrés inoffensifs du point de vue de la sclérose en plaques. Puis ils font de même en échangeant les rôles avec le groupe ''Genhevac'' pour lequel Engerix sera à son tour supposé inoffensif …

Voici cependant 3 simulations où les témoins ont été estimés à la proportionnelle.

1- Si on prend les 30 cas vacciné par Genhevac ou autres vaccins, soit 143 cas dont 50 vaccinés et donc les 1122 témoins dont 301 vaccinés, (on suppose donc que les 30 cas vaccinés étaient des coïncidences), le test direct donne OR=1,47 avec la probabilité P=2,08% significative contre OR=1,38 et IC [0,86 2,23] pour le test des auteurs, ce qui donne p=9,1% et p/P=4,38. L'écart relatif p/P est loin d'être négligeable et devrait interpeller. Il est beaucoup plus important que pour les données globales pour lesquelles il est négligeable comme on l'a vu ( p=33,48% contre P=35,32% ).

2- Le nombre moyen de témoins par cas est 1122/143=7,85. Pour 113 cas il sera alors 887. Il y a 301 témoins vaccinés Engerix pour 1122 soit 238 pour 887. On peut alors calculer l'odds ratio direct et la probabilité associée soit OR=2,16 et P=7,7/100000<1/10000=0,01% qui est très, très significative. Sous l'hypothèse importante cependant que les 30 cas vaccinés hépatite B par un autre vaccin que Engerix ne seraient pas apparus sans cette vaccination.

3- Si on admet 50% de coïncidences, soit 15 cas supplémentaires de SEP parmi les non vaccinés Engerix, on aura alors 128 cas dont 50 vaccinés Engerix et 78 non vaccinés. A la proportionnelle on aura 1004 témoins dont 269 vaccinés Engerix soit OR=1,75 et P=0,2% encore très significative.

Ces résultats indiquent fortement la nécessité d'explorer les données de ce point de vue. Cependant il ne sera pas possible de savoir combien de cas seraient apparus sans les vaccination hépatite B autres que Engerix. On est donc contraint de se contenter d'hypothèses, ce qui devrait évidemment être mentionné et explicité.

Les points implicites  et importants qui ont présidé à la constitution du groupe ''Engerix''  :

1- Genhevac ou autres vaccins  sont supposés être  inoffensifs pour la SEP

2- un cas vacciné Genhevac ou autres devient un cas non vacciné Engerix

Mais il faudrait s'interroger plus encore : les 63 non vaccinés hépatite B ont très certainement reçu beaucoup d'autres vaccins dont on ne peut exclure qu'ils puissent eux-aussi favoriser les atteintes démyélinisantes et les scléroses en plaques comme le confirme cette note qui fut publiée de 1998 à 2011 sur le site du ministère* :

Compte rendu de la réunion internationale d'experts du 21 septembre 1998

à l'Agence du Médicament à Paris.

« Étude cas-témoins sur la base de données GPRD (L. Abenhaïm, M. Sturkenboom) »

*Publié de part la volonté de B. Kouchner et de sa ministre de tutelle M. Aubry, tout un dossier relatif à la vaccination hépatite B fut mis en ligne sur le site du ministère jusqu'au printemps 2011, au moment de la refonte du site. Ne trouvant plus ce dossier, j'avais contacté à l'époque l'équipe chargée de cette refonte. Malgré mes informations précises (adresses des documents sur l'ancien site) ce dossier était devenu introuvable …

Extraits :

« Il faut noter que d'autres vaccins (que le vaccin hépatite B) sont concernés par l'estimation d'odds ratio élevés. C'est le cas du vaccin DTPC, du vaccin grippal, du vaccin contre le méningocoque.

Cette étude a également montré que l'exposition à une vaccination, quelle quelle soit, était associée à un odds ratio de 1,7 (IC95% = [0,7 ; 3,1 ]), pour une fenêtre de temps de 2 mois précédant la survenue des troubles. Elle a également permis d'observer que le délai entre le premier symptôme ou signe de démyélinisation et le diagnostic de sclérose en plaques était plus court chez les personnes vaccinées que chez les non vaccinées. Ceci peut être … la conséquence d'une forme accélérée de la maladie chez les personnes vaccinées. »

On ne peut donc affirmer que si ces 63 cas non vaccinés contre l'hépatite B n'avaient reçu aucune vaccination, ils auraient tous fait une SEP dans les limites d'observation fixées par l'étude. De plus chacun sait que si le nombre de cas non vaccinés contre l'hépatite B était plus faible l'odds ratio pourrait être plus élevé.

