Méta-analyse Langer-Gould

Une étude "rassurante" mais ... un risque significatif  oublié au delà d'un an  !

 

Une nouvelle étude, toute récente, (10 octobre 2014) portant sur le lien entre vaccination hépatite B et sclérose en plaques apparaît "rassurante" selon l'appréciation de notre président du CTV* Daniel Floret. Pourtant, elle pourrait contenir au moins un résultat significatif intéressant que les auteurs n'ont pas fait apparaître.

* CTV : Comité technique des vaccinations

Cette étude est maintenant en accès libre et disponible en PDF [2].

 

ADDITIF du 30-31 mai 2015:

 

"La vaccination ça ne se discute pas!" a déclaré Marisol Touraine ministre de la santé le 29 mai 2015. Si la vaccination ne se discute pas elle peut s'étudier comme ci-dessous et il y a beaucoup à dire !!!

 

A lire : un article de Marc Girard sur la publication Langer Gould (en anglais, 31 mai 2015)

 

FIN de l'additif

 

Voici d'abord ce qu'en dit [1] Daniel Floret, le président du Comité technique des vaccinations :

 

« Cette étude est très rassurante dans la mesure où elle démontre à 3 ans l'absence de lien entre toute vaccination et la révélation d'un ADSN*. Ce fait est notamment démontré pour les vaccins hépatite B et HPV .

*ADSN : atteinte démyélinisante du système nerveux

L'augmentation du risque de révélation d'une ADSN à proximité immédiate d'une vaccination (tous vaccins confondus) est une constatation intéressante : le fait que cette augmentation du risque disparaisse à distance va dans le sens d'une non responsabilité du vaccin dans la genèse de la maladie. Par contre, la stimulation immunitaire provoquée par le vaccin peut précipiter le passage d'une phase asymptomatique à une phase symptomatique de la maladie. Une maladie infectieuse peut avoir le même effet.

Cette hypothèse est en accord avec le fait démontré que l'apparition des premières manifestations de SEP* fait suite à un processus immunitaire et un processus de démyélinisation débuté depuis plusieurs années auparavant.

*SEP : sclérose en plaques

En somme, une étude rassurante de plus concernant la non responsabilité des vaccins dans la genèse des ADSN qui, outre sa qualité, apporte des éléments d'explication pour le lien temporel entre vaccination et révélation de la maladie. »

On peut lire aussi les commentaires de "Pourquoi Docteur".

Pour ne pas compliquer l'affaire je ne vais pas analyser ici cette publication dans ses différents aspects mais montrer le plus rapidement et le plus simplement possible qu'il existe effectivement un signal statistique que ni les auteurs ni les commentateurs ne semblent avoir vu.

 

Je résume et j'explicite ci-dessous un tableau de données et de résultats obtenus par les auteurs. Ils concernent l'apparition d'atteintes démyélinisantes du système nerveux (ADSN) dans les 3 ans qui suivent une vaccination hépatite B. Il a été retenu 780 cas pour 3885 témoins (5 par cas avaient été demandés soit 3900). Plusieurs délais ont été étudiés, de 42 jours à 3 ans pour cette vaccination.

 

L'odds ratio OR peut s'interpréter comme le risque relatif. Les auteurs donnent l'intervalle de confiance. A partir d'une de ses bornes et de l'OR j'ai pu retrouver l'écart-type utilisé puis calculer la probabilité associée au test, à savoir la probabilité d'obtenir un OR au moins aussi grand que celui observé. Cette probabilité explicite beaucoup mieux que l'intervalle de confiance l'importance de l'écart entre l'odds ratio OR observé et sa valeur moyenne attendue qui est 1 en l'absence d'actions autres qu'aléatoires.

