28 novembre 2008

Vaccins contre les rotavirus : bientôt recommandés pour les nourrissons ?

Voir aussi sur ce blog "les gastro-entérites et les vaccins à rotavirus" publié le 18/11/2007

Il y a 2 ans les experts français n'avaient pas recommandé la vaccination des nourrissons contre les rotavirus mais avaient annoncé qu'ils réexamineraient la situation 2 ans plus tard. L'échéance est là et on peut s'attendre à une évolution de leur position en faveur de cette vaccination alors que les critiques formulées contre elle avaient été sévères et paraissaient définitives.

Il y a 2 ans, au cours de ses séances du 22 septembre et 5 décembre 2006, le Conseil supérieur d'hygiène publique de France (CSHPF) avait émis un avis défavorable à l'utilisation des vaccins contre les rotavirus responsables d'une partie des diarrhées du nourrisson. Parmi les raisons évoquées il y avait le fait que la meilleure méthode pour lutter contre les conséquences graves de ces diarrhées était l'utilisation des solutés de réhydratation. Le Conseil avait estimé que prôner cette vaccination n'était sans doute pas la meilleure façon d'encourager "les bonnes pratiques médicales" mais que cela risquait au contraire d'en détourner les médecins et les familles.

De plus, ces vaccins ne sont actifs que contre seulement certains des virus responsables de ces diarrhées et qu'ils ne dispenseront donc pas de recourir aux solutés. D'autant plus que, comme tout vaccin, ils ne sont pas efficaces à 100%. Comme les vaccins contre les papillomavirus qui ne dispensent pas du dépistage par frottis du cancer du col de l'utérus, les vaccins contre les rotavirus ne peuvent dispenser de mettre en œuvre d'autres méthodes pour éviter les conséquences graves de diarrhées qui peuvent être mortelles chez le nourrissons. Or, le recours à divers antibiotiques plutôt qu'à la réhydratation est encore très répandu dans la pratique médicale comme une enquête menée par l'InVS l'avait établi (voir l'article de ce blog sur le sujet: Diarrhées du nourrissons : des prescriptions dangereuses ! ).

Un autre argument avancé était le coût beaucoup trop élevé de ces vaccins. Mais, selon une information communiquée aux journées de veille sanitaire (27 novembre 2008), les laboratoires seraient prêts à faire un effort en proposant leur produit à des prix nettement plus abordables. Cela sera-t-il suffisant pour faire pencher la balance en faveur de la recommandation de cette vaccination pour les nourrissons qui sont pourtant déjà gavés par un fort copieux programme de vaccination ?

La vaccination contre les rotavirus est orale en 2 prises qui doivent être réalisées avant l'âge de 6 mois. Selon le calendrier, l'enfant reçoit déjà l'hexavalent et le prevenar aux 2e et 4e mois, le pentavalent au 3e (sans le prevenar selon les dernières recommandations), le BCG à la naissance s'il est à risque selon les normes définies ( par exemple né en Île-de-France). Il faudrait donc rajouter deux prises orales d'un vaccin dont les effets secondaires ne sont pas négligeables. Mais il faut maintenant tenir compte des effets cumulés des produits, vaccins et autres comme les médicaments, les polluants environnementaux et alimentaires.

L'organisme humain pourra-t-il supporter longtemps une telle accumulation ? Ce n'est pas la récente émission d'Arte qui va nous persuader du contraire :

c'était le 25 novembre 2008, dans le documentaire "Mâles en périls" : des chercheurs ont osé réaliser une grosse expérience sur plus d'un millier de rats qu'ils ont pollué avec un phtalate et 2 pesticides à des doses dites faibles, c'est à dire qui, prises isolément,  ne provoquent aucun effet décelable chez le rat. Mais pris ensemble ces 3 produits se sont révélés fort nocifs pour ces rongeurs. Il faut désormais tenir compte de ce phénomène.

Allant dans le même sens, l'étude récente du professeur Marc Tardieu sur le vaccin hépatite B avait montré que les enfants qui avaient été les plus vaccinés par ailleurs, ceux qualifiés "d'observants au calendrier vaccinal", étaient aussi ceux qui avaient été les plus à risque de sclérose en plaques. Comme ces enfants avaient été suivis entre 1994 et 2003 et que le calendrier s'est encore enrichi depuis, on peut légitimement se demander s'il faut encore en rajouter.

Il y a quelques indices qui donnent à penser que nos experts du HCSP  -qui remplace le CSHPF depuis le 14 mars 2007- et du CTV pourraient cette fois-ci se laisser entraîner à recommander la vaccination contre les rotavirus  pour l'ajouter à un programme déjà démentiel. Pourtant, il y a seulement un an, aux journées de veille sanitaires de fin novembre 2007, le professeur Christian Perronne, qui avait présidé le CTV et le CSHPF pendant plusieurs années jusqu'en 2007 et venait d'être promu président de la commission de sécurité sanitaire des produits de santé au HCSP, avait déclaré

que le vaccin contre le rotavirus n’a pas un bon rapport coût-efficacité et aurait en France un impact extrêmement marginal : il y a seulement 5 décès par an par le rotavirus qui n’est responsable que d’un tiers des diarrhées. Il existe d’autres moyens de lutte qu’il faut promouvoir alors que la vaccination inciterait à en faire mauvais usage : il faut penser à un effet délétère de la vaccination qui inciterait à négliger les bonnes règles contre la diarrhée. On a aussi un manque de recul sur la tolérance. Un premier vaccin avait dû être retiré car il était responsable d’invaginations de l’intestin.

Tous ces bons principes pourraient-il être soudain oubliés ?

Si j'insiste sur ce risque c'est qu'à ces journées de veille sanitaire auxquelles j'assistais (27/11/2008), certains, et non des moindres, ont regretté que l'absence de négociations préalables sur le prix du vaccin se soit soldée par 2 ans de perdus pour l'usage du vaccin...que la vaccination étant orale il n'y aurait aucun problème pour vacciner les enfants, cela pouvant se faire en même temps que les autres vaccinations sans importuner les parents...qu'avec son prix plus modique cette vaccination pourrait satisfaire tout le monde, seule la Sécurité sociale ayant à payer davantage...

Mais personne n'a interrogé la biologie de l'enfant pour lui demander comment elle allait gérer tout ça. Quant au trou de la sécu...creusons, creusons...on finira bien par trouver du pétrole...

