La Question des Vaccins

15 septembre 2016

Un vaccin polio expérimental à l’origine du sida ?

 

 

Je me suis décidé à publier ici la conférence que j'avais faite aux Chantiers du futur à Saintes le 8 juillet 2004 dans le magnifique lieu de l'Abbaye aux Dames.

 

 

 

Un vaccin polio expérimental à l’origine du sida ?

 

 

 

Analyse d’une polémique

 

 

 

Mon intention n’est pas de discourir sur les origines du sida...mais de faire le point sur la polémique qui a récemment rebondi après un documentaire diffusé à l’occasion du sidaction le 23 avril 2004 sur France 2 [1].

Je viens de retrouver une vidéo de l'émission :

[1] http://www.dailymotion.com/video/xeajm_les-origines-du-sida_news

Mais est-il raisonnable de penser que les scientifiques aient attendu les journalistes pour s’interroger sur l’origine du sida, émettre des hypothèses, voire parvenir à des conclusions ?

 

 

 

1- Début des années 90 on ne parle que du sida. Deux années consécutives, 24 heures d’émission continue sur le sujet. Invité permanent, le célèbre professeur Luc Montagnier qui démentira catégoriquement l’hypothèse en vogue à l’époque : un virus élaboré en laboratoire et introduit volontairement ou expérimentalement en Afrique.

 

 

 

« Mais vous, Professeur, vous connaissez l’origine du sida » avance le présentateur. « Oui » sera sa seule réponse.

 

Un oui ferme ne laissant place ni au doute ni à l’hypothèse. Donc, il y a 15 ans, certains grands spécialistes du sida connaissaient - ou au moins pensaient connaître - l’origine du sida, origine que nous, le public, n’avions pas le droit de connaître...

 

 

 

1-1992 : Un journaliste Tom Curtis publie un article sur le sujet dans la revue Rolling Stone : L'affaire du SV 40, un virus du macaque inoculé à des millions de personnes par les vaccins de Salk et de Sabin, avait suggéré qu'il pourrait en être de même pour le virus du sida dont l'origine simiesque ne faisait déjà plus aucun doute.

 

L'affaire tourna court et la revue Rolling Stone s'excusa publiquement d'avoir publié un tel article. Il est vrai que Curtis avait commis des erreurs techniques et qu'il s'était attaqué à un monstre sacré, Hilary Koprowski mondialement connu pour ses travaux sur le cancer et le sida.

 

 

 

2- Pendant ce temps, un autre journaliste, Edward Hooper, poursuivait ses investigations commencées dès 1983 au Congo, en Belgique et aux USA, rassemblant des milliers de documents et des centaines d'heures d'interview pour publier en 1999 un ouvrage de 1200 pages, "The River".

 

 

 

3- Fin 2002 : c’est "La guerre contre les virus", un ouvrage de Jean-François Saluzzo (chez Plon), scientifique de renommée mondiale : 14 ans à l'Institut Pasteur et dans les 2 plus grands centres américains de lutte contre les virus, le CDC d'Atlanta et l'USAMRIID, le laboratoire de l'armée américaine (le fameux Fort Detrick). En 1977, à l'Institut Pasteur de Bangui, il met en place un programme de recherches sur le virus Ebola et les fièvres hémorragiques et il sera à l'origine, en 1985, d'un laboratoire de haute sécurité à l'Institut Pasteur de Paris. Il est maintenant expert de l’OMS et est chargé de développer un vaccin contre le SRAS. Il vient de publier en mars 2004 un autre ouvrage « des hommes et des germes ».

 

 

 

L'affaire selon Saluzzo

 

 

 

« L'analyse phylogénique du virus VIH-1 révèle qu'il dérive probablement d'un virus simien retrouvé chez le chimpanzé et qui serait passé à l'homme. Comment ce passage s'est-il réalisé et où? Sur ce dernier point, les scientifiques sont tous d'accord : l'épicentre de la pandémie de sida se trouve en Afrique Centrale. »

 

Deux possibilités s'opposent pour expliquer la transmission du singe à l'homme :

 

« Une transmission naturelle lors de la chasse, en dépeçant l'animal capturé ou une transmission par un vaccin préparé sur des cellules de singes, et en particulier le virus polio oral préparé par Koprowski et largement testé au Congo. Les tissus de singe, le lieu, l'époque (1960), apportent des éléments crédibles. »

 

 

 

A propos de l'enquête menée par Hooper, Saluzzo reconnaît qu'il s'agit d'un ouvrage remarquablement bien documenté qui "suggère que Koprowski avait utilisé des cellules de rein de

 

singe chimpanzé pour produire le vaccin testé en Afrique (la souche CHAT)."

 

 

 

Pour Saluzzo, l'espèce de singe est un élément essentiel car il est probable, dit-il, que le virus VIH-1 dérive du virus de l'immunodéficience du chimpanzé. Selon lui, il n'existe aucune preuve de l'emploi de cellules de chimpanzé :

 

 

 

"Des échantillons de vaccin, écrit-il, ont récemment été analysés à l'Institut Pasteur et trouvés négatifs pour ce qui est de l'éventuelle présence d'un virus SIV ou VIH. Ces éléments permettent de conclure le débat."

 

 

 

Voilà qui paraît clair, mais il y a au moins une chose que Jean-François Saluzzo ne dit pas :

 

 

 

Que signifiait le sigle CHAT?

 

 

 

La revue La Recherche a publié plusieurs articles sur cette affaire. Le premier en juillet 2000, par Jean Donadieu, immunologiste à l'hôpital Trousseau à Paris qui analyse l'ouvrage de Hooper :

 

 

 

"la souche CHAT, dont tout laisse à penser que son sigle signifie Chimpanzee Attenuated, a été produite en grande quantité. En confrontant la localisation de ces campagnes vaccinales et celles des premiers cas d'infection VIH en Afrique Centrale, Hooper retrouve une concordance très forte : les localisations se superposent.

