Le péché originel des études cas-témoins sur une population

Ou sur l'une des raisons pour lesquelles l'étude Mikaeloff-Tardieu 2007 sur la sclérose en plaques après vaccination hépatite B ne donne aucun résultat significatif.

Pour une étude spécifique des données Mikaeloff-Tardieu  et d'autres raisons sur l'absence de résultats significatifs voir mes  articles :

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2015/10/31/32861683.html 

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2011/03/18/20609338.html

et aussi  mes 10 contributions au rapport Gradation du HCSP dont la première indiquant aussi les autres :

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

En laboratoire on veut étudier sur des souris l'apparition d'une sclérose en plaques (SEP) après une vaccination. Je ne sais pas si les souris peuvent faire des SEP mais peu importe ici. Pour cela on prend un lot d'une centaine de souris toutes du même âge et indemnes de toute atteintes démyélinisantes. Par tirage au sort en lançant une pièce on décide pour chacune si elle sera vaccinée ou pas, puis on procède à la vaccination le même jour pour les 50 souris choisies ainsi.

Dans une étude rétrospective sur une population humaine il en va tout autrement. Pour les études Mikaeloff-Tardieu sur l'apparition de SEP après vaccination hépatite B on constate que cette vaccination a pu s'étaler sur 10 ans de 1994 à 2003, laissant ainsi le temps à des SEP d'apparaître avant que la vaccination ait pu avoir lieu, l'apparition de la maladie rendant nulle la probabilité de vaccination.

De plus, nos petites souris étaient extraites d'un élevage dans lequel il pouvait y avoir des souris déjà atteintes. Si celles-ci étaient mises dans le groupe des non vaccinées tout le monde crierait au scandale scientifique ! Pourquoi ? Chaque souris choisie doit avoir une chance sur 2 d'être vaccinée. En pareil cas elle n'a aucune chance.

Or c'est exactement ce qui peut se produire dans ce genre d'études : l'observation a débuté le 1er janvier 1994 mais la campagne de vaccination pour les enfants n'a été lancée qu'en octobre 1994. Si un enfant faisait une première atteinte démyélinisante centrale à Pâques 1994 pour la convertir plus tard en SEP il était inclus dans l'étude comme SEP non vacciné alors que sa probabilité d'être vacciné avant la première atteinte était quasi nulle.

Reprenons nos petites souris de laboratoire qu'on ne peut vacciner le même jour pour raisons matérielles ou parce qu'on en a décidé ainsi. On les vaccine alors de façon différée en étalant leur vaccination sur une longue durée. Aussi certaines vont faire une SEP avant d'avoir été vaccinées alors qu'il était prévu qu'elles le soient.

La question se pose alors : faut-il les mettre dans le groupe des non vaccinées ?

Non, catégoriquement non ! Pourquoi ?

Si elles avaient été vaccinées toutes en même temps à l'instant zéro, comme cela devrait être pour une étude scientifique, elles auraient tout aussi bien fait leur SEP et auraient été classées SEP vaccinées. On peut effectivement admettre que le vaccin n'a pas la propriété d'empêcher la SEP ! En les classant statistiquement non vaccinées on modifie l'étude d'une façon non acceptable. Bien entendu nos souris sont classées vaccinées uniquement dans le cadre de l'étude statistique et pas pour leur accorder une indemnité comme victime de la vaccination !!!

Il faut bien comprendre en effet que le signal est statistique et pour qu'il fonctionne il faut cumuler les coïncidences avec les cas dus au vaccin. En changeant la petite souris de groupe on supprime une coïncidence dans le groupe des vaccinées.

Le problème de la pharmacovigilance

On retrouve le même problème avec les notifications spontanées des médecins à la pharmacovigilance. Ils croient et on leur fait croire qu'ils ne doivent notifier que les cas pour lesquels ils pensent que le vaccin pourrait être en cause :

si par exemple une SEP apparaît chez un vacciné ayant des antécédents familiaux de sclérose en plaques il va penser que c'est "de famille" et ne notifiera pas. En agissant ainsi il élimine une coïncidence et contribue à empêcher un signal statistique d'apparaître.