Attendons...un nouvel avis du HCSP sur ce sujet devrait sortir d'ici quelques mois ou semaines.

Cet avis s'appuiera sur le rapport rédigé en janvier 2007 mais mis en ligne seulement le 26/11/2008 sur le site de l'InVS et dont voici la conclusion :

«L‘instauration d‘un programme de vaccination par les nouveaux vaccins contre le rotavirus en France aurait un impact important sur la morbidité sévère liée à ce virus. Cette stratégie apparaît toutefois peu coût-efficace, en comparaison avec les seuils généralement considérés, en particulier en matière de stratégie vaccinale, à moins de diminuer de façon importante le prix du vaccin. »

Quand on a entendu que les laboratoires arrivaient avec de nouvelles propositions,  il n'y a guère de doute à avoir sur l'issue de l'affaire...le Haut conseil recommandera cette vaccination...Un pari ? A peine !

14 novembre 2008

Prevenar : une injection vaccinale supprimée pour les nourrissons

 

La vaccination des nourrissons contre certains pneumocoques (Prevenar) qui était recommandée en quatre injections est désormais réduites à trois injections au deuxième, quatrième mois et à un an, l'injection au troisième mois étant supprimée.

 

Depuis 2006, les recommandations du calendrier vaccinal étaient que le Prevenar, vaccin heptavalent contre les infections invasives à pneumocoques, soit utilisé en 4 injections : à 2 mois et 4 mois simultanément avec le vaccin hexavalent, au troisième mois en même temps que le vaccin pentavalent et à 12 mois avec le ROR. C'est dans un avis daté du 17 octobre 2008 que le HCSP (Haut conseil de santé publique) recommande que l'injection du Prevenar au troisième mois soit supprimée, sauf pour les enfants prématurés.

La raison évoquée est que l'efficacité est pratiquement la même après le rappel à 12 mois et avec une légère réduction de celle-ci pendant la période intermédiaire. Les experts ont estimé que le jeu n'en valait pas la chandelle et qu'au contraire cette suppression pouvait avoir certains avantages :

 

« la réduction du nombre d'injections ne peut qu’améliorer la couverture vaccinale, par levée de certaines craintes des parents et des vaccinateurs, par diminution des effets indésirables locaux et par réduction du coût supporté par les familles »

Notons que ce schéma à 2 doses plus un rappel a été validé par l'EMEA l'agence européenne du médicament.

Voir le document de l'EMEA à ce sujet

 

Effets indésirables du Prevenar 

Dans son avis, le HCSP précise ainsi les effets indésirables du Prevenar :

 

« Le profil d'effets indésirables n'est pas différent de celui des autres vaccins : essentiellement des réactions douloureuses au site d'injection (chez environ un tiers des enfants), une fièvre supérieure à 38° et des vomissements (chez environ un quart d'entre eux). Les réactions allergiques sévères sont rares »

 

L'avis ne précise pas ce qu'il entend par rare mais ce terme a une définition précise : un risque qui se produit entre une fois sur 1000 et une fois sur 10000 est qualifié de rare, très rare s'il ne dépasse pas 1 sur 10000. Avec 800000 naissances par an cela peut faire  entre 80 et 800 réactions allergiques sévères par an.

L'avis reconnaît que l'incidence du nombre d'injections sur la couverture vaccinale n'a pas été étudié. Quant au coût de la vaccination, il est certain, d'une manière générale, que la crise financière et économique mondiale et durable dans laquelle nous sommes engagés aura des conséquences très importantes  sur les mesures coûteuses de notre santé publique et que certaines devront être revues à la baisse, soit que les laboratoires baisseront leurs tarifs, soit que l'usage de certains produits sera réduit. C'est sans doute inévitable. Il est possible que cette recommandation ait été inspirée en partie par le problème financier.

Un effet de l'étude du professeur Tardieu ?

 

Peut-on aussi envisager un « effet » Tardieu ? Il ne faut pas oublier que l'étude menée par le professeur Marc Tardieu sur une cohorte d'enfants mettait en évidence que c'étaient les enfants qui avaient reçu tous les vaccins du calendrier vaccinal qui étaient les plus à risque de développer une sclérose en plaques après la vaccination hépatite B. Même si les conclusions de cette étude ont entraîné un formidable tir de barrage de la part de toutes nos institutions sanitaires, on ne peut exclure que l'enseignement ait été retenu par les experts et que ceux ci tenteraient une (timide) réduction du calendrier.

 

Les effets pervers du Prevenar

 

Ce vaccin est en effet très contestable, car les souches de pneumocoques sont multiples et ne sont pas toutes représentées dans le vaccin. Aussi, même si son efficacité contre les souches présentes peut être soutenue, la vaccination favoriserait les autres. Le vaccin PCV7, le Prevenar, est produit par le laboratoire américain Wyeth dont c’est le seul produit phare. Il a ainsi été introduit aux USA avant la France et ce pays a déjà pu faire quelques observations. L’InVS rapporte que

 

« le remplacement des sérotypes vaccinaux par des sérotypes non vaccinaux a été observé aux Etats-Unis où l’incidence des cas dus à des sérotypes non vaccinaux a augmenté de 22% chez les enfants de moins de 5 ans quatre ans après l’introduction du PCV7 tandis que l’incidence des cas dus à des sérotypes vaccinaux a diminué de 97 %. Aux Etats-Unis le sérotype 19A a émergé comme le sérotype le plus fréquent représentant 35 % des souches isolées chez les enfants de moins de 5 ans en 2004. »

 

Pour plus de précisions sur ce point voir mon article sur ce blog Le vaccin contre le pneumocoque favorise-t-il les souches non vaccinales ?

08 novembre 2008

Enquête sur 27 cas présumés de coqueluche : on pourrait toussoter !!!

 

En mai-juin 2006 27 cas de coqueluche sont apparus dans 2 écoles du midi de la France. C'était suffisant pour déclencher une enquête diligentée par la Cire du Sud (cellule inter-régionale d'épidémiologie). Les résultats viennent d'être publiés par l'InVS. Mais c'est l'enquête elle-même et ses conclusions qui posent de nombreuses interrogations. En particulier :

 

Les experts, pensant pouvoir évaluer l'efficacité vaccinale sur cette exemple, annoncent -sans rire- un intervalle de confiance compris entre... 0 et  94,9%!!!