 

 

 

Ce scénario, qui restera une hypothèse puisqu'un certain nombre d'éléments susceptibles de l'infirmer ou de le confirmer n'existent plus, est à ce jour le seul permettant d'expliquer l'ensemble des données disponibles aujourd'hui.

 

Ce livre, fruit d'un travail colossal d'entretiens, d'enquêtes, est indispensable à la compréhension du sida."

 

 

 

Six mois plus tard, nouvel article (janvier 2001) par Denise Nadiche journaliste scientifique et avec

 

la collaboration d'un ancien collaborateur de Hilary Koprowski devenu conseiller scientifique d'Aventis Pasteur, Stanley Plotkin. L'analyse de l'ADN par la technique de la PCR (polymérisation en chaîne), a révélé

 

 

 

"que l'ADN des préparations vaccinales provenaient bel et bien de macaques et non de chimpanzés; aucune trace d'ADN de VIH ou de VIS n'a été détectée."

 

 

 

Plotkin fait de plus observer que s'il y eut 250 000 vaccinés au Congo par la souche CHAT, (on dit 1 million pour l’Afrique centrale) il y en eut 7 millions en Pologne sans observer de cas de sida. Objection qui paraît effectivement de taille. Mais il oublie de préciser trois points:

 

 

 

1- D'abord, ni lui ni Koprowski n'ont donné la signification du sigle CHAT que Hooper pense pouvoir interpréter par CHimpanzee ATtenuated. Il paraît étonnant que les protagonistes encore vivants de cette affaire, dont Koprowski, n'aient pas répondu à cette question.

 

 

 

Que penser alors de l’affirmation de la revue : 

 

«  Plotkin, en reprenant point par point les arguments de Hooper, ôte tout caractère de plausibilité à

 

sa théorie ».

 

 

 

2 - On a de plus la preuve que Koprowski avait déjà travaillé sur des chimpanzés, et c'est Saluzzo lui-même qui l'atteste ( p. 96) :

 

 

 

"Il atténue le virus polio type 2 par passage sur cerveau de souris puis sur cerveau de rat. Il montre que le candidat est atténué chez le chimpanzé. En outre, il démontre que le virus est également atténué lorsqu'il est inoculé directement dans le cerveau du singe."

 

 

 

C'était en 1951.

 

 

 

Cela prouve que Koprowski qui travaillait aux Etats Unis, à l’Institut Wistar de Philadelphie, avait une filière pour se procurer des chimpanzés.

 

 

 

Mais Sabin va écraser la course en annonçant qu'il a réussi à cultiver les trois types de virus polio sur rein de singe. C'est la bonne solution qui va donner un avantage décisif à Sabin et au laboratoire qui le soutient.

 

 

 

Koprowski est donc en retard sur son concurrent. Il a des chimpanzés à disposition et cultive déjà le virus sur le cerveau de ces singes. Il paraît donc tout à fait vraisemblable qu'il ait décidé de poursuivre avec la même espèce pour créer la souche CHAT dont on sait qu'elle fut cultivée sur rein de singe. Cela lui permettait de gagner du temps et de tenter sa chance avec une espèce qui pouvait s'avérer plus favorable que celles utilisées par Sabin.

 

 

 

La revue La Recherche confirme dans son article de janvier 2001 qu'il y a bien eu, à l'époque, cinq ou six envois de reins de chimpanzés depuis le Congo jusqu’aux Etats-Unis. Or, les reins étaient utilisés pour cultiver un virus et non pour tester un vaccin, ce qui devait se faire sur un singe vivant.

 

 

 

On peut par ailleurs penser que si Koprowski avait choisi des cerveaux d'animaux pour cultiver les virus polio, c'était sans doute parce que Max Theiler venait d'obtenir le prix Nobel de médecine pour la découverte d'un vaccin contre la fièvre jaune qui était cultivé sur cerveau de rat.

 

 

 

3 - Plotkin ne dit pas ce que révèle J F Saluzzo, à savoir que les campagnes au Congo et en Pologne ne furent pas simultanées: après les 250000 vaccinations menées au Congo en 1957, Sabin et Koprowski se retrouvèrent à Washington pour présenter leurs résultats au premier congrès international sur le vaccin polio.

 

 

 

Koprowski dût y subir les attaques très sévères de Sabin et d'un spécialiste de l'Institut de la santé

 

sur la qualité de ses souches. Si on ne change pas une équipe qui gagne, on change une équipe qui perd! Aussi, il paraît invraisemblable qu'il ait alors engagé en Pologne (1958–1960) la vaccination expérimentale de 7 millions de personnes sans rien changer à ses souches car alors, il partait perdant.

 

 

 

Sabin utilisait des macaques d'Asie. Pour tenter de le rattraper, Koprowski a pu alors s'aligner sur lui.

 

Il aurait pu ou dû changer le nom de sa souche, mais il s'agissait d'un nom officieux dont il n'a jamais donné la signification. De plus, il aurait ainsi signifié qu'il reconnaissait les critiques qu'il avait refusé au Congrès. Il paraît alors très logique (ou plutôt psycho-logique ) qu'il ait conservé le sigle CHAT.

 

 

 

Après les premiers essais au Congo, Koprowski a profité de ses origines polonaises pour faire tester son vaccin en Pologne. On peut alors se demander si la même espèce de singe fut utilisée au Congo et en Pologne. La première conclusion est que la souche utilisée en Europe, tout en portant le même nom que celle utilisée en Afrique Centrale, pouvait être différente. C'était matériellement possible et plusieurs éléments penchent très fortement en ce sens.