Comment ?

Supposons que dans le groupe des vaccinés le nombre de cas attendus soit 50 et qu'il y ait 30 cas dus au vaccin. Supposons que les médecins soient excellents en distinguant parfaitement les coïncidences des autres cas et déclarent tous les cas dûs au vaccin et uniquement ceux-ci. BRAVO les médecins ! Oui mais l'Afssaps va dire : j'attendais 50 cas et il y en a 30 déclarés, donc tout va bien, pas de signal. Pourtant, 80 cas réels quand 50 étaient attendus constitue un signal pour le moins très significatif* qui va ainsi être escamoté.

* 4,2 écarts-type en modélisant par une loi de Poisson de moyenne 50. C'est considérable.

Mais les médecins sont invités par les autorités médicales à agir ainsi : à propos des syndromes de Guillain-Barré pouvant apparaître après la vaccination contre le virus H1N1 en 2009 j'ai entendu le directeur général de la santé affirmer à la télé que les médecins devaient déclarer TOUS les cas qu'ils observaient QUAND ils pensaient qu'ils étaient liés au vaccin. Avec ça les autorités sanitaires pouvaient dormir tranquilles, il n'y aura jamais de signal !

Un médecin m'a raconté qu'il avait observé dans sa clientèle 2 cas d'appendicite 6 mois après une vaccination hépatite B. Il ne déclare pas jusqu'à ce qu'il constate un troisième cas. Là il décide de déclarer les 3 à l'Afssaps régionale qui lui téléphone pour lui dire qu'un délai de 6 mois c'est beaucoup trop long et qu'il faut se limiter à 2 mois...

Voilà comment l'Afssaps encourage les médecins à déclarer alors qu'ils n'y sont pas trop enclins en raison du temps passé pour cela. Si l'Afssaps enquêtait sur le lien possible entre les rapports sexuels et les naissances, limiterait-elle le délai à 2 mois ? Le 30 novembre 2007, aux journées de veille sanitaire organisées par l'InVS j'avais entendu le Docteur Anne Castot, éminent expert de l'Afssaps, se plaindre de l'énorme sous-notification des médecins à la pharmacovigilance et insister pour que les médecins déclarent TOUS les cas mais apparemment sans voir que cette sous-notification était en premier lieu organisée par l'Afssaps elle-même et les autorités sanitaires et sans doute aussi par l'enseignement qu'ils reçoivent.

Les médecins doivent comprendre qu'ils doivent déclarer systématiquement sans se poser de questions. Mais si leurs autorités leur enseignent le contraire ...

Que faire pour corriger ?

Quand il s'agit d'une étude sur une population où il n'y aura jamais de tirage au sort préalable pour décider qui sera vacciné et pour laquelle la vaccination s'est étalée sur une longue durée, il faudrait pouvoir réaliser une correction sur les cas de SEP chez les non vaccinées. En effet, l'apparition de celle-ci a modifié la probabilité qu'ils soient vaccinés en créant une contre-indication.

Ainsi, parmi les 63 cas non vaccinés de l'étude 2007 il faudrait, d'un point de vue statistique, en classer un certain nombre comme étant vaccinées. A première vue ce pourrait être la moitié puisque la couverture vaccinale dépasse 50% : si un tirage au sort avait été effectué le 1er janvier 1994 pour choisir qui sera vacciné, on pourrait penser qu'environ la moitié d'entre-eux aurait pu être dans ce groupe.