Un cas validé après 2 sérologies est affirmé non-vacciné mais est classé vacciné...

L'efficacité du vaccin est estimée à 76% à partir de ces données alors qu'elles sont compatibles avec une efficacité négative !

 

 

Descriptif des cas

Commençons par décrire la situation telle que rapportée dans les 24 pages du document en ligne.

 

 

13 cas présumés de coqueluche à Monteux 

A Monteux, près de Carpentras, il y a 4 écoles maternelles et primaires attachées au même restaurant scolaire où les enfants se retrouvent. Treize cas de syndrome tussif y ont été signalés et se répartissent ainsi :

3 cas, concernant des enseignantes, à l’école primaire "A" ;

1 cas à l’école maternelle "B" ;

1 cas à l’école primaire "C" ;

8 cas à l’école maternelle "D".

 

  Pour l’une des enseignantes de l’école primaire "A", le diagnostic avait été confirmé par sérologie selon son médecin. Elle aurait été contaminée par son fils, un collégien âgé de 13 ans, qui a présenté une toux persistante en mai 2006. Celui-ci était vacciné contre la coqueluche et avait eu son dernier rappel à l’âge de 11 ans. Selon le médecin traitant, le diagnostic de coqueluche était confirmé par sérologie le 15 mai.

 

Pour ces deux cas, les résultats des sérologies déclarées positives ont été vérifiées ultérieurement : pour le collégien, la sérologie était ininterprétable en raison du délai du dernier rappel vaccinal qui datait de moins de 3 ans, "les anticorps naturels ne pouvant être différenciés des anticorps acquis par une vaccination". Pour la mère enseignante, le résultat de la sérologie s’est révélé négatif (anticorps Anti-PT négatifs).

 

Les 8 cas identifiés dans l'école D présentaient une toux qui a duré entre 3 et 21 jours. Si la toux était insomniante et nocturne pour 4 cas, avec une reprise inspiratoire difficile pour 3 d’entre eux et même des accès de cyanose pour un cas, aucun n’a présenté un chant du coq. Finalement, seuls 3 cas avaient une toux pouvant être considérée comme "évocatrice" et, pour 2 d’entre eux, d’une durée de 5 jours.

 

Trois de ces cas, vaccinés contre la coqueluche, ont fait l'objet de vérifications sérologiques : pour 2 cas  la sérologie prescrite par le médecin traitant était positive; il fut décidé de les vérifier par un nouveau test et de réinterpréter les tests " en fonction de la date de la dernière injection anticoquelucheuse ". L'une d'elle sera  négative, l'autre " n'a pas été communiquée à la Cire du Sud ". Le troisième cas a été vérifié tardivement et était négatif.

 

La conclusion sera  «qu'en définitive on ne peut certifier qu'il y ait eu circulation de Bordetella pertussis à l'école maternelle " D " de Monteux ». Autrement dit, les experts considèrent que cette épisode tussif vraisemblablement contagieux n'était pas dû à la coqueluche.

 

14 cas présumés de coqueluche à Montfavet

 

A Montfavet, près d'Avignon, une seule école a été touchée. Elle accueille des élèves de niveau maternelle et primaire, mais ceux-ci sont séparés et ne se fréquentent pas. Seule l’école primaire a été touchée.

Le cas index était un garçon scolarisé en classe de CM2 non vacciné contre la coqueluche. Revenant d'un camp scout durant les vacances de Pâques, il a présenté une toux persistante s’aggravant progressivement. La toux était à prédominance nocturne et sans fièvre. Il a continué à fréquenter l’école par intermittence durant tout le mois de mai. La coqueluche a été diagnostiquée avec une sérologie positive. L’éviction scolaire n’a été effective que la semaine suivante

Son petit frère en classe de CP  et non vacciné contre la coqueluche, a présenté lui aussi une toux apparue quelques jours après celle de son frère. L’enfant a continué d’aller à l’école et n’a pas été traité par antibiotique. Aucune sérologie n’a été réalisée. Dans les semaines suivantes, 12 nouveaux cas sont apparus dans l'école, dans les classes de CM2 et CM1

Les 14 cas étaient âgés de 6 ans à 11 ans. Neuf cas étaient des filles. Neuf cas avaient une toux pouvant être considérée comme “évocatrice” et, pour 3 d’entre eux, celle-ci a duré moins de 14 jours. Dix cas ont été traités par un antibiotique recommandé dans le traitement de la coqueluche, 3 n’ont reçu aucun traitement et un a été traité par homéopathie.

Sept sérologies avaient été déclarées positives lors de l’investigation :

1- Pour 4 cas, les résultats de laboratoire n’ont pas été communiqués à la Cire Sud qui n'a donc pas pu les vérifier.

2- Pour les 3 autres cas, une sérologie  était positive chez un enfant sans antécédent de vaccination anticoquelucheuse. Les deux autres avaient fait l’objet d’une mauvaise interprétation et étaient finalement négatives. 

En définitive, 7 cas de coqueluche ont été retenus parmi les 14 cas initiaux dont 4 vaccinés, dont tous les cas en CM2 (5) et 2 en CM1 où il y eu 6 cas. Le cas en CP et les 2 cas en CE1 ont été exclus.

Constats et Commentaires

 

Ce descriptif va maintenant permettre de faire des constats et d'alimenter des commentaires sur les difficultés d'une telle enquête, certaines limites de la vaccination , les incohérences et parti-pris de la  rédaction.

 

Interrogations sur la propagation

Le cas initial du scout a été retenu comme coqueluche mais pas son frère qui a débuté sa toux quelques jours après lui. Un autre élève de CM2 a été aussi classé coqueluche alors que sa sœur, qui a débuté sa toux une semaine après, a été  exclue des cas. Les 14 cas sont apparus entre le début du mois de mai et la fin juin. Ils ont d'abord atteint la classe de CM2, puis, fin mai, un cas en CM1 suivi d'autres cas en CM1 jusqu'à fin juin. Le premier cas a été classé coqueluche ainsi qu'un cas apparu fin juin.

