Sclérose en plaques chez les enfants après vaccination hépatite B : Un signal statistique très fort !

Il est généralement admis que les études épidémiologiques qui portaient sur le lien éventuel entre la vaccination hépatite B et la sclérose en plaques (SEP) avaient conduit à affirmer qu'elles avaient montré l'absence de lien, autrement dit l'absence d'un signal statistique suffisamment fort et fiable en faveur d'un tel lien.

Il est au contraire possible de montrer aisément l'existence d'un signal particulièrement fort en faveur d'un tel lien.

Destinant cet article à un public non spécialisé dans la pratique des tests statistiques, je me suis attaché à essayer d'en assurer la compréhension.

Études sur les enfants.

L'équipe du professeur Marc Tardieu avait publié 3 études sur la SEP chez les enfants, 2 en décembre 2007 et une autre le 8 octobre 2008*. La première portait sur des enfants qui avaient été vaccinés après avoir eu une première atteinte démyélinisante centrale (ADC simple). Son objet était de voir si la vaccination hépatite B aurait pu favoriser son évolution en SEP. Pour les deux autres, les enfants avaient reçu cette vaccination alors qu'ils étaient indemnes d'une telle atteinte.

Deux questions se posent alors :

1- La vaccination aurait-elle pu favoriser l'apparition d'un certain nombre de premières atteintes démyélinisantes centrales (ADC simples) ?

2- La vaccination aurait-elle pu favoriser l'évolution en SEP d'un certain nombre d'ADC simples et qui le seraient restées ou ne seraient pas apparues sans cette vaccination ?

Le signal statistique très fort dont je me propose de montrer l'existence

porte sur la seconde possibilité.

Une image : on pourrait comparer le passage éventuel de l'ADC simple à la SEP à la transformation d'un essai au rugby. En anglais, la SEP est nommée ADC multiple. La sclérose en plaques pourrait donc être considérée comme une complication de l'ADC simple.

Tableau récapitulatif des données et des tests 

	Vaccinés	Non Vaccinés	Total	Taux vaccinés	Test
SEP	80	63	143	55,95%	0,90 / 10000
ADC simples	74	132	206	35,92%
Total	154	195	349	44,13%
Taux SEP	51,95%	32,31%	40,97%
Test	0,92 / 10000
Ratio ADC/SEP	74/80=0,93	132 / 63=2,1	206 / 143=1,44		1,18 / 10000

Commentaires

Notons d'abord que le tableau est totalement déterminé par les 4 nombres 80, 63, 74 et 132.

On constate sur les lignes du tableau qu'il y a pratiquement 56% de vaccinés parmi les SEP contre 36% parmi les ADC simples. Cet écart de 20% paraît très important à vue. Le test statistique utilisé le confirme : moins d'une chance sur 10000 qu'un tel écart puisse apparaître par le seul fait du hasard. L'écart est très, très significatif d'une action autre que le hasard (niveau habituel du significatif : 2,5%).

On constate sur les colonnes du tableau qu'il y a 32,31% de SEP chez les non vaccinés contre 51,95% chez les vaccinés. Cet écart de près de 20% paraît lui aussi important. Il est lui aussi très, très significatif, le test correspondant donne moins d'une chance sur 10000 d'obtenir un tel écart par le seul fait du hasard.

Il ne faudrait cependant pas voir ce dernier résultat comme une confirmation. Le tableau le montre clairement : dans le premier cas on travaille sur les lignes et dans le second cas sur les colonnes du même tableau. Ce sont 2 façons différentes de lire les mêmes nombres. Il est donc logique d'obtenir le même résultat.

Il existe une troisième façon de présenter ces nombres : le ratio entre les ADC simples et les SEP. Il y a 0,93 ADC simples pour une SEP chez les vaccinés contre 2,1 chez les non vaccinés. Là aussi, l'écart à vue parait très important. Le test correspondant donne 1,18 chances sur 10000 d'observer un écart au moins aussi important par le hasard. 

La légère différence avec les tests précédents est liée au fait que la variance qui estime la dispersion par rapport à la moyenne, est moins bien estimée par ce procédé. Les 2 premiers tests donnent de ce fait des résultats plus fiables.

L'existence d'un signal paraît indiscutable.

Interprétation

Ce signal suggère que la vaccination hépatite B aurait favorisé l'évolution en SEP

d'ADC qui seraient restées simples ou ne seraient pas apparues

en l'absence de cette vaccination.