En réalité il s'agit de tests relatifs entre les SEP ayant pu être crées par la vaccination hépatite B

et celles crées par les autres vaccinations.

Dans ce genre d'étude on dit comparer les cas aux témoins mais il serait tout aussi juste de dire que l'on compare aussi les ''exposés'' aux ''non exposés'', les ''non exposés'' étant eux-mêmes exposés à d'autres facteurs comme une vaccination par Twinrix qui est sans doute le même vaccin que Engerix ...

Application au sous-groupe des "observants au calendrier vaccinal"

Il est intéressant d'explorer de la même façon le sous-groupe ainsi désigné par les auteurs "les observants au calendrier vaccinal" ayant reçu 4 DTP, 1 ROR et 1 BCG avant l'âge de 2 ans. Bien que publié près d'un an plus tard, il complète les données et tests de la publication de décembre 2007. Ce sous-groupe contient le fameux sous-groupe significatif avec OR=2,77 et IC 95% [1,23 6,24]. Voici les données :

« Observants au calendrier vaccinal »

Vaccinés hépatite B	72 cas dont 45 vaccinés	347 témoins dont 194 vaccinés
Engerix B < 3 ans	11	43
Engerix B > 3 ans	19	48
Genhevac B < 3 ans	6	35
Genhevac B > 3 ans	5	33
Autres vaccins < 3 ans	3	28
Autres vaccins > 3 ans	1	7

En plus de la caractéristique d'observant, le groupe significatif (ligne 3) est caractérisé par :

1- les cas avaient été vaccinés par Engerix B ;

2- la première atteinte démyélinisante est apparue plus de 3 ans après la vaccination.

Toutes les remarques faites précédemment s'appliquent bien sûr ici aussi. Il faut noter en plus que le sous-groupe significatif est défini par 2 critères et non plus un seul par rapport au groupe des observants au calendrier vaccinal. Les ''exposés'' étant caractérisés par ''Engerix'' et '' > 3 ans'', les non exposés seront caractérisés par ''non Engerix'' ou ''< 3 ans''. Aussi le nombre de cas non exposés 72-19=53 sera la somme du nombre des vaccinés hépatite B par Genhevac ou autres (soit 11+4), des 11 cas vaccinés Engerix mais ''< 3 ans'' et des 27 non vaccinés hépatite B, ce qui constitue un mélange assez hétéroclite sur lequel il faudrait s'interroger, surtout compte tenu des remarques faites dans la partie précédente.

Le facteur d'exposition étant ici un délai et comme on en a vu la nécessité, il faut regarder la répartition des témoins vaccinés selon le délai choisi et le délai complémentaire qui est donc ici "< 3 ans". Il y a 43 témoins sur ce délai ''< 3 ans'' contre 48 sur '' > 3 ans'' qui contient au moins les 3 années 4, 5 et 6. Compte tenu du nombre très réduit de cas au delà de 6 ans et de la limite à 16 ans qui réduit le nombre d'années au delà de 6 ans, cette répartition 43 et 48 paraît tout à fait acceptable. Elle devrait permettre d’éviter le risque de neutralisation d'un signal pour cette raison, si celui-ci existait.

Par comparaison les résultats globaux sur la SEP donnaient 356 témoins vaccinés sur ''< 3 ans'' contre 253 pour '' > 3 ans'' dont 222 pour les 3 années cumulées 4, 5 et 6. On voit immédiatement que la répartition n'est pas du tout aléatoire entre les 3 premières années d'une part et les 3 suivantes. Il y aura donc possibilité de neutralisation d'un signal si celui-ci existe.

On constate aussi que le nombre de témoins vaccinés Engerix < 3 ans est 165 contre 126 pour le délai > 3 ans. Là aussi la répartition n'est pas vraiment aléatoire.

On constate donc que, contrairement aux situations que je viens de décrire, les critères définissant le sous-groupe significatif ont établi une répartition des témoins vaccinés à peu près linéaire en fonction des durées*, cette condition étant indispensable à la fiabilité des tests cas-témoins sur des délais, surtout s'ils ne sont pas significatifs.