 

Délai

42 jours

90

180

1 an

3 ans

Odds ratio OR

0,4

0,5

0,4

0,47

1,12

Probabilité

associée

80,61%

81,52%

91,79%

94,89%

30,76%

Intervalle confiance

[0,05 ; 3,24]

[0,11 ;  2,30]

[0,11 ; 1,40]

[0,19 ; 1,13]

[0,72 ; 1,73]

 

L'observateur est immédiatement frappé par le fait que OR, largement inférieur à 1 jusqu'à 1 an (0,47), devient supérieur à 1 pour un délai de 3 ans, soit 2 ans plus tard. L'écart mesuré par les probabilités, qui font intervenir les tailles des échantillons utilisés, est encore plus spectaculaire : on passe de 94,89% à 1 an à 30,76% à 3 ans.

 

On peut préciser cette inversion d'orientation par l'évolution des données entre  moins d'un  an et entre 1 et 3 ans. Le tableau ci-dessous reproduit les nombres de cas et de témoins* qui avaient été exposés à la vaccination hépatite B au cours de la première année précédant la première atteinte et dans les 3 années qui précédaient celle-ci.

* Pour les témoins, qui n'ont pas été atteints par la maladie, la date considérée est celle du cas auquel ils ont été associés.

25 cas sont donc apparus au cours des seconde et troisième année qui suivaient la vaccination contre 6 au cours de la première, soit 2 fois plus en moyenne chacune de ces 2 années qu'au cours de la première année :

 6 cas sur 1 an  pourrait donner 12 cas sur 2 ans contre 25 observés.

A vue cet écart devrait être considéré comme une première alerte sans s'occuper de son caractère non significatif.

 

Les auteurs calculent un odds ratio dit "ajusté'' qui demande de connaître le détail des données. Je ne peux donc le faire, aussi j'ai calculé directement OR et la variance par les formules classiques.

 

On voit que le résultat est significatif (0,73% < 2,5%) et devrait donc interpeller.

 

Le premier intérêt de ce résultat est qu'ils montre, contrairement à ce qu'affirment les auteurs et les commentateurs, que l'étude ne met pas seulement en évidence un risque à très court terme (moins de 30 jours, interprété comme signifiant que la démyélinisation avait déjà commencé et que la vaccination l'aurait seulement accélérée) mais que l'étude aurait pu aussi montrer un risque à plus long terme, au delà d'un an.

 

 

Délai

Cas exposés

Témoins exposés

OR direct

Test

OR ajusté

Test

1 an

6

56

OR= 0,53

92,94%

OR=0,47

94,89%

3 ans

31

127

OR=1,22

16,06%

OR=1,12

30,76%

De 1 an à 3 ans

31-6=25

127-56=71

OR=1,78

0,73%

Calcul Impossible 

 

On peut constater un phénomène analogue pour la sclérose en plaques (SEP) après vaccination hépatite B : jusqu'à 1 an les odds ratio relatifs aux différents délais sont largement inférieures à 1 (0,41 ; 0,26 ; 0,69) pour passer à 1,36 à 3 ans.

Pour la période de 2 ans entre 1 et 3 ans il a donc été observé 14 cas exposés contre 4 la première année. Le test avec un odds ratio direct (non ajusté) donne OR=2,01 avec la probabilité associée 1,42% significative.

 

 

Délai

Cas exposés

Témoins exposés

OR direct

Test

OR ajusté

Test

1 an

4

31

OR=0,64

79,82%

OR=0,69

74,60%

3 ans

18

66

OR=1,37

12,25%

OR=1,36

14,47%

De 1 an à 3 ans

14

35

OR=2,01

1,42%

Calcul impossible

 

 

Une simulation significative compatible avec les données


Il est possible de proposer une simulation compatible avec les données publiées donnant un écart largement significatif en faveur de la responsabilité du vaccin hépatite B dans l'apparition d'ADSN sur la période 3-4 ans après la vaccination.