 

 

 

Après la publication de l’ouvrage de Hooper, la polémique sur l’origine du sida prendra une importance telle que les 10 et 11 septembre 2000 un symposium sera organisé à la Royal Society à Londres sur cette affaire. Hooper était invité et Koprowski y fera un exposé :

 

 

 

« Je m’adresse au public, pas à Hooper  »

 

 

 

dira-t-il. Le ton était donné.... C’est seulement au soir du 11 septembre, au moment de la conférence

 

de presse qu’un chercheur d’Aventis Pasteur révélera l’existence de la PCR établissant la culture sur macaque, ce qui permettra à Stanley Plotkin, un proche collaborateur de Koprowski, de conclure le symposium ainsi :

 

 

 

« Tout ce qu’il y a de fumeux, ce sont les théories de monsieur Hooper »

 

 

 

La communauté scientifique concernée par cette question s’emparera aussitôt de cette conclusion définitive en proclamant haut et fort :

 

 

 

"Rejet de l'hypothèse d'une association entre le vaccin antipoliomyélitique

 

et l'origine du VIH"

 

[Relevé épidémiologique hebdomadaire du 8/12/2000 de l’OMS].

 

 

 

Ouf !!! Ainsi l’affaire sera classée sans suite...

 

 

 

Pourtant, cette PCR ne prouvait, en toute rigueur scientifique, que pour le contenu du petit tube testé et non pour l’ensemble de toute la production. D’ailleurs Koprowski a affirmé qu’il utilisait deux espèces de singes, des macaques de l’Inde et une autre espèce dont il a oublié le nom et qui venait des Philippines

 

L’analyse par PCR ne donne pas cette seconde espèce, alors pourquoi pas une troisième ? Pour pouvoir conclure sérieusement comme a prétendu le faire la communauté scientifique, il faudrait apporter la preuve que la fabrication du vaccin fut constante au cours du temps et uniforme sur les différents sites d’essais ou alors que les différents échantillons retrouvés représentent toutes les variantes de la production qui était expérimentale. D’ailleurs, comme on va le voir, il existe des éléments très forts indiquant que le vaccin utilisé au Congo avait été produit sur place dans un laboratoire qui fut fermé quelques années après, au moment de l’indépendance du Congo. Dans ces conditions, il est très peu probable que l’on puisse retrouver un jour un échantillon de cette production. Seuls, des éléments d’enquêtes pourraient traiter un tel problème.

 

 

 

Les scientifiques concernés par cette affaire s’autorisent à dénigrer les arguments présentés par Hooper car ils ne sont pas de nature scientifique. Ce dernier point est exact. Si Koprowski reconnaissait que le vaccin utilisé au Congo était bien sur chimpanzé personne ne contesterait plus ce fait. Pourtant, la preuve résulterait d’une enquête et ne serait pas de nature scientifique. Des éléments essentiels de cette affaire ne peuvent être confirmés ou infirmés que par des enquêtes. Les scientifiques de haut niveau s’occupant de cette question sont certainement parfaitement capables de le comprendre, alors pourquoi s’entêtent-ils ainsi dans une attitude totalement dépourvue de la rigueur dont ils se réclament en affirmant partout que la preuve scientifique que ce vaccin ne fut pas cultivé sur chimpanzé a été apportée ?

 

 

 

Hooper isolé, Hooper terrassé ?

 

Non ! Hooper relancé !

 

 

 

Toutes ces attitudes et gesticulations de scientifiques brandissant la rigueur scientifique à tout va tout en étant incapables de répondre à une question simple comme « que signifiait le sigle CHAT ?», ou en attribuant à la fameuse analyse d’ADN des conclusions qu’elle ne pouvait pas donner, tous ces scientifiques donc, réunis devant la presse mondiale pour en finir avec Hooper et son hypothèse, vont produire l’effet inverse: De toute évidence, pour agir ainsi « c’est qu’ils  ont quelque chose à cacher ! ». De plus, était-il si habile de s’en prendre à la méthode de travail des journalistes, l’enquête, en prenant à témoin d’autres journalistes ?

 

 

 

Pour Hooper , l’objectif ne sera plus de démontrer que le sida viendrait du vaccin utilisé au Congo mais d’établir seulement qu’il avait bien été préparé sur chimpanzé. Cinq télévisions, française, belge, canadienne, espagnole et suisse romande vont soutenir Hooper et des équipes de journalistes qui vont mener pendant plusieurs années une remarquable enquête  diffusée le 23 avril 2004 sur France 2 à l'occasion du sidaction. Elle va relancer la polémique grâce en particulier aux éléments suivants :

 

 

 

1 - Un film tourné à l'époque pour les actualités cinématographiques montrait l'animalerie de chimpanzés du Camp Lindi près de la rivière du même nom. La zone était protégée par des pancartes mentionnant :

 

 

 

"Fondation Courtois Koprowski - Polio - Expérimentation - Entrée interdite".

 

 

 

Courtois était un belge directeur du centre. Les journalistes ont retrouvé Bayello qui travaillait à la chimpanzerie et s'occupait de nourrir les animaux. Selon lui, 600 chimpanzés séjournèrent dans le centre, pendant 3 ans, de 1957 à 1959. A quoi était destinés tous ces singes ? Le film montre un singe vivant, debout dans sa cage. On lui enlève le foie, il grimace et soudain s’écroule...

 

 

 

2 - On a pu voir aussi les immenses bâtiments à l'abandon du laboratoire de Stanleyville (aujourd'hui Kisangani). Un document atteste que la fabrication de vaccins faisait partie de ses attributions.

 

 

 

3 - On peut voir Hilary Koprowski, âgé certes, mais en possession de tous ses moyens intellectuels.

 

À la question :

 

 

 

« Avez-vous utilisé des chimpanzés ? »

 

il répondra avec une totale assurance

 

«  Jamais de la vie ! ».