On pourrait aussi constater que cette condition parait encore acceptable pour Genhevac avec 35 témoins vaccinés sur le délai < 3 ans contre 33 sur le délai complémentaire. Par contre cela ne le serait plus du tout pour ''autres vaccins'' avec 28 et 7 témoins vaccinés sur ces délais. On voir ainsi sur ces exemples que la condition est très aisée à vérifier. Sur ce seul critère on peut dire que les tests ''< 3 ans'' et ''> 3 ans'' pour ''autres vaccins'' n'ont aucune valeur.

* Pédagogiquement ce changement est très intéressant, je rêve d'enseigner à l'EHESP !

Le test réalisé par les auteurs suppose donc implicitement, comme vue dans la partie précédente, que les 26 cas vaccinés hépatite B mais non exposés seraient tous des coïncidences. Cette hypothèse implicite paraitrait peu probable ici puisque le test réalisé sous cette condition semble conduire normalement à accepter que Engerix aurait pu provoquer des cas.

La conclusion pourrait être que le vrai test, si on pouvait l'effectuer, aurait toute chance

d'être plus fortement significatif que celui réalisé par les auteurs.

Et si on testait directement sur les cas ?

11 cas sur 3 ans contre 19 sur un peu plus de 3 ans ne peut créer un écart significatif. Aucune chance de mettre en évidence un signal de cette façon. Oui mais si on avait la répartition proposée dans le tableau ci-dessous ?

Il donne d'abord les nombres de cas apparus au fil des années qui suivaient la vaccination hépatite B (tous vaccins). La ligne suivante donne la répartition des cas de SEP dans le temps pour le groupe significatif avec Engerix (11 cas < 3 ans et 19 cas > 3 ans).

La ligne suivante propose une simulation compatible avec les données publiées pour la répartition par années des 11 et 19 cas.

La dernière ligne permet de constater l'existence d'un pic sur les années 3+4 cumulées, 22 cas contre 4 les 2 premières années et 4 les 2 années suivantes.

Années	1	2	3	4	5	6	>6
Cas par année Tous vaccins	14	14	18	16	9	3	6
Engerix	11 cas			19 cas > 3 ans
Simulation Répartition par année	1	1	9	13	3	1	2
Répartition 2 années cumulées	2		22		4		2

Comme pour la publication Langer Gould les auteurs ne fournissent aucun indication permettant d'invalider une telle simulation ou d'autres. Elle a aussi l'intérêt de montrer que considérer les 2 groupes '' < 3 ans'' et '' > 3 ans'' n'était pas forcément la réponse la plus adaptée. Selon les auteurs, ce délai de 3 ans a été choisi en raison de l'étude de Hernan qui avait retenu cette durée pour obtenir un résultat significatif non obtenu sur 2 ans. Mais il s'agissait d'adultes de moyennes d'âge 36 ans, le plus jeune ayant 18 ans, alors qu'ici il s'agit d'enfants de moins de 16 ans pour lesquels la durée d'incubation de la maladie pourrait être plus longue.

De plus, on a vu que l'action principale du critère ''au delà de 3 ans'' était d'éliminer le groupe des adolescents vaccinés moins de 3 ans avant la barrière à 16 ans et qu'en raison de celle-ci ce groupe des adolescents à toute chance d'être nettement orienté ''vaccin protecteur''.

Il fallait publier des données plus détaillées pour justifier, si elle peut être justifiée, la césure à 3 ans plutôt qu'une autre comme de 2 ans en 2 ans si, par exemple, la simulation proposée était la réalité.

En un mot, c'est pas du travail !!!

Le choix d'une partition selon des délais doit se faire selon l'observation des données

et non par un choix fixé a priori

Pourtant la première chose à faire en pareil situation serait des plus simples : disposant d'un échantillon de cas avec les dates de leur vaccination et du début de leur maladie, on obtient aussitôt un échantillon de durées pour lesquelles on recherche s'il existe une concentration autour d'une valeur. La moyenne et l'écart-type pourraient aussitôt donner une première information.

Ce serait l'enfance de l'art ! Depuis qu'on vaccine contre l'hépatite B et qu'on multiplie les données et les publications, il n'a pas encore été possible de présenter de telles données. C'est à peine croyable !