Cependant, l'appréciation peut dépendre du moment où la contre-indication se manifeste au cours de la période de vaccination (de 10 ans ici et avec une probabilité non uniforme de vaccination). Si c'est en fin de période, en novembre 2003 par exemple, la probabilité que la personne puisse être vaccinée avant le 31 décembre 2003 était très faible. Par contre, si c'est en début de période elle pouvait être très élevée :

Un enfant entre en CM2 en octobre 1995. Son médecin propose aux parents de le vacciner mais ceux-ci répondent qu'ils préfèrent attendre l'an prochain quand il sera en sixième avec ses camarades. La maladie apparaît entre-temps et l'enfant n'est pas vacciné. Il faudrait le considérer comme vacciné.

On voit qu'il faudrait effectuer les corrections au cas par cas et cela n'irait pas sans déclencher des contestations...Mais ne rien faire maintient un biais de sélection dont les conséquences sur la fiabilité de l'étude peuvent être considérables.

J'avais déjà rencontré le problème pour le BCG chez les jeunes enfants : dans les groupes à haut risque où l'un des parents peut être contagieux, l'enfant risque d'être contaminé très jeune. Quand on voudra faire le BCG il sera positif au test et la vaccination ne sera pas effectuée. Quand il deviendra tuberculeux il sera classé tuberculeux non vacciné. S'il avait été vacciné à la naissance comme on veut le préconiser en France aujourd'hui (en prétendant imiter la Suède qui a pourtant abandonné cette pratique pour la repousser au delà de 6 mois depuis 1991) et qu'il ait été contaminé 8 jours après par son père, qui va croire que le BCG l'aurait protégé ? Il deviendra tuberculeux tout pareil (et mieux encore) mais il sera classé tuberculeux non vacciné et dans les études statistiques ça change tout.

C'est cette état de fait qui avait permis de produire des statistiques avantageuses pour le BCG, en particulier en Grande Bretagne où la vaccination était tardive et où, de l'aveu même de Watson venu tout exprès de Londres à l'audition BCG des 13-14 novembre 2006 à Paris (j'y étais), pour expliquer que la politique BCG en Grande Bretagne revenait à ne vacciner que les enfants à faible risque. On voit aisément l'effet statistique que cela peut produire.

L'OMS reconnait le problème comme elle l'écrit sur son site :

"Etant donné que les études d’observation ne sont pas randomisées et que les sujets malades ont généralement moins de chance d’être vaccinés (mais qu’ils sont davantage susceptibles de présenter des manifestations indésirables), les études épidémiologiques relatives à la sûreté vaccinale doivent tenir le plus grand compte des contre-indications en tant que facteurs potentiels de confusion. Ce type de biais risque de déboucher sur des études faussement négatives."

Que faire quand on est face à ce problème méthodologique absolument fondamental pour ce genre d'études et en particulier pour celles sur la SEP sur les enfants ?

1- D'abord des commentaires plus prudents et non pas comme ceux de l'Académie de médecine déclarant que cette étude démontre que le vaccin est innocent comme elle le fait dans son communiqué de février 2008...

2- Ensuite, ces études étant incontournables en santé publique, étudier comment introduire un facteur correctif qui déclarerait vaccinée une partie des cas apparus chez des non vaccinés afin de tenir compte du problème.

J'ai conscience que ce ne sera pas chose facile pour obtenir une procédure acceptable et acceptée mais ne rien faire n'est pas meilleur. Un péché originel n'est jamais facile à éliminer ...

Une application à l'étude Mikaeloff sur la SEP

L'étude Mikaeloff 2007 relate 42 cas de SEP chez les moins de 10 ans dont 10 vaccinés et 32 non vaccinés. Parmi les témoins associés à ces 42 cas il y a 97 vaccinés et 260 non vaccinés. L'odds ratio est sensiblement inférieur à 1 : 0,838 pour une probabilité test de 67,89% (significative côté vaccin "protecteur" si supérieure à 97,5%). La proportion de vaccinés parmi les cas (10/42=23,81%) est plus faible que chez les témoins (97/357=27,17%). Ce peut être lié à de simples fluctuations aléatoires mais il ne faut pas forcément s'arrêter à cette interprétation car, sous l'hypothèse non invraisemblable que le vaccin favoriserait et accélèrerait les atteintes démyélinisantes cela deviendrait même incohérent.