 

 

 

Deux Questions Fondamentales

 

 

 

Question 1 : que voulait dire le sigle CHAT ? Koprowski, le grand organisateur de cette affaire est toujours vivant et en connaît certainement la signification. Pourquoi ignore-t-il délibérément la question ?

 

 

 

Question 2 : le vaccin était-il produit sur place « en quantité » , même s’il était élaboré, dans sa conception, à l’Institut Wistar de Philadelphie? C’est une question très importante qui a été posée par Hooper car une réponse positive rendrait totalement invraisemblable l’utilisation de singes d’Asie pour la fabrication du vaccin utilisé au Congo : il aurait en effet fallu faire venir ces singes de l’Inde jusqu’au Congo alors qu’on entretenait une chimpanzerie à proximité avec des équipes de chasseurs!

 

 

 

Paul Osterrieth, le relais de Koprowski au laboratoire de Stanleyville, a soutenu au symposium

 

de Londres, que ce laboratoire n’était pas équipé pour produire le vaccin et affirmera :

 

 

 

«  Je n’aurais jamais risqué ma réputation et la vie d’êtres humains en faisant des choses aussi hasardeuses ».

 

 

 

 

 

Pourtant, il existe des éléments très forts en faveur d’une réponse positive à cette question :

 

D’abord, que faisait là-bas un biologiste de la qualité de Paul Osterrieth qui savait pratiquer les cultures cellulaires, ce qui était rare à l’époque. Il y avait d’ailleurs sur place toute une équipe de biologistes dont Mme Liégeois, Gaston Ninane et Pierre Doupagne qui affirma avoir appris les cultures cellulaires au Congo. Juste pour réceptionner des colis de vaccin congelé et les installer dans des congélateurs après les avoir testés?

 

 

 

Par ailleurs, il n’aurait pas été très rationnel d’envoyer aux USA des centaines de singes vivants pour ensuite expédier vers le Congo dans des avions à hélices, donc volant lentement, de gros envois de vaccin devant rester impérativement congelés à -20° avec les moyens de conservation de l’époque. D’ailleurs la revue La Recherche indique à ce sujet qu’une

 

« trop lourde logistique a empêché la généralisation d’envois de reins de singe du Congo aux USA  »[n°338, janvier 2001] .

 

Raison de plus pour penser que la production se faisait sur place....Il en alla ainsi pour le vaccin Sabin testé sur 40 millions de personnes en URSS : il était produit en quantité sur place et des macaques étaient expédiés en grand nombre pour assurer une production locale.

 

 

 

Il y a de plus les témoignages des assistants africains :

 

- Jacques Kanyama, l'assistant de Paul Osterrieth, témoigna que ce dernier préparait lui-même le vaccin, disant à son assistant : "nettoie et stérilise les tubes pour qu'on mette le vaccin" alors que Philippe Elebe, l'assistant de Pierre Doupagne, mettait des étiquettes mentionnant « vaccin polio ».

 

 

 

- et surtout celui, décisif, de Joseph Limbaya l’infirmier. Il affirma prélever le sang des chimpanzés en le mettant dans un bocal « comme ceci » et aussi le foie et les reins pour les donner à celui qui fabriquait le vaccin, Paul Osterrieth. Une photo de ces scènes montrait Joseph à l'oeuvre. Il affirma tuer 2 ou 3 chimpanzés par jour, "si le docteur le demandait".

 

 

 

 

 

Il y eut enfin les témoignages des biologistes belges :

 

 

 

Pierre Doupagne qui témoigna clairement qu'il préparait des cultures à base de chimpanzé et qu'il les remettait à Paul Osterrieth au laboratoire de Stanleyville.

 

 

 

Combien de fois l'avait-il fait?

 

 

 

« Souvent...souvent...répondra-t-il. »

 

 

 

On entendra la voix de Gaston Ninane, aujourd'hui décédé et qui, en 1992, déclara à Hooper que le virus était bien cultivé sur cellules de reins de Chimpanzé et - les cellules de chimpanzé se multipliant facilement - que c'était un très bon substrat pour la culture du virus de la polio.

 

 

 

Des témoignages contestés :

 

 

 

La valeur de ces témoignages fut mise en cause au cours d’une émission (''Arrêt sur image'') qui eut lieu quelques jours après sur France Cinq. Je n’ai pas vu cette émission, mais Simon Wain-Hobson, l’un des deux co-organisateurs du symposium de Londres, se livra aussi à une contestation dans le Concours Médical du 9 juin 2004. Il travaille à l’Institut Pasteur de Paris et fut un acteur éminent de l’équipe de Luc Montagnier qui découvrit le virus du sida :

 

 

 

« que penser des témoignages recueillis par ce journaliste ? La plupart des témoins oculaires qu’il a pu rencontrer sont aujourd’hui âgés, et, dans le script que j’ai pu lire, ils se contredisent eux-mêmes, ne se souviennent pas bien. Que penser de la rétention de leurs propres contradictions dans le document diffusé ? »

 

 

 

Ce fut effectivement, selon ce qui m’a été rapporté, l’une des critiques formulées contre ce documentaire : les personnes interviewées se seraient contredites et leurs contradictions auraient été censurées au montage. Mais que penser d’une telle appréciation quand on sait que l’infirmier Joseph Limbaya par exemple dit avoir égorgé 2 à 3 chimpanzés certains jours, plusieurs centaines en tout, et que quand on a vécu cela, même 40 ans après, on est autre chose il me semble, qu’un simple témoin oculaire... Un chimpanzé, ce n’est pas un être humain mais presque. D’ailleurs pour Koprowski et Osterrieth, la même durée s’est écoulée depuis ces événements et ils sont nettement plus âgés. Leurs témoignages ne sont pas remis en cause, et pourtant :

 

 

 

Hooper fait remarquer qu’Osterrieth se contredit lui-même en affirmant au symposium de Londres, qu’il avait bien réalisé 6 envois de reins de singes chimpanzé pour l’Institut Wistar de Philadelphie alors qu’il avait signé le 28 février 2000 un document dactylographié complété par une note manuscrite affirmant le contraire.