Il existe cependant une exception, l'étude de Dominique Le Houezec bien que les délais ne soient pas individualisés au cas par cas [2]

Recherche des raisons numériques du caractère significatif du test

Comme déjà indiqué il peut être utile de rechercher les causes numériques permettant le résultat significatif. Cela peut contribuer à en trouver les vraies causes.

Voici un tableau récapitulant les nombres de cas selon les délais et les vaccins utilisés sur le groupe complet et le groupe observants. Les différences donnent les nombres de cas non observants. Pour le délai ''< 3 ans'' ce sont 26 cas sur 46 contre seulement 9 sur 34 pour le délai ''> 3 ans''.

	Cas < 3 ans			Cas > 3 ans
Vaccins	Engerix	Genhevac	Autres	Engerix	Genhevac	Autres
Totaux	25	15	6	25	7	2
Observants	11	6	3	19	5	1
Non observants	14	9	3	6	2	1
Total non observants	26 sur 46			9 sur 34

On peut alors se demander pourquoi il y a beaucoup plus de cas non observants sur le délai < 3 ans (26 sur 46) que sur le délai > 3 ans (9 sur 34).

Avec les seules données publiées j'ai seulement trouvé ceci : les enfants nés en 1979, 1980, 1981 ont peu de chances d'avoir été vaccinés avec le ROR avant l'âge de 2 ans puisque ce dernier n'a été utilisé massivement en France qu'à partir de 1983. Aussi, la clause ''ROR avant l'âge de 2 ans'' va exclure les enfants nés ces années là. De plus, la barrière à 16 ans et le fait que la vaccination massive contre l'hépatite B n'ait pas débutée avant fin 1994 impliquent que les cas dans ces classes d'âge devaient être dans le délai < 3 ans.

Si cette raison a pu jouer, elle n'explique peut-être pas la totalité du phénomène. L'accès aux données pourrait permettre d'y voir plus clair. Mais … elles sont bien gardées ! La démocratie sanitaire ce pourrait (devrait) être aussi cela ...

J'ai aussi déjà donné des indications en faveur de l'hypothèse que ce serait la vaccinations dans les collèges avec Engerix qui aurait constitué les données permettant de pointer ce vaccin plutôt que les autres. Il est très logique que ce soit le vaccin le plus utilisé qui soit pointé en premier. Mais aussi ces enfants avaient tous à peu près le même délai devant eux pour manifester leur première atteinte démyélinisante, ce qui n’était pas le cas pour la vaccination des adolescents.

Ce résultat significatif pourrait donc signifier que des enfants ayant reçu 4 DTP, 1 BCG et 1 ROR avant l'âge de 2 ans seraient plus à risques de faire une SEP après vaccination hépatite B que les non observants.

Comme le soulignaient L. Abenhaïm, M. Sturkenboom le 21 septembre 1998 au cours d'une réunion internationale à l'Agence du médicament, le problème ne paraît pas lié aux seuls vaccins hépatite B. Mais ces résultats devraient faire craindre que l'accumulation des vaccinations chez les tous jeunes enfants puisse aggraver la situation actuelle, ce qui serait dans la logique de ces résultats. Le résultat significatif (et même très significatif) et non contesté obtenu par Langer Gould sur 14 jours ne faisant que confirmer.

[1] Publication Mikaeloff-Tardieu http://archpedi.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=571612

 [2] étude Dominique Le Houézec http://link.springer.com/article/10.1007/s12026-014-8574-4/fulltext.html

Version française :

http://blog.myofasciite.fr/public/2014.11_Le_Houezec_-_SEP_post_Vacc_HB_-_V__Fr.pdf

Envoi N°7 (4 avril 2016)

Quand le résultat significatif obtenu par Marc Tardieu et all fut connu, après le 25 septembre 2008, ce fut aussitôt un déferlement de critiques sur la méthodologie utilisée. Pourtant, aucune des critiques que j'ai formulées ici n'avait été avancée. Par contre les critiques exprimées en cette occasion par des Comités ou des personnalités sont tout à la fois très contestables et particulièrement révélatrices. J'ai tout particulièrement retenu les deux principales, le risque de première espèce et tester un sous-groupe.

Espérant ainsi contribuer à la réflexion sur les difficultés de la mise en œuvre de la méthode statistique.

Très Cordialement

Bernard Guennebaud

Le risque de première espèce.