Il faudrait donc admettre qu'au moins 2 bactéries différentes auraient circulé presque simultanément dans cette école et tout particulièrement au sein de la classe de CM1 en juin 2006. Il n'y avait qu'une seule classe par niveau avec des effectifs de l'ordre de 24 élèves. Les cas de coqueluche et autres ont même été quasi simultanés fin juin en CM1 pour 5 des 6 cas de cette classe.  On peut aussi dire que la classe de CM2 a été touchée en premier en mai puis relayée par celle de CM1 en juin.

Il est certain que sans les données biologiques on penserait à une continuité de la propagation. Mais les experts admettent que

« d’autres bactéries de la famille des Bordetella peuvent provoquer chez l’homme des syndromes coquelucheux, comme B. parapertussis, qui est à l’origine de coqueluches plus bénignes, ou B. bronchiseptia. Parmi les anticorps recherchés, seuls les anticorps antitoxine de pertussis (anti-PT) sont spécifiques de Bordetella pertussis, les autres antigènes étant communs à Bordetella parapertussis et bronchiseptica. Outre Bordetella pertussis, Bordetella bronchiseptica, un VRS, ou même une bactérie sensible aux macrolides telle que Mycoplasma pneumoniae ou une Chlamydiae pneumoniae ont également été évoqués comme éventuels agents infectieux responsables de cet épisode. »

 

Les limites du vaccin

 

Le vaccin est donc sans effet sur ces autres agents infectieux qui déclenchent pourtant des troubles aussi désagréables et prolongés que la bactérie de la coqueluche : un enfant classé sans coqueluche a toussé pendant plus de 23 jours et a été traité à la Josacine qui, comme tout antibiotique, peut avoir des effets secondaires.

 

Cela donne des limites au vaccin : par analogie avec la polio pour laquelle il existe les types 1, 2 et 3, tout semble se passer comme s'il existait des coqueluches de type 1, 2, 3...et que le vaccin ne soit efficace que contre le type 1 ce qui en limite l'intérêt.

 

On constate aussi la difficulté à définir les " vrais" cas de coqueluche. Aussi, on peut se demander rétrospectivement si l'efficacité du vaccin a toujours été bien évaluée.

 

Dans une étude de l'InVS (Surveillance de la coqueluche à l'hôpital en 2000) les auteurs reconnaissent que

 

« L’augmentation du nombre des cas chez les enfants vaccinés rend nécessaire l’évaluation de la durée de protection vaccinale lors des investigations de cas groupés. »

On constate aussi qu'aucune raison ne semble avoir été recherchée pour expliquer pourquoi 6 enfants n'avaient pas été vaccinés contre la coqueluche dans la classe de CM2. Le vaccin est souvent source de complications et il est possible que certains de ces enfants avaient des contre-indications médicales à ce vaccin.

Les 3 cas de CM2 auraient-ils pu être évités par la vaccination ?

Le vaccin n'est pas efficace à 100% c'est certain et cela s'est vérifié dans cette même classe, mais il faudrait ajouter à cela le fait que tous les enfants ne sont pas vaccinables. Admettons que seulement 90% des enfants soient vaccinables et que le vaccin soit efficace à 70% parmi eux, son efficacité globale sera seulement de 63%. Les experts n'étudient jamais cet aspect du problème qui est pourtant très important.

 

 

D'abord séropositifs  les vaccinés deviennent négatifs !

 

A première vue, la sérologie paraît être la clé du problème pour distinguer les faux cas de coqueluche des vrais mais l'affaire se complique singulièrement quand on apprend que

 

« l’interprétation est délicate car la sérologie est ininterprétable lorsque la vaccination date de moins de 3 ans ».

 

Autrement dit, tout cas suspect de coqueluche apparaissant dans les 3 années qui suivent une injection vaccinale ne pourra être confirmé coqueluche par une sérologie. C'est ce qu'on constate dans cette enquête épidémiologique menée à Monteux et Montfavet : sur 12 cas présumés de coqueluche ayant été testés séropositifs selon les médecins traitants et vérifiés de la même manière au cours de l'enquête, on constate que

1- pour 3 vaccinés à Monteux, les tests sérologiques ont été déclarés ininterprétables.

  2- pour 2 vaccinés à Montfavet les tests de sérologie de contrôle ont été déclarés négatifs.

Il faut cependant noter que l'un d'eux a été classé avec coqueluche et l'autre sans.

 

  3- seul un non-vacciné de Montfavet a été confirmé positif mais... il était vacciné !!!

J'ai noté une incohérence à propos de ce cas qui est le SEUL vérifié positif par une sérologie et qui appartient à la classe de CM1. Or, il est mentionné à 2 reprises qu'il n'y avait aucun cas non vacciné en CM1, en particulier dans le tableau 10 alors qu'il est écrit explicitement page 13 :

« Sept sérologies avaient été déclarées positives lors de l’investigation. Pour 4 cas, les résultats de laboratoire n’ont pas pu être obtenus et n’ont donc pas pu être vérifiés par la Cire Sud. Trois ont pu être vérifiées et une était positive chez un enfant sans antécédent de vaccination anticoquelucheuse. Les deux autres avaient fait l’objet d’une mauvaise interprétation et étaient finalement négatives (tableau 5). »

 

Or le tableau 5  indique sans ambiguïté que cet enfant est en CM1 et qu'il y a seulement 2 cas en CM1 alors que le tableau 10 indique tout aussi clairement qu'il n'y a aucun cas non vacciné en CM1 et 2 cas vaccinés dans cette classe. Selon ces indications, le cas confirmé positif par sérologie était forcément vacciné. De plus, à la page 14 le texte  confirme :

« L’efficacité vaccinale n’a pu être estimée que dans la classe de CM2 : elle est de 76,5 %. Dans les autres classes, l’efficacité vaccinale n’a pu être calculée spécifiquement en l’absence de cas non vaccinés. »

  4- Les résultats de 5 tests de sérologie n'ont pas été communiqués à la Cire du Sud (1 à Monteux, 4 à Montfavet).

Ce dernier fait est assez incroyable  : la Cire  qui avait organisé et piloté l'enquête aurait été incapable d'obtenir les résultats des analyses qu'elle avait commandé ! Ce n'est pas que les délais auraient été trop courts : l'affaire a eu lieu en mai-juin 2006 et la publication de l'étude en octobre 2008...Si notre administration et notre système de santé fonctionnent ainsi il est grand temps de les réformer !