 

Quant à Koprowski, s’il ne sait plus ce que voulait dire le sigle CHAT dont il est très certainement l’instigateur, alors c’est qu’il est très marqué par les effets de l’âge qui pourtant ne l’ont pas empêché de tenir sa place au symposium de Londres et d’y faire un long exposé...

 

 

 

 

 

Chimpanzé et Macaque 

 

La souche CHAT sur macaque a très certainement existé : celle utilisée en Pologne pour 7 millions de vaccinations. C’est d’ailleurs très vraisemblable car, le vaccin étant très certainement produit sur place en quantité, il aurait fallu expédier des milliers de chimpanzés vivants du Congo en Pologne. Cela aurait laissé des traces et des souvenirs chez les acteurs d’une telle affaire. Par contre, des macaques, beaucoup plus petits, étaient envoyés en Hongrie et en URSS pour préparer le vaccin Sabin, alors, pourquoi pas en Pologne pour le vaccin de Koprowski?

 

De plus, l’échantillon a été retrouvé dans un congélateur d’un laboratoire de Stockholm qui n’est pas vraiment sur la route du Congo depuis Philadelphie.

 

 

 

Chimpanzés captifs ou en liberté

 

On a découvert une très grosse différence entre les virus VIS des chimpanzés sauvages et en captivité : si l'analyse de la séquence de toutes les souches virales de chimpanzés captifs a apporté des éléments convaincants selon lesquels le VIH-1 proviendrait du chimpanzé, des données récentes sur les chimpanzés dans leur habitat naturel apportèrent une double surprise :

 

- d'une part très peu d'animaux sont contaminés par le VIS, 2% contre 80% pour les autres espèces de singes ;

 

- d'autre part, le virus infectant les chimpanzés sauvages est très différent du virus humain et aussi du VIS infectant les chimpanzés captifs et qui, par contre, est très proche du virus humain.

 

 

 

Ces faits suggèrent très fortement que ce serait des chimpanzés captifs qui auraient contaminé les humains, ce qui enlève beaucoup de crédibilité à l’hypothèse du chasseur qui est pourtant aujourd’hui l’hypothèse retenue par les scientifiques pour expliquer le passage à l’homme.

 

 

 

 

 

Les Alliés scientifiques de Hooper

 

Ces recherches furent menées sur le terrain par un biologiste de renom, Bill Hamilton, considéré comme le plus grand biologiste de l’évolution depuis Darwin. La capture des chimpanzés étant devenue interdite, il avait mis au point un procédé permettant de dépister le VIS dans les excréments des animaux. Pour lui, l’hypothèse de Hooper, à qui il avait demandé de l’accompagner, avait 95% de chances d’être exacte. Il paiera ces recherches de sa vie car il mourra de la malaria en mars 2000 et, selon les organisateurs, c’est en son honneur que le symposium de Londres dont il avait demandé la tenue sera organisé.

 

 

 

Auparavant, Hamilton avait déclaré à CNN :

 

 

 

« … que l’idée que ce grand triomphe sur la polio ait pu s’accompagner d’un désastre aussi énorme que celui du sida avait de quoi vous faire vaciller de votre piédestal. Que l’hégémonie de l’industrie pharmaceutique était la plus grande entrave à l’indépendance de la recherche médicale et qu’il était du devoir des scientifiques de faire connaître les dangers éventuels de leurs recherches et découvertes pouvant affecter notre société et qu’à propos du sida ils devaient admettre que cela avait pu se produire, pire, que cela s’était effectivement produit. » 

 

 

 

« Voulez-vous dire, lui demande CNN, que le monde scientifique refuse d’endosser la responsabilité morale à défaut d’une responsabilité légale pour ce qui s’est passé pour le virus du sida ? »

 

 

 

« Je pense que c’est le cas. A chaque fois que je rencontre des représentants du monde médical, ils ne veulent pas entendre parler de cette théorie. Il s’agit d’une réaction quasi paranoïaque. C’est l’hypothèse la plus haïe du monde médical. Ils ne veulent tout simplement pas en entendre parler . Ce n’est pas seulement l’origine du sida mais c’est le comportement du monde scientifique qui est en cause ; c’est l’aspect le plus inquiétant de l’affaire. Il y a une grande résistance à publier quoi que ce soit sur la question, à vérifier les pièces disponibles qui pourraient être facilement testées.»

 

 

 

Pour le pathologiste Cecil Fox, maintenant à la retraite, mais qui fut directeur de l’Institut National américain des maladies infectieuses de 1982 à 1992, c'est aussi l'hypothèse la plus haïe du monde médicale et à propos du symposium de Londres il dira :

 

 

 

« La communauté scientifique a su s’unir et procéder à un lynchage publique. Ils ont proclamé qu’ils avaient mis à mort la théorie selon laquelle le sida aurait ce vaccin pour origine ; il y a toujours des trous béants dans leur argumentation. Je ne crois pas qu’ils aient fait là du meilleur travail qu’auparavant. »

 

 

 

Dès 1985, en tant que fonctionnaire de l’Etat américain, il demandera d’avoir accès à des échantillons de vaccins pour les analyser. On lui répondra qu’il n’y en avait pas, ou plutôt qu’il y en avait eu mais que quelque chose s’était produit qui faisait que maintenant il n’y en avait plus. D’autres lui dirent que des analyses avaient bien été faites et que la thèse avait été infirmée.

 

 

 

"Je devais les croire sur parole" répondra-t-il ...