C'est la Commission nationale de pharmacovigilance qui développa cet argument dans son compte-rendu du 28 septembre 2008 [1] :

« Compte tenu de l’ensemble des analyses de sous-groupes réalisées, et donc de la multiplicité des tests qui ont été effectués (environ 160), il existe une augmentation très importante du risque de première espèce, et la probabilité de détecter une association significative par le simple fait du hasard est donc très élevée. »

Cette allusion au risque de première espèce avait aussi été reprise par Dominique Costagliola. Apparemment considérée comme une de nos meilleurs épidémiologistes sur le plan théorique, elle déclarera :

« à force de triturer les données on finit toujours par trouver quelque chose ! »

Affirmation confirmée par le résumé du compte-rendu de la Commission nationale de pharmacovigilance :

«  les résultats de l’analyse du sous-groupe d’enfants ayant respecté le calendrier vaccinal présentent les caractéristiques d’un résultat fortuit. »

Le risque de première espèce

On veut tester si un dé est équilibré. S'il l'est effectivement et qu'après avoir réalisé une série de 120 jets on décide de tester cette hypothèse au seuil de 5%, on aura 5% de chances d'obtenir un résultat significatif d'un déséquilibre. Le risque de première espèce est, par définition, le risque de refuser une hypothèse vraie. Ce risque sera ici de 5% (à peu près en raison des discontinuités).

Si on répète 100 fois cette expérience de façon indépendante, c'est à dire si on lance le dé 12000 fois, on obtiendra en moyenne 5 expériences (constituées chacune de 120 jets) qui donneront un résultat significatif d'un déséquilibre alors que le dé est parfaitement équilibré. Mais encore faudra-t-il avoir la possibilité de lancer le dé 12000 fois et de façon aléatoire à chaque fois.

C'est bien le problème ici :

Il y a confusion entre :

1- la répétition d'une expérience (obtention de nouvelles données)

2- la multiplication des tests sur les mêmes données.

Exploration des données ou répétition d'une expérience ?

Ayant lancé 120 fois un dé on décide d'explorer les données ainsi : d'abord on teste si le nombre d'as obtenus est conforme à la moyenne attendue, soit 20 si le dé est équilibré et qu'il a été correctement lancé pour créer à chaque jet des conditions aléatoires. Ce sera le premier test. Puis on teste l'événement ''on a obtenu l'as ou le 2'' dont la moyenne attendue est 40. On poursuit ainsi en testant les événement ''obtenir l'as ou le 2 ou le 3'' ou ''obtenir le 4 ou le 6'' etc. On peut ainsi multiplier les tests sur les mêmes données. Il faut évidement comprendre qu'on ne crée pas de nouvelles données en faisant varier l'objet du test au sein des mêmes données. Le risque de première espèce par ce processus n'est donc pas engagé.

C'est exactement ce qui se produit pour la vingtaine de tests présentés dans le tableau 2 de la publication Tardieu 2007. Les données générales du tableau sont 143 cas dont 80 vaccinés hépatite B pour 1122 témoins dont 609 vaccinés. Quand les auteurs testent sur le délai ''la maladie apparait dans l'année qui suit la vaccination" ils utilisent la totalité des données comme on le fait pour le dé. Quand ils testent ''la maladie apparait dans les 2 ans qui suivent la vaccination" ils modifient l'objet du test au sein des mêmes données exactement comme avec les 120 jets du dé. Il n'y a aucune donnée nouvelle. Il s'agit, sans discussion possible, d'une exploration des données collectées, en aucun cas de la répétition d'une expérience apportant de nouvelles données comme ce pourrait être avec les données allemandes ou italiennes ou à une autre période suffisamment décalée.

Le tableau 3 de la même publication explore les mêmes données que le tableau 2 (143 cas, 1122 témoins). L'exploration consistant à faire 9 tests faisant intervenir les différents vaccins utilisés et les délais inférieurs ou supérieurs à 3 ans. Aucune nouvelle donnée, il ne s'agit donc pas de la répétition d'une expérience.

Pour compléter les tests sur la sclérose en plaques il y a aussi le tableau 4 de la publication 2008. Là il s'agit effectivement d'un sous-groupe, celui des ''observants au calendrier vaccinal'' avec 72 cas et 347 témoins, tous observants au calendrier. Ce fut le critère retenu pour éliminer certains témoins ''non observants'' mais associés à des cas ''observants''. Cela donne une moyenne de 4,8 témoins par cas au lieu de 7,85 dans le groupe général relatif à la sclérose en plaques.