Sur les 6 cas de coqueluche à Montfavet non confirmés (ou ne pouvant être confirmés) par la sérologie, 4 étaient néanmoins vaccinés selon les normes du calendrier vaccinal (4 injections) et 2 non ou incomplètement vaccinés.

 

Un cas traité à l'homéopathie

 

Ce malade, soigné par les petits granules, a toussé pendant 33 jours alors que d'autres du même âge, traités avec des antibiotiques, ont toussé pendant plus de 30 jours, 35 jours ou même plus de 40 jours avec parmi eux au moins un enfant vacciné puisqu'il n'y a que 2 cas non vaccinés en dehors du cas initial non vacciné  qui a toussé 38 jours bien que soigné avec un antibiotique. Les experts considèrent cependant que l'enfant traité à l'homéopathie a été soigné d'une façon inadaptée.

Ajoutons à ce sujet que l'étude de 25 pages comporte de nombreux tableaux récapitulatifs des descriptifs des cas mais qu'ils ne mentionnent pas quels sont les vaccinés parmi eux alors qu'un simple astérisque  suffisait...C'est assez regrettable. Ont-ils peur d'avoir à reconnaître  que celui qui  a toussé pendant plus de 40 jours et avait été traité par un antibiotique était en plus vacciné ?

 

 

Intervalle de confiance ou intervalle de méfiance ?

Le tableau 10 va plus loin encore en proposant  des intervalles de confiance à 95% : pour la classe de CM2 il s'étale généreusement entre 0  et 94,9% et pour l'ensemble des classes il va de 0  à 91,8% ! Que penserait-on d'un institut de sondage qui annoncerait la victoire de Nicolas Sarkozy à l'élection présidentielle avec 76% des voix mais avec une fourchette entre 0 et 95% ? On interprète communément l'intervalle de confiance comme donnant une localisation probable de la valeur cherchée*  mais la première information fournie par l'intervalle porte sur la qualité de cette localisation : s'il est très large cela signifie que la mesure est sans valeur et qu'il vaut mieux s'abstenir de proposer une estimation comme le confirme le test qualitatif du Khi2 appliqué à ces données :

 

 

Par le test du Khi2

 

 Pour la classe de CM2 les données sont les suivantes :

 

Classe de CM2	Cas	Non malades	Sommes
Vaccinés	2	15	17
Non Vaccinés	3	3	6
Sommes	5	18	23

Le khi2 calculé sur ces données est 3,8 que l'on teste par une loi du Khi2 à 1 degré de liberté. La probabilité de dépasser 3,8 sous l'hypothèse "nulle" (même risque pour les vaccinés et les non-vaccinés) est 5,09% qui est à la limite de signification à 5%. Mais ce test est-il valide ici compte tenu des effectifs très faibles ?

On apprécie cela en multipliant le nombre le plus faible de la ligne des sommes par son correspondant dans la colonne des sommes puis on divise par le total, soit ici 5x6/23=1,3. La validité du test est considérée comme acceptable quand ce nombre est assez grand, 8 ou 10, à la rigueur 5. Le test n'est donc pas valide ici.

Cela ne s'arrange pas en cumulant les données sur l'ensemble des classes. On a alors le tableau :

 

Toutes classes	Cas	Non malades	Sommes
Vaccinés	4	71	75
Non vaccinés	3	16	19
Sommes	7	87	94

 

 

Le khi2 vaut  2,40 qui correspond à une probabilité de dépassement de cette valeur de 12,1% et le critère de validité du test est mesuré par 7x19/94=1,4. Le test n'est donc pas valide et s'il l'était il ne serait pas du tout significatif, la probabilité de 12,1% étant beaucoup trop grande.

• Pour la définition de l'intervalle de confiance à 95% on pense souvent qu'il signifie qu'il y a 95% de chances pour que la valeur cherchée soit comprise entre les 2 bornes trouvées. C'est un contre-sens car la valeur cherchée est un nombre bien défini même s'il est inconnu. Cette interprétation conduirait à soutenir qu'il y a par exemple 95% de chances pour que 22 soit entre 15 et 40. Le fait que 22 soit inconnu ne change rien à l'affaire.

• La bonne définition est qu'il y a 95% de chances de trouver des valeurs observées qui donneront un intervalle de confiance contenant la valeur cherchée. Il devient ainsi possible d'avoir plusieurs notions d'intervalles de confiance qui donneront des bornes pouvant être très différentes comme on le constate avec les lois normales et de Student pour les intervalles de confiance d'une moyenne à partir d'un échantillon.

Des effectifs beaucoup trop faibles

Chacun acceptera sans doute assez facilement que les effectifs nécessaires pour mettre en œuvre le test purement qualitatif du Khi2 sont évidemment plus faibles que si on cherche une appréciation quantifiée valable mesurant un taux d'efficacité vaccinale. Le mode de calcul utilisé par le logiciel EPI INFO fait certainement référence, d'une façon ou d'une autre, à une approximation par une loi normale* comme le test du Khi2 que j'ai utilisé et qui, pour 1 degré de liberté, est le carré d'une loi normale. Il est donc fort douteux que le calcul de l'intervalle de confiance soit valable ici alors que le test du Khi2, forcément beaucoup moins exigeant, ne peut être utilisé.

Les experts sont pourtant conscients de la nécessité de disposer d'effectifs suffisants puisqu'ils écrivent

« L’estimation de l’efficacité vaccinale sur le terrain nécessite un taux d’attaque suffisamment élevé pour pouvoir traduire un degré d’exposition homogène dans la communauté. »

Mais ils ne semblent pas avoir conscience que 2 ou 3 cas ce n'est pas vraiment suffisant pour assurer cela parmi 17 ou 6 personnes. Cette attitude vient sans doute, pour une bonne part, du fait que nous sommes de très mauvais générateurs de hasard : si on demande à une centaine de personnes, sans faire l'expérience, de donner spontanément un nombre de piles qui pourrait être obtenu en lançant 100 fois une pièce équilibrée, les résultats seront généralement trop concentrés autour de 50. Le hasard disperse beaucoup plus que nous ne l'imaginons généralement. Les générateurs de nombres au hasard des ordinateurs et calculatrices ont le même défaut que nous les humains.