 

 

 

Il affirma qu'on aurait dû arrêter d'utiliser des reins de singes dès 1960, mais que c'est l'industrie pharmaceutique qui a décidé, alors qu’on pourrait utiliser un vaccin de synthèse, mais que cela coûterait très cher de changer la production . Aussi, on produit "de la purée de singe et on vaccine les enfants avec" selon ses propres termes.

 

 

 

 

 

Les objections à la thèse du vaccin

 

 

 

Même en admettant, ce qui est plus que probable pour ne pas dire certain, que le vaccin utilisé au Congo était bien cultivé sur rein de chimpanzé et non de macaque, on ne peut pour autant en déduire que ce vaccin serait à l’origine du sida. Il existe ainsi un certain nombre d’arguments qui ont été avancés pour démontrer que même en pareil cas – impliquant un énorme mensonge de la part de Koprowxki et collaborateurs - ce vaccin ne pouvait être à l’origine du sida.

 

 

 

1- Le vaccin oral : il est avancé que ce n’était pas une bonne voie pour assurer la transmission du virus VIS du chimpanzé à l’homme. Cela peut convaincre même s’il est quasi certain que des vaccinés aient pu avoir des blessures à la langue ou à la bouche au moment de la vaccination. Pourtant, les plus rudes adversaires de Hooper soutiennent eux-mêmes la thèse de la contamination orale pour l’origine du sida , comme Wain-Hobson dans le Concours médical du 9 juin 2004 :

 

 

 

« L’hypothèse la plus probable, pour l’origine du sida, est celle d’une contamination par voie alimentaire (17% des prélèvements de viande de singe vendus sur les marchés camerounais sont positifs pour un virus simien)».

 

 

 

2- La congélation : Pour Plotkin, le plus zélé collaborateur de Koprowski,

 

 

 

« les scientifiques s’accordent pour dire que la congélation aurait détruit un virus aussi fragile que le VIS ou le VIH » [La Recherche janvier 2001].

 

 

 

C’est possible, mais justement c’est par des prélèvements congelés effectués en 1971 sur un marin norvégien puis sur sa femme et sa fille et qui seront testés beaucoup plus tard, que le virus VIH-1 a été retrouvé...

 

 

 

3- Le rein ne serait pas un organe favorable : toujours selon Plotkin, car contenant très peu des cellules nécessaires à la propagation du virus. C’est possible, mais le vaccin n’était pas uniquement constitué de virus saupoudrés « à sec » sur des reins émincés. Il faut une « sauce », c’est à dire un milieu nutritif servant aussi de liant, comme en cuisine, et cela Stanley Plotkin le sait parfaitement. Pour les vaccins on utilise souvent du sérum de veau, ce qui a donné lieu à la manifestation de nombreuses inquiétudes au moment de l’affaire de la vache folle. Mais ici il s’agissait très vraisemblablement du sérum du singe. D’ailleurs l’infirmier africain Joseph a effectivement témoigné qu’il prélevait le sang des chimpanzés.

 

 

 

De plus, le chercheur allemand Fritz Deinhardt était à l’époque au laboratoire de Stanleyville pour y faire des recherches sur le virus de l’hépatite, ce qui démontre que ce laboratoire était très bien équipé, contrairement aux affirmations de Paul Osterrieth. Un document fut présenté dans le documentaire télévisé. Il décrivait la culture du virus de l’hépatite sur rein de chimpanzé finement émincé dans un milieu de culture élaboré à partir du sang de la même espèce de singe. Cela est mentionné en toutes lettres. Il est donc plus que vraisemblable qu’il en allait de même avec la préparation du vaccin polio. Observons donc que la polémique a crée une focalisation exclusive sur les reins du singe, ce qui a pour effet d’occulter l’extrait de sang qui accompagnait obligatoirement la préparation du vaccin et que ce sang était un parfait véhicule pour le VIS. De cela, les défenseurs du vaccin de Koprowski ne parlent point…

 

 

 

4- Les premières contaminations seraient plus anciennes :

 

Au symposium de Londres, la date d’apparition du sida, 1959, fut remise en cause. Elle deviendra 1930 à la suite des calculs de l'équipe américaine de Bette Korber, publiés en 2000 :

 

 

 

"Selon les calculs, tous les virus M ( souches du VIH1) se sont individualisés vers 1930, à partir d'un ancêtre commun. La propagation du sida au sein de l'espèce humaine daterait de cette époque, son explosion ultérieure découlant de l'intensification des échanges internationaux, des transfusions sanguines et de l'usage de drogues injectables. Le passage du chimpanzé à l'homme remonterait au moins au 17ème siècle." [ La Recherche décembre 2003]

 

 

 

De toutes façon, une première transmission occasionnelle n'en empêcherait pas une autre par la suite. Ce n'est pas parce qu'on aurait trouvé des cas d'infection VIH dès 1935 qu'il existerait une filiation entre ces cas et l'épidémie actuelle.

 

 

 

Mais cette remise en cause est elle-même remise en cause aujourd’hui : Wain-Hobson, par exemple, écrit dans le Concours médical du 9 juin 2004

 

 

 

« Il y a un consensus pour dire que le virus du sida est probablement apparu chez l’homme vers le milieu du XXe siècle, même si certains scientifiques le font remonter à 1930. Mais personne ne peut vraiment avancer une date précise »

 

 

 

5- Pas les bons chimpanzés : Les chimpanzés du camp Lindi ne seraient pas la bonne espèce de chimpanzés, celle sur laquelle on a trouvé le VIS le plus proche du VIH-1, objection formulée au cours de l’émission sur la Cinq mais que Koprowski n’avait pas exprimé. A quoi bon d’ailleurs puisqu’il n’utilisait pas de chimpanzés ! Bill Hamilton a risqué sa vie au point d’en mourir pour aller étudier les chimpanzés sur place, là où ils étaient chassés pour approvisionner le camp Lindi ; la communauté scientifique concernée par cette affaire c’est mobilisée au plus haut niveau, organisant en particulier un symposium. Pourquoi tant d’activités si un argument aussi facile avait permis de trancher la question ? Et pourquoi vouloir que la transmission n’ait pu se faire qu’à partir du VIS le plus proche du VIH actuel alors que l’on sait que ces virus ont un important et constant pouvoir de mutation ? De plus et pour cette raison, les virus étudiés à l’heure actuelle peuvent différer sensiblement de ceux qui existaient en 1957. De tels arguments pourraient procéder du détournement d’attention, le principe fondamental utilisé par tous les magiciens. D’ailleurs, pour Plotkin :

 

 

 

« les chimpanzés dont il est question provenaient de l’est du Congo, alors que le virus SIV proche du VIH provient des régions de l’ouest (Burundi, Ouganda) » [La recherche janvier 2001].