Les auteurs donnent aussi dans le texte d'autres résultats de tests. Ils viennent seulement compléter les différents tableaux sans apporter aucune donnée nouvelle. Une petite exception cependant, sans conséquence aucune : la publication 2008 fait état de 151 scléroses en plaques au lieu de 143 en 2007 ainsi que de 1192 témoins associés contre 1122 en 2007. On peut en déduire que 8 cas supplémentaires de SEP et leurs 70 témoins ont été ajoutés en 2008. Cependant il ne m'a pas été possible de savoir combien d'entre-eux avaient été vaccinés contre l'hépatite B malgré ma demande auprès du correspondant de l'étude.

Les mêmes remarques s'appliquent aussi bien sûr pour l'ensemble des atteintes démyélinisantes considérées. Ce doit être très clair : la multiplicité des tests n'a rien à voir avec la répétition d'expériences qui auraient pu générer un risque de première espèce. Celui-ci ne peut exister dans la situation décrite. De plus, le seul vrai sous-groupe qui a été étudié par les auteurs est celui des ''observants au calendrier vaccinal''. On ne peut en aucune façon considérer les cas et témoins classés par exemple dans la première année qui suit la vaccination comme constituant un sous-groupe à part entière puisque pour les tester on utilise aussi ceux qui ne s'y trouvent pas. Par contre on n'utilise pas des cas ou des témoins ''non observants'' pour tester au sein du groupe des ''observants'', c'est toute la différence !

Conclusion principale

Le risque de première espèce est lié à la multiplicité de données nouvelles indépendantes

On ne crée pas des données nouvelles

en multipliant les tests sur des données déjà acquises.

Groupe entier, sous-groupe ou groupe autonome ?

Le fameux groupe significatif révélé fin septembre 2008 va alimenter la chronique vaccinale. Il est surtout, comme on vient de le voir, un formidable révélateur de l'incompréhension généralisée de certains fondements de la méthode statistique chez nos épidémiologistes ou commentateurs ''autorisés'' et des conséquences graves que cela peut engendrer pour la santé du public.

A l'époque, on pouvait apprendre par un communiqué de presse : ''le professeur Jean-François Bach, secrétaire perpétuel de l'Académie des Sciences, s'en prend à l'étude du professeur Tardieu en  soulignant " l'énorme erreur statistique" commise par ce professeur et son équipe, affirmant "qu'on ne peut pas analyser des sous-groupes comme des groupes entiers et que le dossier est vide".

L'étude des données patiemment collectées aurait donc été confiée à nos plus mauvais épidémiologistes ? Comme vous le savez, JF Bach est immunologiste et fut expert auditionné au cours de l'audition publique sur la vaccination hépatite B le 9 novembre 2004. Dans ces conditions, on comprend mieux les motivations d'une intervention aussi brutale que catégorique. Il aurait cependant pu se présenter en tant qu'immunologiste plutôt que secrétaire perpétuel de l'Académie des Sciences car enfin, était-il mandaté par ses collègues pour une telle intervention ?  Autrement dit, a-t-il parlé au nom de l'Académie et de la Science ou en son nom propre ? D'autant plus que ce serait plutôt cette histoire de groupes entiers et de sous-groupes qui serait totalement vide de sens.

Car enfin, si on immerge le groupe français dans le groupe européen correspondant, le groupe français va en devenir un sous-groupe. Ou encore si le groupe considéré est constitué de 20 classes d'âge et qu'on en ajoute une autre, il deviendra alors un sous-groupe de ce nouveau groupe entier qui lui-même pourrait être immergé dans un autre …

Non, il s'agit seulement de savoir si le groupe considéré est autonome ou s'il est tributaire d'éléments extérieurs pour pouvoir être traité. C'est le cas par exemple pour les groupes Engerix de la publication 2007 qui sont traités avec les données du groupe complet de cette publication. De même pour les groupes définis pas ''la maladie apparaît dans les 2 ans qui suivent la vaccination''.