On peut montrer par des calculs de probabilités (en modélisant par une loi binomiale) que 2 cas parmi 17 et 3 cas parmi 6 sont compatibles avec un risque identique dans les 2 groupes : un risque théorique de 0,25 donne 1,5 cas attendus parmi 6 et une probabilité de 16,37%   d'avoir au moins 3 cas. La même probabilité de 0,25 donne une moyenne de 4,25 cas parmi 17 avec une probabilité de 16,95% d'avoir au plus 2 cas. 

Les résultats annoncés sont donc parfaitement compatibles avec une absence de différence de risque entre les vaccinés et les non-vaccinés.

Ce résultat est en accord avec le fait que les intervalles de confiance calculés par les experts contiennent  la valeur zéro. Je dis bien contiennent : comme la valeur 0,25 correspond à une probabilité supérieure à 16% on pourrait avoir une "efficacité négative" comme par exemple un risque de 0,24 chez les non-vaccinés (qui donne 15,39% d'avoir au moins 3 cas) et de 0,25 chez les vaccinés (16,95% d'avoir au plus 2 cas).

Comme 0,1695x0,1539= 2,61% >2,5% on peut affirmer que l'intervalle  de confiance à 95% proposé à partir de l'ensemble des cas  devraient inclure des valeurs négatives : -4,1% avec ces valeurs, car 1-0,25/0,24= -4,17% mais on peut avoir encore moins.

Soit les bornes de cet intervalle ont été mal calculées en raison de données trop faibles, soit les valeurs négatives ont été tronquées par le logiciel ou par les rédacteurs de l'étude.  C'est une certitude.

Cela ne veut pas dire que le vaccin n'aurait aucune efficacité mais seulement que sur cette expérience il est impossible de la mettre en évidence, ce qui devrait crever les yeux dès le départ compte tenu des effectifs très faibles.

Il n'est pas raisonnable de prétendre calculer une efficacité d'un vaccin sur une expérience qui ne la met pas en évidence d'une façon un tant soit peu significative. 

Imaginons un instant la situation inverse : 17 non-vaccinés dont 2 cas, contre 6 vaccinés dont 3 cas et que ces valeurs soient utilisées pour suggérer que le vaccin favoriserait la coqueluche. Les critiques fuseraient de toutes parts (Afssaps, Commission nationale de pharmacovigilance, HCSP et CTV, Académie de médecins, OMS...) pour fustiger la méthodologie irrecevable de l'étude...Toute ressemblance avec une situation réelle ne serait que pure coïncidence...Mais suivez mon regard...Mais oui, mais c'est...bien sûr...la vaccination hépatite B !

* Un article pédagogique sur la loi normale

Efficacité vaccinale : une formule biaisée

 

Nos experts sont-ils conscients que la formule utilisée pour le calcul du taux d'efficacité comporte un biais et que le mode de calcul lui-même nécessite des effectifs suffisants bien supérieurs à ceux dont ils disposent ici ?

 

La formule de calcul du taux d'efficacité et son biais

Pour préciser le problème posé il faut d'abord s'intéresser à la formule de calcul de ce taux. Elle est proposée en préambule de cette enquête (page 8), à savoir 1-TaV/TaNv avec :

  - TaNv taux d'attaque chez les non-vaccinés qui est 3/6 (ou 3/19 );

  - TaV  taux d'attaque chez les vaccinés qui est 2/17 (ou 4/75).

On obtient ainsi les valeurs 76,5% et 66,2% annoncées.

TaV est une variable aléatoire X/17 où X donne le nombre de cas chez les vaccinés. De même, TaNv est la variable aléatoire Y/6 où Y donne le nombre de cas chez les non-vaccinés. Ainsi, l'efficacité vaccinale cherchée est l'espérance* E(Z) de la variable aléatoire Z=1-6X/17Y.  On a E(Z)=1-6E(X/Y)/17. Pour obtenir un intervalle de confiance pour E(Z) il suffit de le rechercher pour E(X/Y) ce qui demande de gérer le type de loi de probabilité de X/Y.

On peut admettre que X suit une loi binomiale de paramètres 17 et p, p étant une probabilité inconnue. De même pour Y qui suivra aussi une loi binomiale de paramètres 6 et q, q inconnu.  Comme il est impossible de définir le type de loi de probabilité de X/Y il faut,  pour traiter quand même la question, soit essayer des valeurs de p et q comme je l'ai fait plus haut, soit accepter des approximations faisant appel à la loi normale mais dont la validité sera certainement ici très contestable  en raison des effectifs particulièrement faibles.

De plus, on cherche en réalité à évaluer p/q ou, ce qui revient au même, 1-6p/17q,  mais la variable aléatoire Z n'a pas cette valeur pour espérance, autrement dit Z n'est pas un estimateur du taux d'efficacité vaccinale. Il y a un biais qui vient du fait que E(X/Y), qui est égale à E(X)E(1/Y),  est différent de E(X)/E(Y) car E(1/Y) n'est pas égale à 1/E(Y).

Aussi, Z va donner une estimation biaisée du taux d'efficacité du vaccin.

* L'espérance d'une variable aléatoire est sa moyenne théorique.

Mais pourquoi s'intéresser à p/q plutôt que de comparer directement p et q ?

Par la division on gomme la probabilité Ps d'être contaminé et sans résistance naturelle (ce qu'on nomme les cas susceptibles). En effet, p et q sont les produits de cette probabilité par la probabilité  de tomber malade pour un cas susceptible  (Pv pour un vacciné, Pnv pour un non-vacciné). On cherche à comparer Pv et Pnv qu'on ne connaît pas mais  comme p=PvPs et q=PnvPs le rapport p/q sera alors égal à Pv/Pnv. C'est pourquoi il est essentiel que la probabilité d'être un cas susceptible soit la même dans les 2 groupes.

On ne peut en effet avoir des estimations de Pv et Pnv mais comme X/17 et Y/6 donnent des estimations observées de p et de q il devient possible de les comparer statistiquement  en s'appuyant sur les valeurs observées.

Cependant, il est tout à fait possible de faire une comparaison directe par les tests classiques en comparant les intervalles de confiance de p et q. Comme on l'a vu plus haut ils ont des valeurs communes comme 0,25 et 0,24 qui indiquent qu'on peut avoir q<p.