 

 

 

Mais ces régions sont justement à l’EST du Congo  comme le fera remarquer un lecteur dans le numéro suivant et comme chacun pourra le vérifier sur une carte! ! ! 

 

 

 

 

 

En Conclusion

 

 

 

S’il n’y a aucun doute à avoir sur le fait que le vaccin CHAT utilisé en Europe ne fut pas cultivé sur chimpanzé mais sur macaque, il n’y a maintenant plus guère de doute à avoir sur le fait que le vaccin CHAT utilisé au Congo fut bien cultivé sur rein de chimpanzé, avec du sérum de ces mêmes singes comme milieu nutritif, et que la production en quantité pour assurer l’ensemble des vaccinations locales fut réalisée sur place au laboratoire de Stanleyville.

 

La question qui se pose alors est de comprendre pourquoi Koprowski et ses collaborateurs ont nié ces faits avec autant d’insistance malgré les évidences contraires, avec le risque d’entretenir ainsi le soupçon et la méfiance à leur encontre. Pourquoi avoir pris un tel risque si des arguments simples et crédibles permettaient d’infirmer la thèse de Hooper tout en reconnaissant la préparation du vaccin sur chimpanzé ?

 

Dès 1992, Koprowski avait choisi sa ligne de défense par rapport à l’article de Curtis. A l’époque, il lui fut aisé de se défendre en raison des erreurs techniques de Curtis mais en 1999, face à la monumentale et rigoureuse documentation de Hooper, c’était une autre affaire.

 

 

 

Au début de cette histoire il pouvait paraître plus simple, sur un plan tactique, de nier la culture sur chimpanzés, ce qui réglait aussitôt le problème de façon définitive, plutôt que de reconnaître ce fait puis de devoir batailler indéfiniment pied à pied pour tenter de démontrer que, malgré cela, ce vaccin ne pouvait être à l’origine du sida. Mais une fois ce choix fait, il devenait difficile pour Koprowski de faire marche arrière malgré l’accumulation des preuves contraires à ses affirmations initiales.

 

Mais Koprowski pouvait-il prévoir l’extraordinaire ténacité de Hooper ? Les organisateurs du symposium de Londres pouvaient-ils imaginer que, loin d’isoler Hooper et d’anéantir définitivement son travail d’enquête, ils allaient au contraire susciter la mobilisation des moyens de grandes télévisions ? Si c’était à refaire Koprowski et ses collaborateurs choisiraient-ils la même stratégie ?

 

Il ne s’agit pas ici de chercher à apporter une réponse à la question sur l’origine du sida mais de s’interroger sur l’étrange attitude des scientifiques des grands laboratoires, tous soudés derrière les invraisemblables affirmations de Koprowski. Cependant, imaginons un instant que la question posée par Hooper sur l’origine du sida reçoive une réponse positive et publique. Quelles en seraient les conséquences pour le prestige des programmes de vaccination ? Comment maintenir la possibilité de pratiquer des essais sur des êtres humains? Les conséquences seraient énormes, trop sans doute et chacun pourra les imaginer aisément. Et si ceci expliquait cela…D’ailleurs Koprowski n’a-t-il pas dit qu’il ne s’adressait pas à Hooper mais au public, le seul qu’il importe vraiment de convaincre…

 

 

 

 

 

Remarque : Bill Hamilton et Cecil Fox, les deux scientifiques américains qui ont eu le courage de soutenir Hooper n’étaient pas au service des grands laboratoires mais étaient des fonctionnaires de très haut niveau de l’Etat américain. La même observation peut être faite pour l’opposition au BCG en France après sa sortie en 1920 : les critiques les plus vigoureuses furent d’abord menées par Lignères, un vétérinaire membre de l’Académie de médecine, qui avait repris les expérimentations de Calmette et Guérin avec des conclusions bien différentes et confirmées par un autre vétérinaire Moussu. Sans parler de Marcel Ferru ou de J Basset tous les deux au service de l’Etat.

 

Mais pourrait-il encore exister des Basset, des Ferru et des Lignères aujourd'hui ?

 

 

 

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08 août 2016

Vaccination : la concertation citoyenne est lancée !

Le fameux débat sur les vaccinations est donc lancé avec un site officiel dédié [1]

 

Concertation citoyenne sur la vaccination

 

 

Dans la rubrique ''Mandats remis aux jurys'' [2] on peut lire :

 

Quelles sont les questions posées aux jurys ? 

Les questions posées aux participants visent à guider leurs réflexions et débats.

Toutefois, les avis des jurys peuvent également porter sur tout autre sujet à même d’améliorer la confiance en la vaccination.

D’après vous, quelles sont les perceptions des vaccins par les Français, d’une part de leurs intérêts et avantages, d’autre part de leurs risques et inconvénients ?

Comment faciliter la vaccination (conditions de remboursement, gratuité, information, pédagogie, suivi des vaccinations, formation des professionnels de santé, autres) ?

A quelles conditions l’obligation de certaines vaccinations vous paraît-elle acceptable ?