Par contre, ce n'est justement pas le cas pour ce groupe des ''observants'' qui est autonome. Il aurait pu être défini dès le début comme objet exclusif de l'étude en écartant de celle-ci dès la construction des données, tous ceux qui n'étaient pas observants au calendrier vaccinal.

Force est de constater que le seul sous-groupe autonome considéré par les auteurs fut aussi le seul à avoir été fustigé par les commentateurs ''autorisés'' au motif de n'être qu'un sous-groupe. Pourtant, de nombreux autres sous-groupes portant sur des délais ou sur tel vaccin particulier ne furent l'objet d'aucune critique alors qu'aucun d'entre-eux n'était autonome...

Les qualificatifs de groupe entier et de sous-groupe sont des

notions relatives sans véritable intérêt.

L'important est de reconnaître le caractère autonome d'un groupe.

D'autres critiques ont aussi été formulées. Elles n'avancent pas sous couvert d'une raison technique présentée comme capitale comme les 2 précédentes. Elles paraissent plus polémistes comme :

« La justification de l’analyse restreinte aux enfants observants au calendrier vaccinal officiel n’apparaît pas claire. »

Comme s'il était nécessaire de justifier au préalable un tel choix ! On rêve ! La justification se fait a posteriori par l'intérêt que le résultat obtenu présente. Le rôle des chercheurs est de chercher, et si possible de trouver des résultats intéressants. Peu importe les méandres par lesquels l'esprit a pu passer pour être conduit sur la piste d'un résultat. Il est là, c'est tout ! Qu'il dérange n'est que trop évident mais de là à compromettre le prestige des institutions que les différents intervenants peuvent représenter, il y a un pas qu'il faudrait éviter de franchir précipitamment.

Ou encore cet argument :

« près de la moitié des témoins a été exclue afin de maintenir l’appariement des cas et des témoins pour le modèle de régression logistique conditionnelle. En particulier, dans l’analyse chez les compliants, c’est beaucoup plus que la moitié des témoins qui ont été retirés. »

Les auteurs avaient demandé à un institut de sondage spécialisé de rechercher 12 témoins par cas, ce qui fut presque réalisé (à 5 près pour la publication 2007). Mais ensuite il y eut beaucoup de défections. Pour les 143 cas de SEP de la publication 2007 il fallait 1716 témoins mais seuls 1122 acceptèrent finalement de participer alors que, selon l'institut de sondage, tous avaient initialement donné leur accord. Ce ne sont donc pas les auteurs qui les avaient exclus. La moyenne réelle après ces défections était de 7,85 témoins par cas.

Pour le groupe des ''compliants'' le critère retenu était que les témoins devaient être eux aussi ''compliants''. La moyenne est de 4,8 témoins par cas, soit en moyenne 3 témoins de moins par cas que pour la moyenne générale. Ce groupe est ainsi homogène au moins du point de vue de la compliance. Visiblement les commentateurs ont parcouru la publication un peu rapidement … Mais pour quelle urgence ?

Par contre, ce que les commentateurs n'ont pas vu et qui peut avoir une certaine importance, c'est la très grande dispersion du nombre de témoins par cas : 22 cas avec 11 ou 12 témoins, 81 entre 7 et 10 témoins, 34 entre 4 et 6 et 6 cas avec seulement entre 1 et 3 témoins. Cette dispersion devient problématique quand les taux de vaccination ne sont pas homogènes, ce qui était le cas avec des classes d'âges vaccinées à 75-80% et d'autres à moins de 30% pour les moins de 10 ans. Cela peut poser des problèmes en donnant plus de poids à ceux qui ont le plus de témoins associés. Avec 8,5 chez les moins de 10 ans contre 7,57 chez les autres, les moins de 10 ans prendront plus de poids, or ils ont un OR inférieur à 1.

Pas plus que les auteurs, ces commentateurs ''autorisés'' n'ont été capables de voir que la différence significative constatée n'était sans doute pas liée à des différences d'actions de ces 2 vaccins mais à des différences très importantes d'utilisation sur le terrain, comme je l'ai déjà expliqué.