Confirmation par l'âge

Les auteurs donnent l'âge moyen des 143 SEP, soit 11,5 ans ainsi que celui de l'ensemble des ADC, c'est à dire le cumul des ADC simples et des SEP, soit 9,3. J'ai pu ainsi calculer l'âge moyen des ADC simples qui est 7,8 soit un écart de 3,7 ans entre les ADC simples et les SEP. Vu les âges moyens absolus 7,8 et 11,5, un tel écart paraît lui aussi très important. Il est essentiel de savoir que l'âge retenu est celui de la première atteinte, aussi les âges moyens des 2 groupes peuvent être comparés.

Il existe au moins 2 hypothèses permettant d'expliquer un tel écart :

1- Des enfants vaccinés à 11 ans en sixième ont pu faire leur première ADC à 13, 14, 15 ou 16 ans. Si, sous l'action de la vaccination elle avait évolué en SEP, ils viendront grossir le groupe SEP en apportant avec eux un âge élevé : l'âge moyen du groupe SEP va pouvoir croitre.

2- Si des ADC étaient des coïncidences, c'est à dire seraient apparues en l'absence de la vaccination, mais seraient restées simples sans cette vaccination, ces enfants vont quitter le groupe ADC simples dans lequel il se seraient trouvés sans cette vaccination. Ce groupe va donc perdre des effectifs d'âge élevé. L'âge moyen du groupe ADC simple va ainsi pouvoir décroitre.

L'écart important observé entre les âges moyens des 2 groupes pourrait permettre de valider au moins une de ces 2 hypothèses, sans qu'il soit possible, avec ces seules données, de pointer l'une plutôt que l'autre.

Estimations moyennes et minimales du nombre de SEP

pouvant être associées à la vaccination

Pour rendre les probabilités plus ''parlantes'' il est possible de les convertir en ''nombre de SEP pouvant être associées à la vaccination'' c'est à dire qui ne seraient pas apparues sans cette vaccination.

Une valeur moyenne peut être immédiatement obtenue : il suffit de transporter chez les vaccinés les 32,31% de SEP observées chez les 195 non vaccinés. Il faut cependant envisager 2 possibilités  :

1- Le vaccin n'a crée aucune ADC simple.

Valeur moyenne :

Si les 154 vaccinés ne l'avaient pas été, il y aurait eu encore 154 ADC parmi eux. Mais avec seulement 50 SEP au lieu de 80. Donc 50 SEP attendues en l'absence de vaccination hépatite B (32,31%). Soit 80-50=30 SEP qui n'étaient pas ''attendues''.

Valeur ''minimale'' :

La barrière habituellement fixée pour qualifier le test de significatif est 2,5%. La probabilité effectivement trouvée est 0,93/10000. On peut rechercher combien de SEP il suffisait d'avoir pour que le test devienne significatif :

Avec 65 SEP observée on aurait une probabilité test 2,89% > 2,5% non significative.

Avec 66 SEP observées la probabilité test devient 2,17%<2,5%, significative.

Avec 80 SEP observées, l'écart entre 2,5% et 0,93/10000 peut s'exprimer par 80-66=14 SEP pouvant être associées à la vaccination. C'est une valeur ''minimale'' associée à une probabilité. Elle n'est donc pas absolue.

2- Le vaccin a crée des ADC simples, par exemple 31. Si les 154 vaccinés ne l'avaient pas été il y aurait donc eu seulement 123 ADC.

Valeur moyenne :

On transporte les 32,31% de SEP chez les non vaccinés sur les 123, soit 40 SEP attendues. Soit 80-40=40 SEP non attendues et qui donc pourraient, en moyenne, être associées à la vaccination.

Valeur ''minimale''

Avec 53 SEP la probabilité test vaut 2,71% > 2,5% non significative

Avec 54 SEP elle vaut 1,94% <2,5%, significative.

80-54=26 SEP pouvant être associées à la vaccination, estimation ''minimale'' quand la vaccination a crée 31 ADC simples.

Une simulation pour les scléroses en plaques

Il a été retenue 143 SEP chez les 0-16 ans dont 101 chez les 10-16 ans. On sait que les 4 classes d'âge vaccinées en sixième au cours de la campagne d'octobre 1994 à juin 1998 l'ont été aux environs de 80% (75 à 82% selon l'étude de François Denis). Par contre, les enfants plus jeunes ont été vaccinés aux environ de 27% et les adolescents entre 40 et 50%. J'ai réalisé une simulation qui paraît compatible avec les données publiées et qui répartit les 101 SEP entre le groupe des ''sixièmes'' et celui des ''ados''. On constate qu'il est possible d'avoir 78% de vaccinés parmi les témoins associés aux ''sixièmes'' et 46% associés aux ''ados''.