De plus, l'acceptation de ces vaccinations avant l'âge de 2 ans est une indication qu'il s'agissait de familles acceptant bien les vaccinations et qui étaient donc prédisposées à accepter aussi la vaccination hépatite B. On devrait donc plutôt s'attendre à davantage de vaccinés contre l'hépatite B parmi ces 42 cas. On peut voir là une anomalie qui mériterait une explication.

Mais, plutôt que de voir ces 10 cas comme un déficit on pourrait envisager d'interpréter les 32 cas chez les non vaccinés comme un excédent. Voici comment avec 2 interprétations qui ne s'excluent pas :

 1- Admettons que le fait d'avoir reçu les vaccins du calendrier avant l'âge de 2 ans favoriserait l'apparition de la SEP sans qu'il soit nécessaire d'ajouter le vaccin hépatite B. Cela provoquerait alors une augmentation du nombre de SEP chez les non vaccinés hépatite B, ce qui contribue à réduire l'odds ratio

2- L'apparition de la SEP, liée ou non aux vaccins du calendrier, a alors contre-indiqué une vaccination qui sans cela aurait pu être effectuée, ce qui correspond au ''péché originel'' pointé dans cet article.

En conséquence, si les vaccinations retenues pour définir un enfant observant au calendrier vaccinal favorisaient l'apparition de la SEP, elles contribueraient à produire des tests non significatifs pour le vaccin hépatite B et donc à statistiquement l'innocenter.

Cette hypothèse que d'autres vaccins que celui de l'hépatite B pouvaient être associés à des atteintes démyélinisantes n'est pas nouvelle puisqu'elle avait été évoquée au cours d'une réunion internationale de très haut niveau qui s'était tenue dans les locaux de l'Agence du médicament (future Afssaps) à Paris le 21 septembre 1998, 10 jours avant la fameuse conférence de presse de Bernard Kouchner. Cette réunion avait donné lieu à une publication sur le site du ministère de la santé. Elle était encore en ligne il y a peu mais avec la réorganisation du site du ministère le lien n'est plus valable et je n'ai pas trouvé un lien réactualisé.

Cette hypothèse avait été présentée au cours de cette réunion par Lucien Abenhaim (futur directeur général de la santé) ou Miriam Sturkenboom co-auteurs d'une étude sur le lien entre la vaccination hépatite B et la SEP (voir mon article à ce sujet) et tous les 2 présents à cette réunion. Le résumé de leur communication rapporte :

« Il faut cependant noter que d’autres vaccins (que le vaccin hépatite B) sont concernés par l’estimation d’odds-ratios élevés. C’est le cas du vaccin DTPP (diphtérie-tétanos-polio-coqueluche) (OR = 1.6 (IC 95 % = [0.6 ; 4.0])), du vaccin grippal (OR = 1.5 (IC 95 % = [1.0 ; 2.3])), du vaccin contre le méningocoque (OR = 4.8 (IC 95 % = [1.2 ; 20])). Ce dernier exemple est un cas particulier car il est le seul pour lequel l’odds-ratio est statistiquement augmenté au seuil de 5 %. »

« Cette étude a également montré que l’exposition à une vaccination, quelle qu’elle soit, était associée à un odds-ratio de 1,7 (IC 95 % = [0,7 ; 3,1]), pour une fenêtre de temps de 2 mois précédant la survenue des troubles. Elle a également permis d’observer que le délai entre le premier symptôme ou signe de démyélinisation et le diagnostic de sclérose en plaques était plus court chez les personnes vaccinées que chez les non vaccinées. Ceci peut être le résultat d’un meilleur suivi des personnes vaccinées, ou la conséquence d’une forme accélérée de la maladie chez les personnes vaccinées. Ces deux hypothèses pourraient expliquer dans un cas comme dans l’autre les odds-ratios observés. »

Ce délai plus court chez les personnes vaccinées par les vaccins du calendrier pourrait aussi contribuer à expliquer cet excédent de cas parmi les non vaccinés hépatite B chez les moins de 10 ans. Il faudrait évidemment pouvoir regarder de près les données de l'étude.