Cependant, il y en a beaucoup plus : de façon plus précise ces 2 intervalles de confiance à 95% ont en commun l'intervalle [11,812%  36,44%] et 11,812 est très proche de la valeur observée 2/17=11,765 qui est donc pratiquement compatible*, au niveau 5%, avec le fait d'avoir eu 3 cas chez les non-vaccinés.

* Plus de 2,47% pour la probabilité du test alors qu'il faudrait 2,5% pour accepter et que la barrière est arbitraire, juste pour faire un compte rond.

Les calculs que j'ai effectué sont précis et pourraient l'être plus encore (c'est inutile) et surtout reposent sur des hypothèses minimales : à savoir, que les lois de probabilités de X et Y suivent des lois binomiales, c'est tout. La conclusion devrait être  sans aucune ambiguïté : il n'y a rien à tirer de cette observation faite sur la classe de CM2 de Montfavet en terme d'efficacité du vaccin, ni dans un sens ni dans l'autre. Quand on a fait ce constat il est vraiment inutile de s'embêter avec "l'impossible" loi de probabilité de X/Y.

Comment, dans ces conditions, est-il possible de calculer SUR la classe de CM2 un taux d'efficacité de 76,5% alors que rien ne permet d'affirmer une quelconque différence un tant soit peu significative entre les vaccinés et les non-vaccinés ?

76,5% d'efficacité du vaccin dans le CM2 de Montfavet ?

C'est ce qui est affirmé mais où en sont les preuves ? Comment a été obtenu un tel résultat ? C'est simple : 3 enfants non-vaccinés sur 6 ayant fait une coqueluche les experts en déduisent d'abord que  parmi ces 6 enfants, supposés tous susceptibles car non-vaccinés, la moitié avait été contaminée. On peut tout à fait accepter cela car la résistance spontanée à la coqueluche est probablement pratiquement nulle chez des enfants. Dans un second temps ils acceptent que la même proportion a été contaminée parmi les 17 vaccinés, soit 8,5. Comme il n'y a eu que 2 cas on obtient le taux d'efficacité 6,5/8,5=76,47%

C'est simple, trop simple car personne ne sait combien d'enfants avaient réellement été contaminés, aucun test biologique n'ayant été utilisé pour cela, s'il en existe. On pourrait en effet envisager de tester les 15 enfants vaccinés non malades pour savoir s'ils avaient pu être contaminés. Cela n'est pas actuellement possible ou n'a pas été fait. En l'absence d'une telle étude on ne sait rien* et il faut avoir le courage de le dire. Le nombre de cas évités par le vaccin peut varier de 0 à 15, soit une "efficacité utile" entre 0 et 88%

Il faut distinguer "l'efficacité utile", portant sur les enfants réellement contaminés, de l'efficacité acquise par la vaccination, c'est à dire ceux qui éviteraient la maladie s'ils étaient contaminés, et qui peut être plus élevée.

Ainsi, il pouvait y avoir 15 enfants sur 17 protégés par le vaccin mais qui pouvaient ne pas avoir été contaminés, seuls les 2 enfants non protégés ayant été contaminés. Ce serait la faute à pas de chance mais c'est possible. En pareil cas l'efficacité utile serait nulle alors que l'efficacité du vaccin sur la classe  serait de 88%.

Tout ceci pour faire réaliser qu'il n'est pas valable d'annoncer une efficacité de 76,5%, c'est à dire que le vaccin aurait évité la maladie à 6,5 enfants, ce qui est un peu ridicule car il ne s'agit pas d'une moyenne.

* Analogie avec un vote pour un référendum : dans une commune, un bureau de vote  avec 17 inscrits  avait enregistré 2 non, mais, dans l'ignorance du  nombre de votants,  un institut  de sondage s'appuie sur un autre bureau de vote de la commune où il pense qu'il y a eu 3 votants parmi les 6 inscrits. Il se croit alors fondé à dire qu'il y a eu 8,5 votants parmi les 17 inscrits et donc 6,5 oui parmi eux, soit 76,5% de oui !!! S'appuyant sur cela il va même jusqu'à calculer un intervalle de confiance sur le résultat national du référendum !!!

S'ils procédaient ainsi, nos instituts de sondage nous auraient offert de joyeuses rigolades les soirs d'élections quand leurs annonces seraient confrontées aux résultats définitifs, et ils auraient fait faillite depuis longtemps ...

Un problème de communication

On peut cependant annoncer l'intervalle de confiance [0  94,9%] qui devrait provoquer aussitôt l'hilarité générale. C'est l'annonce de la valeur 76,5% qui évite le ridicule en orientant vers une valeur élevée qui paraît parfaitement assurée puisque portant sur un groupe très réduit de 23 personnes sur lequel on pense tout savoir * alors qu'en réalité on peut seulement dire que "l'efficacité utile" du vaccin dans la classe de CM2 de Montfavet a été comprise entre 0 et 88%, sans aucune indication sur l'efficacité réelle du vaccin sur les 15 enfants non-malades et vaccinés .

* Dans le cas d'une élection cela correspond aux résultats observés dans une urne où on sait exactement combien il y a de oui et de non, ce qui permet d'annoncer un pourcentage observé "vrai" alors qu'ici il est issu d'une hypothèse sur le nombre de contaminés.

On peut alors se demander comment la formule peut donner un taux d'efficacité aussi élevé que 76,5. Il s'obtient par 1-(2/17)/(3/6) qui sera grand si le numérateur (ici 2/17) est faible et le dénominateur grand (ici 3/6). Supposons que seuls les malades aient été contaminés, "l'efficacité utile" du vaccin dans cette classe aura été nulle. Mais plus il y aura d'élèves vaccinés et moins il y en aura de non-vaccinés et plus le taux d'efficacité calculé du vaccin sera élevé. Si on remplace 17 par 19 et 6 par 4 (en conservant l'effectif global), le taux d'efficacité calculée passe à 85,96% alors que le vaccin n'a servi à rien (ce qui ne veut pas dire qu'il n'est pas efficace mais seulement que ceux qu'il protégeait n'ont pas été contaminés).

On peut aussi contester l'application de la formule aux 3 cas non vaccinés car le contaminant initial étant parmi eux et s'étant contaminé à l'extérieur de la classe, il devrait être exclu pour évaluer l'homogénéité des contaminations au sein de celle-ci, ce qui est essentiel pour utiliser la formule. Pour le comprendre remplaçons le contaminant initial par un appareil pulsant  de temps en temps des bacilles de la coqueluche dans un coin de la classe. Personne ne classerait l'appareil dans un des 2 groupes !