	" Sixièmes"	"Ados"	Au moins 10 ans	0 - 16 ans
Cas	68	33	101	143
Vaccinés ; taux	61  ;  89,71%	9  ;  27,27%	70	80
Témoins témoins par cas	500 7,35 par cas	265 8,03 par cas	765 7,57 par cas	1122 7,85 par cas
Vaccinés ; taux	390 ; 78,00%	122 ; 46,04%	512	609
Test binomial	0,24%	1,32% ("protecteur")	31,42%	35,32%
Odds ratio OR non ajusté OR Ajusté	2,46	0,44 <1	1,12	1,07 1,10
Test sur OR non ajusté Ajusté	1,48%	2,24% ("protecteur")	31,62%	35,32% 33,48%

Résultats : les écarts entre les taux de vaccinés parmi les cas et les témoins paraissent très important : 89,71% contre 78,00% pour le groupe des "sixièmes" et 22,27% contre 46,04% chez les "ados". Plus précisément, les tests statistiques montrent que le groupe des ''sixièmes '' est significatif côté vaccin ''dangereux'' ( 0,24% de chances d'observer un écart au moins aussi grand par le test binomial de comparaison de 2 proportions ; l'odds ratio OR=2,46 (non ajusté) avec la probabilité associée 1,48% < 2,5%). Par contre, le groupe des ''ados'' est significatif côté vaccin ''protecteur'' (1,32% par le test binomial ; OR=0,44  (non ajusté) avec la probabilité associée 2,24% < 2,5%).

Par contre, le cumul des résultats fait disparaître les aspects significatifs (31,42% par le test binomial ; OR=1,12 avec la probabilité associée 31,62%). Pour les tests sur les données globales, le test binomial et l'odds ratio non ajusté donnent exactement la même probabilité 35,32%. Les différences observées entre le test binomial et celui de l'odds ratio sont liées, pour l'essentiel, au fait que l'estimateur de la variance est sans biais pour le test binomial et asymptotique pour celui de l'odds ratio.  J'ai comparé ce test avec celui de l'odds ratio dans cet article [1]. Il apparaît que le test binomial est plus fiable quand les données sont issues d'un tirage binomiale.

Remarque : sur cet exemple on constate que les écarts des probabilités tests sont très faibles entre le test ajusté (33,48%) et non ajusté (35,32%).

On pourrait s'étonner qu'un vaccin puisse favoriser la SEP quand on vaccine à 11 ans et en protéger quand on vaccine à 14-15 ans. En réalité, seuls étaient retenus dans l'étude ceux qui avaient fait une première ADC à au plus 16 ans. Ils étaient alors suivis jusqu'au 30 juin 2006 pour observer une éventuelle conversion en SEP. Un adolescent vacciné à 14-15 ans avait peu de temps devant lui pour faire sa première atteinte avant la limite des 16 ans. S'il l'a faisait plus tard à 17 ans, 18 ans, il n'était plus retenu dans l'étude. Il pouvait avoir ainsi été ''protégé'' d'une SEP non par la vaccination mais par la barrière à 16 ans !

C'est pourquoi le groupe des ''ados'' pourrait tout à fait être orienté vaccin ''protecteur'' au niveau de l'étude, le groupe des ''sixièmes '' pouvant alors être orienté vaccin ''dangereux''.

Si une pièce de 1 euro est déséquilibrée du côté des piles et une pièce de 2 euros du côté des faces, le cumul de résultats de jets de ces pièces pourrait gommer les orientations déséquilibrées des 2 pièces.

L'existence d'une telle situation pourrait être confirmée ou infirmée sur les données de l'étude, s'il était possible d'y avoir accès.

Annexe I

Les cas exclus pourraient-ils ''tuer'' le signal ?

Il avait été observé 403 ADC dont 54 avaient été exclues pour raison de statut vaccinal douteux. Les auteurs considèrent que les données étaient pratiquement exhaustives. Il est vrai qu'aux âges considérés les enfants étaient scolarisés et que, dans ces conditions, une ADC avait peu de chance de passer inaperçue. Parmi les 349 ADC retenues il y avait 143 SEP alors que 21 avaient été exclues. Parmi les 54 ADC exclues il devait donc y avoir 33 ADC simples et 21 SEP.

Le signal trouvé pourrait s'affaiblir si un grand nombre de ces 21 SEP avaient été non vaccinées alors qu'au contraire, beaucoup des 33 ADC simples l'étaient. Pour préciser ce point, j'ai appliqué à ces 21 SEP et 33 ADC simples les proportions de vaccinés constatées parmi les 143 SEP et les 206 ADC simples retenues. Puis j'ai pris la borne inférieure d'un intervalle de confiance à 95% pour les 21 SEP, soit 7, ainsi que la borne supérieure pour les 33 ADC simples, soit 21. J'ai donc retenu une proportion de 33,3% de vaccinés parmi ces 21 SEP alors que cette proportion vaut 56% parmi les 143. J'ai aussi pris 21/33=63,64% de vaccinés parmi ces 33 ADC simples alors qu'il y a seulement 36% de vaccinés parmi les 206 ADC simples étudiées. On voit que les marges paraissent généreuses.