Ainsi, sans aucun complexe et sûre de ses ''raisonnements'' notre Commission Nationale de Pharmacovigilance va rendre son verdict :

« En raison des multiples limites évoquées lors de la séance, la Commission Nationale de Pharmacovigilance considère que les résultats de l’analyse du sous-groupe d’enfants ayant respecté le calendrier vaccinal présentent les caractéristiques d’un résultat fortuit. »

Dans son communiqué du 14 octobre 2008 [2], l'Académie de Médecine, un peu embarrassée d'avoir écrit quelques mois auparavant que la publication Tardieu 2007 démontrait l'absence de lien, (ce qui supposait implicitement qu'elle était irréprochable), a dû dénoncer la communication pour le moins étonnante qui s'était manifestée pendant cette période ;

« L’Académie nationale de médecine regrette que des résultats partiels d’une étude, d’interprétation critiquable, aient jeté à nouveau le doute sur un vaccin du fait d’une médiatisation hâtive. »

Ce que l'Académie se semble pas avoir compris c'est qu'il fallait empêcher à tout prix Marc Tardieu de tenir sa conférence de presse le 8 octobre 2008 (interdiction du ministère une heure avant, des journalistes attendaient et certains l'ont fait savoir … ) puis rien par la suite...

Une ambiance de guerre  : réunion en urgence le mercredi 24 septembre au ministère car la publication prévue en décembre est avancée au 8 octobre en raison de son importance pour la France (dixit la revue). Le lendemain matin à 9h45 le journal Le Monde publie un communiqué annonçant un résultat significatif de cette étude (le plus modéré). Aussitôt le président du CTV, ''contraint'' par cette presse qui s'empare déjà du sujet (ah ces journalistes qui ont des oreilles partout !!!) annonce une conférence de presse pour le jeudi après-midi. Le résultat le plus fort, (OR=2,77) ne sera pas mentionné, tout comme dans Le communiqué du Monde … Réunions de guerre en extrême urgence du CTV et de la Commission nationale de Pharmacovigilance qui publie son compte-rendu presque immédiatement alors que le délai habituel est d'au moins 8 jours ... Quant à l'avis du HCSP il sera publié le 8 octobre, jour de la publication de l'étude qui est aussi le jour pour la conférence de presse annoncée de Marc Tardieu. Il en sera interdit par le ministère au motif qu'on ne saurait prendre la parole le même jour que celui de la publication de l'avis du HCSP. C'est sans doute lui qui avait présenté l'étude au ministère le 24 septembre et annoncé son futur point presse. On craignait quoi ? Qu'il ne soit pas sur la ligne du CTV ? Sa présentation de l'étude pouvait sans doute le laisser craindre. Le 29 octobre, montrant son indépendance, Le Monde publiera  :

« le professeur Tardieu avait prévu de présenter à la presse cette étude le 8 octobre. Moins d'une heure avant l'horaire prévu, ce point presse a été reporté sine die. Interrogé, le service de communication de l'hôpital n'a pas donné de précision sur les raisons du report, indiquant simplement qu'une nouvelle date serait fixée. Le ministère de la santé aurait fait valoir un téléscopage d'horaire avec la publication de l'avis du Haut Conseil de la santé publique. A ce jour, le point presse du professeur Tardieu ne s'est toujours pas tenu.»

Le 4 mars 2009 j'assistais au colloque "Les vaccins: une excellence française à préserver"  organisé par des parlementaires à la Maison de la Chimie à Paris. Le sénateur Paul Blanc dira que ''Marc Tardieu devait être présent à ce colloque, mais il n'est pas venu.'' Rien de plus ...

En conclusion :

 Avec une telle affaire on peut s’interroger sur l’indépendance dont disposeront  ceux qui noteront les études par rapport à ceux qui voudront afficher des recommandations vaccinales fortes ?

Cette affaire de la vaccination hépatite B a une dimension tragique indéniable (je connais des cas) mais si on oublie un instant cette tragédie et ses indicibles souffrances pour ne voir que les tirades et les pirouettes de l'expertise, on a tous les ingrédients et les ressorts du très grand comique, du moins pour celui qui peut les comprendre. Molière, reviens-nous vite, on a besoin de ton talent !

Suite de mes contributions :

N° 8  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/09/33643161.html

N°9  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/13/33660052.html

N°10 http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/29/33737022.html

 [1] Compte-rendu Commission de pharmacovigilance (2008) : http://www.ansm.sante.fr/content/download/15469/180558/version/2/file/vaccin-hepatiteb-com-pv.pdf

[2] Communiqué d'octobre 2008 : http://www.academie-medecine.fr/publication100035919/