On a observé 6 cas la première année et 25 au cours des 2 années suivantes. Je suppose que ces 25 cas se répartissent en 10 cas la seconde année et 15 la troisième. Les auteurs ne communiquent aucune donnée pour la quatrième année après la vaccination pour laquelle je suppose qu'il s'est aussi produit 15 cas. On aura ainsi 16 cas au cours des 2 premières années contre 30 pendant les 2 années suivantes :

 

Délai

De 0 à 1 an

De 1 à 2 ans

De 2 à 3 ans

De 3 à 4 ans

Cas

6

10

15

15

Cas sur 2 ans

                     16             simulation !

            simulation !             30        

Le nombre de cas observés au cours d'une période fixée, 2 ans par exemple, peut se modéliser par une loi de Poisson caractérisée par un seul paramètre qui est à la fois sa moyenne et sa variance.

Soit X et X' les variables aléatoires donnant le nombre de cas apparus au cours de la première et de la seconde période de 2 ans. X et X' sont supposées suivre des lois de Poisson de moyennes théoriques  u  et u'. Faisons l'hypothèse que u=u'. La variable aléatoire X'-X aura donc pour moyenne 0, sa variance étant la somme des variances de X et X', soit u+u'. Comme u et u' sont inconnues, on estimera u et u' par leurs valeurs observées 16 et 30. X'-X sera donc une variable aléatoire centrée (moyenne 0) et de variance estimée 46. Selon l'usage, et faute de pouvoir faire mieux, on l'approxime par la loi normale de moyenne 0 et de variance 46.

Sur l'observation X'-X prend la valeur 30-16=14. On peut alors calculer la probabilité  d'obtenir au moins 14 cas qui vaut 1,95% ce qui la rend significative au seuil habituel.

Les auteurs n'ayant publié aucune donnée au delà de 3 ans ni entre 1 et 3 ans, rien ne permet de dire que la simulation proposée ne serait pas la réalité. L'affirmation du président du CTV :

" le fait que cette augmentation du risque disparaisse à distance va dans le sens d'une non responsabilité du vaccin dans la genèse de la maladie."

n'est donc nullement prouvée : rien ne permet d'affirmer la disparition du risque au delà d'un an bien au contraire puisque entre 1 et 3 ans apparait une dynamique dont aucun élément publié par Langer-Gould ne permet d'affirmer ni qu'elle ne pourrait être significative sur une période bien choisie ni que cette dynamique ne  se poursuivrait pas au delà. Il ne s'agit donc pas d'un fait.

Pour Daniel Floret "cette étude montre qu'à échéance de trois ans après la vaccination il n'existe pas de lien statistique entre la vaccination contre l'hépatite B (OR =1,12 [0,72- 1,73])". (j'ai corrigé OR=1,12 et non pas 1,05 qui a été confondu avec une autre ligne)

Les auteurs et commentateurs ont simplement oublié de s'intéresser aux cas apparaissant entre 1 et 2 ans et non pas seulement entre 0 et 3 ans ...

On peut proposer une autre simulation sur les 18 premiers mois et les 18 suivants :

Puisqu'il a été observé 3 cas au cours des 6 premiers mois et 3 au cours des 6 suivants, supposons qu'il y en ait eu encore 3 au cours des 6 mois qui ont suivi soit 9 cas au cours des 18 premiers mois. Il s'en serait donc produit 22 (31-9) au cours des 18 mois suivants. On peut alors comparer les 2 lois de Poisson de moyennes estimées 22 et 9. La différence est significative avec une probabilité 0,98% d'obtenir un écart au moins aussi important que celui observé (approximation par loi normale de moyenne 0 et de variance 31).

 

Parmi les commentaires "autorisés" sur l'étude Langer-Gould

Par exemple, selon "Pourquoi Docteur" [4] :

« Une nouvelle étude pourrait mettre un terme aux débats. Menée par le Dr Annette Langer-Gould, du consortium Kaiser Permanente basé à Pasadena dans la banlieue de Los Angeles, l'étude montre qu’il n’existe aucune relation à long terme entre le vaccin de l’hépatite B, du papillomavirus humain ou aucun autre vaccin et le risque de développer une sclérose en plaques, et ce jusqu’à trois ans après la vaccination.»