On peut en donner une démonstration plus théorique : la probabilité d'être contaminé doit être la même pour tous les enfants au sein de la classe. Or le contaminant initial l'étant déjà il ne peut avoir la même probabilité  que les autres.

Ainsi, on devrait travailler avec seulement 2 contaminés parmi les 5 enfants non-vaccinés contre 2 parmi  les 17 vaccinés. Cela donne un intervalle de confiance à 95% entre -92,5% et 95,6%...

 

Efficacité chez les vaccinés et efficacité globale réelle

Tous les enfants ne sont pas vaccinables : le vaccin étant assez dangereux il doit être évité sur certains. Il n'est donc pas logique de classer comme victimes d'un défaut de vaccination tous ceux qui n'ont pas été vaccinés et ont fait la maladie. La coqueluche peut être grave mais quand le vaccin provoque des complications neurologiques...

Supposons que 90% des enfants soient vaccinables et que le vaccin soit efficace à 70% sur ceux-ci, l'efficacité globale sera alors seulement de 63% et c'est cette efficacité qui devrait être prise en compte. Les études ne cherchent jamais à s'interroger sur les raisons de l'absence de vaccination qui n'est pas toujours le refus ou la négligence.

En conclusion, était-il vraiment opportun de proposer des taux d'efficacité et des intervalles de confiance pour ces taux dans de telles conditions ? Leur largeur énorme les rend sans intérêt, c'est même un peu ridicule. Et pourquoi cette manie de vouloir à tout prix donner des taux d'efficacité ?

04 novembre 2008

Haut Conseil de santé publique : des démissions qui interpellent

 

Le Haut conseil de santé publique (HCSP) vient d'enregistrer la démission de plusieurs experts, dont l'un du Comité technique des vaccinations (CTV). Ces démissions qui surviennent après la réunion et l'avis du HCSP sur la vaccination hépatite B ne peuvent qu'interpeller : auraient-elles un lien avec la façon dont cette affaire a été traitée par le CTV et le HCSP ? S'il est impossible de répondre à cette question on est bien obligé de se la poser compte tenu du déroulement de l'affaire.

 

Rappelons en effet que cette nouvelle affaire  concernant la vaccination hépatite B avait débuté par une réunion confidentielle d'experts le mercredi 24 septembre sur l'étude non encore publiée du professeur Marc Tardieu. Mais dès le lendemain matin, le journal Le Monde annonçait avoir eu connaissance de l'étude et révélait que les enfants vaccinés avec l'Engerix B seraient plus à risque d'affections démyélinisantes.

Plus tard, on apprendra que le groupe le plus à risque de scléroses en plaques après vaccination hépatite B était aussi celui qui avait été respecté le calendrier vaccinal.

Le soir même, sans doute pour tenter de désamorcer la bombe, le professeur Daniel Floret, président du CTV, annonçait que le Comité technique des vaccinations allait se réunir pour démonter l'étude du professeur Tardieu  et que le Comité maintiendrait les recommandations vaccinales.

Annoncer ainsi quelles seraient les décisions du Comité qu'il préside avant même qu'il se soit réuni était une attitude désastreuse qui ne pouvait qu'indisposer non seulement les citoyens vigilants mais aussi les autres membres du Comité qui pouvaient être en droit de se demander à quoi ils servaient. D'autant plus que pour arriver à ce niveau là il faut déjà avoir un ego relativement développé et que certains membres avaient pu caresser l'espoir d'être élus président...

Il y avait donc les ingrédients pour que la réunion se déroule dans une ambiance particulièrement tendue, et ce même si tous étaient d'accord sur le fond pour soutenir la vaccination hépatite B.

Mais même sur le fond du problème il n'est pas impossible que des désaccords se soient manifesté quand on sait que la Commission nationale de pharmacovigilance n'avait pas été unanime au moment du vote de ses conclusions : 7 abstentions et un contre sur 31 votants et que le communiqué de l'Académie de médecine sur la même affaire avait été adopté avec une abstention. Il est même possible que la maladresse psychologique du président du CTV ait attisé les critiques sur le fond comme on le constate souvent en pareil cas.

 

Combien d'experts démissionnaires ?

Difficile de répondre à cette question car simultanément le HCSP se dote de nouvelles commissions et doit ainsi faire appel à candidature pour 30 postes incluant les démissionnaires.

On lit ainsi sur son site (http://www.hcsp.fr ) :

 

« Le Haut Conseil de la santé publique a pour missions de fournir aux pouvoirs publics l’expertise nécessaire à la conception et à l’évaluation de la politique de santé publique, ainsi qu’à la prévention et à la gestion des risques sanitaires en lien avec les agences sanitaires.

Pour améliorer son dispositif d’expertise, trois nouvelles commissions sont créées :

" maladies transmissibles",

" risques liés à l'environnement" et

"sécurité des patients : infections nosocomiales et autres événements indésirables liés aux soins et aux pratiques".

Le remplacement d’experts démissionnaires dans le collège, la commission spécialisée "prévention, éducation et promotion de la santé", la commission spécialisée " maladies chroniques", la commission spécialisée "évaluation, stratégie et prospective" et le comité technique des vaccinations est également proposé.

Le HCSP lance un appel à candidatures auprès des chercheurs, universitaires et professionnels ayant une expertise relative à ces problématiques. 30 spécialistes supplémentaires vont donc venir accroitre les capacités d'expertise du HCSP. »

 

On apprend qu'un médecin de santé publique est recherché pour le CTV et un économiste de la santé pour le collège, c'est à dire, sans doute, pour le HCSP proprement dit, ce qui ferait au moins 5 démissions en ajoutant au moins 1 démissionnaire dans chacune des 3 commissions citées.

Derniers articles sur l'affaire de la vaccination hépatite B

 

15 octobre 2008 : Hépatite B : défense de l'étude du professeur Tardieu

 

10 octobre 2008 : L'affaire de l'Engerix B : un non-événement pour notre Haut conseil de santé publique 

 

2octobre 2008 :

Vaccin Engerix B : le quart de la commission de pharmacovigilance ne soutient pas  ses conclusions

 

26 septembre 2008 Vaccin hépatite B et sclérose en plaques : il n'y a pas que les enfants