Synthèse

Si je pouvais avoir accès à ces données je chercherai d'abord à trouver le groupe des ''fortement vaccinés'' qui étaient en sixième entre octobre 1994 et juin 1998. Puis le groupe des ''grands'' c'est à dire ceux qui avaient dépassé la sixième en octobre 1994. Les autres formant le groupe des ''petits''. Certains d'entre-eux ont pu être vaccinés ou faire une SEP par exemple alors qu'ils étaient en classe de CM2 en 1995 pour être en sixième en 1996 et avoir une probabilté nulle d'être vaccinés (du moins on l'espère !). De même qu'il est a priori possible qu'un enfant en sixième en 1995 ait pu être vacciné plus tard en 1997 en cabinet médical.

Pour moi, comme synthèse de toutes les analyses faites dans mes 3 articles sur ce sujet, le plus vraisemblable serait que le groupe des ''fortement vaccinés'' soit largement significatif. Par contre le groupe des ''grands'' et celui des ''petits'' auraient des odds ratio faibles, voire significatifs côté vaccin ''protecteur'' mais pour des raisons opposées : pour les ''petits'' ce serait en raison d'un excès de cas chez les non vaccinés et pour les ''grands'' en raison d'un déficit de cas chez les vaccinés.

Quoi qu'il en soit, la conclusion principale qui résulte de toutes ces observations ainsi que celles de mes 2 articles précédents sur ce thème est bien qu'il sera de plus en plus inacceptable que les données de ces études restent enfermées dans des coffres inaccessibles au chercheur.

En 2004 Lucien Abenhaim avait accordé une longue interview où il déclara ceci :

"Ce n’était pas aux associations de dire s’il y avait un risque ou non. Si les scientifiques n’en étaient pas capables, ce n’est pas les associations qui allaient pouvoir le faire."

Mais les scientifiques qui ont mené ces études ont-ils fait un travail scientifique ? Ce sont d'abord des médecins qui certes sont indispensables pour les problèmes posés par les définitions des maladies par exemple. Mais ont-ils une formation adéquate pour traiter les données ? Comment ce fait-il, par exemple, qu'ils n'aient même pas eu l'idée de tester le groupe des enfants vaccinés au collège en sixième, c'est incompréhensible.

Compléments

La publication du 8 octobre 2008 donne 72 cas de SEP parmi les observants au calendrier vaccinal dont 45 vaccinés. Il y a 347 témoins associés dont 194 vaccinés. Les auteurs donnent un odds ratio ajusté par régression logistique conditionnelle de 1,35 avec un intervalle de confiance à 95% [0,72 2,56].

En récupérant l'écart-type utilisé à partir des bornes de l'intervalle de confiance et de l'odds ratio je peux calculer la probabilité d'obtenir un OR au moins aussi grand que celui observé. Elle vaut 15,23%.

L'OR ajusté obtenu par les auteurs pour les 143 cas est 1,10 avec un IC [0,71 1,69]. La probabilité test vaut 33,18%.

On constate donc qu'en éliminant les non observants au calendrier, l'odds ratio passe de 1,10 à 1,35 et surtout, beaucoup plus indicative, la probabilité test passe de 33% à 15%. Cela implique que l'odds ratio pour les non observants au calendrier est faible, sans doute inférieur à 1. Parmi les non observants figurent ceux qui avaient 14 ans ou plus en 1994 car ils n'avaient pu recevoir le ROR avant l'âge de 2 ans. Ceux qui étaient vaccinés disposaient de peu de temps pour déclarer leur SEP dans les limites imparties par l'étude, ce qui a pu créer un déficit de cas parmi eux comme exposé dans mon article ''Vaccination hépatite B et sclérose en plaques : une étude aussi contestable que révélatrice'' au dernier paragraphe ''Apparition des cas en fonction du délai après vaccination''. Ce déficit de cas chez les vaccinés expliquerait alors un odds ratio faible voire significatif côté vaccin ''protecteur''.