 

Ou encore par Daniel Floret :

« L'augmentation du risque de révélation d'une ADSN à proximité immédiate d'une vaccination (tous vaccins confondus) est une constatation intéressante : le fait que cette augmentation du risque disparaisse à distance va dans le sens d'une non responsabilité du vaccin dans la genèse de la maladie. Par contre, la stimulation immunitaire provoquée par le vaccin peut précipiter le passage d'une phase asymptomatique à une phase symptomatique de la maladie. Une maladie infectieuse peut avoir le même effet.

Cette hypothèse est en accord avec le fait démontré que l'apparition des premières manifestations de SEP fait suite à un processus immunitaire et un processus de démyélinisation débuté depuis plusieurs années auparavant. »

 

 Presque simultanément, une autre étude [3], en accès libre, était publiée le 14 novembre 2014. Elle est française et a été réalisée par le Docteur Dominique Le Houézec. Une de ses conclusions est qu'elle fait apparaitre un signal en faveur d'une relation entre vaccination contre l'hépatite B et l'apparition d'une ADSN, tout particulièrement dans les 2 années qui suivent cette vaccination.

Comme l'étude Langer-Gould ne publie pas de données intermédiaires entre 1 an et 3 ans, le résultat constaté ici reste en accord avec la conclusion de Dominique Le Houézec dont l'étude est maintenant disponible en français :

http://blog.myofasciite.fr/public/2014.11_Le_Houezec_-_SEP_post_Vacc_HB_-_V__Fr.pdf

Pour des commentaires sur cette étude on peut voir :

http://www.docbuzz.fr/2014/12/17/123-un-lien-est-demontre-entre-vaccination-contre-lhepatite-b-et-sclerose-en-plaque-en-france/

 

[1] https://www.mesvaccins.net/web/news/6111-vaccinations-et-affections-demyelinisantes-du-systeme-nerveux-une-nouvelle-etude

[2] https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/1917549

[3] http://link.springer.com/article/10.1007/s12026-014-8574-4/fulltext.html

[4] 

http://www.pourquoidocteur.fr/Vaccination---le-lien-avec-la-sclerose-en-plaques-ecarte-8356.html

Pour "observer" la communication sur internet autour de la publication de Langer-Gould :

http://www.charlatans.info/news/Les-vaccins-n-augmentent-pas-le

 

Le résumé de l'étude par InfoVac :

« Une nouvelle étude (Langer-Gould JAMA Neurol. 2014 Oct 20) vient confirmer l’absence d’augmentation du risque de maladies démyélinisantes liées aux vaccinations. Cette étude cas-témoins réalisée en Californie a comparé une cohorte de 780 malades à 3880 témoins tous pris en charge par le système d’assurance maladie californien Kaiser Permanente Institute.

Aucune augmentation du risque jusqu’à 3 ans après la vaccination n’a été retrouvée avec les vaccins contre l’hépatite B (OR : 1.12; IC95% 0.72-1.73), HPV (OR : 1.05, IC 95%, 0.62-1.78) ou tout autre vaccin (OR, 1.03; IC 95% :0.86-1.22). Par contre, dans le mois suivant n’importe quelle vaccination, une légère augmentation de l’incidence est observée, suggérant que les vaccins pourraient accélérer la transition d’une maladie sub-clinique vers une maladie clinique chez les patients atteints de la maladie existante. »

 

http://devsante.org/actualites/vaccination-et-lesions-neurologiques

 http://acadpharm.org/dos_public/Veille_scientifique_23.pdf

 http://www.wikups.fr/vaccination_hepatite_b_et_sclerose_en_plaques_une_nouvelle_etude_rassurante_mais/e/433824