Ainsi, parmi les 143+21=164 SEP on aura 80+7=87 SEP qui étaient chez des enfants vaccinés alors que parmi les 206+33=239 ADC simples il y aura 74+21=95 vaccinés. La probabilité associée au test, c'est à dire la probabilité d'obtenir un écart au moins aussi important que celui observé, est 4,12/1000=0,412% qui reste encore très significative (<0,5%). Niveau usuel du significatif : 2,5%.

On voit que le signal se maintient malgré des hypothèses défavorables.

Annexe II

 Comment j'ai réalisé le calcul des probabilités annoncées

 Faisons le calcul sur les colonnes. Dans le groupe des vaccinés la probabilité p d'évolution d'une ADC simple en SEP peut être estimée par 80/154=51,95% alors que la probabilité p' correspondante chez les non vaccinés est estimée par 63/195=32,31%.

On veut tester si on peut accepter p=p'. Le test le plus fiable est le test binomial de comparaison de 2 proportions avec un estimateur sans biais de la variance. J'ai consacré au moins un article [2] à cette question. Je retiens ici la formule (dont j'ai donné une démonstration) : 

On obtient un estimateur sans biais W de la variance en prenant :

W=(X/n)*(1-X/n)/(n-1) + (X'/n')*(1-X'/n')/(n'-1)

où les variables aléatoires X et X' sont binomiales B(n ; p) et B(n' ; p').

Sur l'exemple X désigne la variable aléatoire donnant le nombre de SEP parmi les n=154 vaccinés et X' la variable aléatoire donnant le nombre de SEP parmi les n'=195 non vaccinés. X et X' prennent les valeurs 80 et 63. Aussi, l'estimateur sans biais W de la variance prend la valeur :

w=(80/154)*(1- 80/154)/153 + (63/195)*(1- 63/195)/194=2,7588/1000

La différence entre les 2 proportions est 80/154-63/195=0,1964

On calcule alors la probabilité d'obtenir une valeur au moins égale à l'écart observé 0,1964 en utilisant la loi normale de moyenne 0 (centrée) et de variance w. Calculée avec une machine ayant la loi normale implantée constructeur, on obtient  la probabilité :

0,92274/10000

< 0,93/10000 < 1/10000

L'approximation normale utilisée pour le calcul est de très bonne qualité car les valeurs np et n(1-p) sont suffiamment grandes : ici la plus petites de ces valeurs est 63 alors qu'on demande seulement qu'elle soit au moins égale à 10 ; de plus, les proportions ne sont pas du tout excentrées, proches de 0 ou de 1, mais au contraire proche de 50% (entre 32% et 56%. Ces conditions sont donc très favorables à la qualité du calcul de la probabilité.

Calculs simplifiés

On peut éviter de calculer la probabilité en mesurant l'écart observé par le  nombre d'écarts-type : on divise l'écart observé entre les proportions, soit 0,1964 par la racine carrée de la variance w, ce qu'on appelle l'écart-type et qui mesure la dispersion des données par rapport à la moyenne. On trouve 3,74 qui signifie qu'il y a 3,74 écarts-type entre les 2 proportions 80/154 et 63/195.

On peut alors utiliser une règle simple : la différence est déclarée significative si elle est d'au moins 2 écarts-type. Avec 2,6 écarts-type elle devient très significative. Ici il y a 3,74 écarts-type. C'est clair !

Annexe III

Sur l'estimateur le plus courant pour la variance

On obtient un estimateur avec biais V de la variance en prenant :

V=(X+X')/(n+n')*[1-(X+X')/(n+n')]/[1/n + 1/n']

où les variables aléatoires X et X' sont binomiales B(n ; p) et B(n' ; p').

 C'est l'estimateur le plus couramment utilisé. Il suppose p=p'. Si ce n'est pas le cas les conséquences peuvent être importantes. Cela dépend alors des valeurs numériques. Ici l'écart est faible : la probabilité trouvé avec cet estimateur est 1,06/10000 au lieu de 0,93/10000.

 * Pour les liens vers les études ou la définition de l'odds ratio voir mon article :

« Sclérose en plaques chez les enfants, des données très démonstratives »

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2011/03/18/20609338.html

[1] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/18/29247121.html

[2] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/09/29163341.html

Comments

[Hatem Zili]

les vaccins sont la causes de plusieurs maladies y'en plein d'articles et de vidéo qui le montre faut pas négliger ce sujet et le laisser passer inaperçu au profit des industries pharmaceutiques