Parmi les cas de SEP il y a 72 enfants ''observants au calendrier vaccinal'' c'est à dire ayant reçu 1 BCG, 1 ROR et 4 DTP avant l'âge de 2 ans. A lui seul le ROR élimine beaucoup de cas car il n'a été introduit qu'en 1983 et les enfants qui avaient 13 ans en 1995 avaient peu de chance de l'avoir reçu avant l'âge de 2 ans. Ceux nés en 1980 et même 1981 n'avaient aucune chance d'avoir eu le ROR dans les délais impartis. De plus, le ROR ne s'est pas implanté instantanément avec une couverture vaccinale élevée dès 1983 ou 1984.

En conséquence, ce critère du ROR avant 2 ans aura surtout retenu les cas apparus chez des enfants qui avaient au plus 12 ans en 1994. Comme il y a 72 cas apparus chez des observants au calendrier dont 27 non vaccinés on peut dire qu'il y en a certainement au moins 27 parmi les cas apparus entre 10 et 16 ans :

En admettant que les 27 non vaccinés sont parmi les 32 cas de moins de 10 ans non vaccinés, que les 10 cas vaccinés étaient observants ainsi que les 8 cas supplémentaires de l'étude 2008 et en supposant que ces 8 cas avaient tous moins de 10 ans, on a 27+10+8=45. Il en reste donc 72-45=27 au minimum qui devaient avoir au moins 10 ans au moment de leur première atteinte.

Comment définir les témoins vaccinés ?

Cela paraît simple, si on a associé 10 témoins à un cas et qu'il y a 8 vaccinés parmi eux c'est 8 ! Mais non, c'est beaucoup plus compliqué.

Imaginez un enfant vacciné à l'âge de 8 ans comme 3 de ses futurs témoins. Un an plus tard il fait une SEP. Quand ses 10 témoins seront en classe de sixième quelques années plus tard on en vaccinera 5 de plus. Faut-il retenir 3 témoins vaccinés ou 8 ? L'étude retient les témoins qui étaient vaccinés au moment du déclenchement de la maladie. C'est donc 3 ici. Si l'enfant avait débuté sa maladie plus tard, après la vaccination de ces 5 témoins on lui aurait attribué 8 témoins vaccinés.

Mais est-ce satisfaisant de procéder ainsi ? On pourrait imaginer qu'à 1 jour près ces 5 témoins puissent être considérés comme vaccinés ou non vaccinés ce qui fait aussitôt s'interroger sur la validité d'une telle procédure. Mais on peut donner une raison plus générale : ceux qui ont été vaccinés à l'âge de 8 ans ont plus de temps pour faire une SEP que ceux qui ont été vaccinés à 11 ans. Si on avait fait une expérience en laboratoire avec des souris, au temps zéro on aurait vacciné un certain nombre de souris puis aucune ensuite. Il faudrait donc associer 3 témoins vaccinés et non pas 8.

Mais les auteurs de ce genre d'étude ne font pas ainsi car si l'enfant n'a pas été vacciné et débute sa SEP à 12 ans alors que 8 de ses 10 témoins ont été vaccinés  il n'y aura aucun critère pour décider s'il faut retenir seulement les 3 vaccinés à l'âge de 8 ans ou les 8 qui l'étaient à l'âge de 11 ans. Là aussi il y a un problème dont l'effet est d'accroitre le nombre de témoins vaccinés et donc de réduire les odds ratio.

Mes 2 autres articles récents sur le sujet :

"Vaccin hépatite B et sclérose en plaques chez les enfants : une étude aussi contestable que révélatrice"

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2011/04/10/20863058.html

"Sclérose en plaques chez les enfants : une étude très démonstrative"

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2011/03/18/20609338.html