Qu’attendez-vous de la recherche en matière de vaccination ?

Quelles recommandations feriez-vous pour améliorer la confiance dans la vaccination ?

Quelles recommandations feriez-vous pour améliorer la couverture vaccinale ?



Le fameux ''débat'' sur ''la vaccination qui ne se discute pas'' selon les propos de la ministre, est annoncé ''transparent'', ''indépendant'' et ''citoyen'' en messages clignotants.

 

''Un débat indépendant'' mais de quoi ?

 

''Un débat transparent,'' mais ça veut dire quoi ?

On jugera la transparence après coup. D'autres disaient aussi ''il faut tout mettre sur la table''. Tout, vraiment tout ? Il faudra pour le moins qu'elle soit en chêne massif et doublement renforcée !

 

''Un débat citoyen.''

 

Comme le chantait Dalida :

Encore des mots toujours des mots
Rien que des mots
Parole, parole, parole, parole, parole
encore des paroles ...

 

Le débat étant indépendant, les jurys seraient donc autonomes et libres  …

Libres mais … les organisateurs leurs mettent quand même sous le nez 6 questions ''pour guider leurs réflexions et débats''. Il s'agit de :

 

''faciliter la vaccination'', ''d'améliorer la confiance dans la vaccination'', ''d'améliorer la couverture vaccinale''.

 

A la ligne suivante, une lueur d'espoir apparaît soudain :

 

''Toutefois, les avis des jurys peuvent également porter sur tout autre sujet …''

 

Mais elle est de très courte durée, on retrouve aussitôt la réalité brutale de ce ''débat'' :

 

'''...à même d’améliorer la confiance en la vaccination.''

Nous constatons donc que l'avant  dernière question ''imposée'' (pardon ''guidée'') était :

''Quelles recommandations feriez-vous pour améliorer la confiance dans la vaccination ?''

Le thème ''libre'' étant :

''tout autre sujet à même d'améliorer la confiance en la vaccination''

c'est clair, très clair, très très clair  !!!

''La vaccination ça ne se discute pas !''

disait la ministre … C'est toujours d'actualité !

Notons cependant la nuance : on passe de  ''améliorer la confiance dans la vaccination'' à ''améliorer la confiance en la vaccination'', admirez la plage de liberté laissée aux jurys ...



On aurait pu penser qu'un thème mobilisateur serait « comment améliorer la lutte contre certaines maladies », celles dites à prévention vaccinale et qu'on rencontre dans notre pays. Il n'y a pas que la vaccination et la mise en perspective de l'ensemble des moyens de lutte permettrait de remettre la vaccination à sa place. Il n'en est rien, l'obsession vaccinale est totale chez les organisateurs et ils veulent la transmettre aux jurys ''indépendants'' et même aux citoyens qui participeront au débat. C'est la disserte pour le bac, le prof a donné le sujet, vous avez 3 heures ou 3 mois et si vous êtes hors sujet vous aurez zéro, c'est à dire ''ce que vous aurez exprimé sera exclu de la réflexion indépendante, citoyenne et transparente''.

Aussi, j'ai envoyé fin juillet le commentaire suivant aux organisateurs :



 

Parmi les difficultés d'un débat transparent.

 

 L'objectif affiché pour cette concertation est clair et explicite : comment améliorer la couverture vaccinale ? Pour cela il faudra redonner confiance non dans la vaccination mais dans l'autorité vaccinale à travers ses différentes composantes (experts, comités, ministres, laboratoires …).

 

Pour avoir une chance de réaliser un tel objectif, me sera-t-il permis de dire qu'il aurait été préférable de choisir de traiter :

 

Comment améliorer la lutte contre les maladies infectieuses ?

 

En se limitant bien sûr à celles dites à prévention vaccinale.

La vaccination n'est pas, ne fut pas et de loin, la mesure la plus importante, encore moins exclusive dans la lutte contre les maladies infectieuses. Par exemple :

 

Aujourd'hui, avec les données disponibles, il n'est plus possible de soutenir que la variole aurait été vaincue par la vaccination. Après l'échec des campagnes de vaccination, elle le fut par la recherche active des malades, leur isolement ainsi que la recherche et l'isolement de leurs contacts.

 

La trop grande confiance dans le BCG a considérablement compliqué et retardé la lutte contre la tuberculose. Il faudra attendre 2007 pour qu'un plan de lutte contre la tuberculose voie enfin le jour dans notre pays alors qu'il avait été envisagé dès 1974.

 

Jusqu'en 2004 l'immunité contre la tuberculose sera testée dans nos écoles alors qu'aucun laboratoire de recherche sur la maladie ne savait le faire …

 

Les échecs et les limites de la campagne d'éradication de la polio illustrent l'importance des mesures de protection de l'eau consommée par les populations.

 

Par ailleurs, il faudrait totalement repenser la façon dont les tests statistiques sont utilisés dans les études épidémiologiques. Ils sont en effet mis en œuvre par les épidémiologistes sans tenir aucun compte de leurs conditions d'utilisation. Ainsi on peut tuer des signaux existants comme j'ai pu le montrer : le calendrier vaccinal (ou une campagne de vaccination) conduisant à vacciner à peu près en même temps les futurs cas et leurs futurs témoins, le test cas-témoins s'en trouve invalidé quand on teste sur des délais comme ''la maladie apparaît dans l'année qui suit la vaccination'' [1].

 

On peut penser que cela est technique et que les populations, même cultivées, ne se sentiront pas concernées. Pourtant, si l'autorité affirme que les études ont montré qu'il n'existe pas de liens entre la vaccination hépatite B et la sclérose en plaques, beaucoup en doutent même s'ils ne pourraient expliquer ou comprendre les défauts techniques de ces études.

 

Sur ces questions j'ai fait parvenir il y a quelques mois, au secrétariat du HCSP, une dizaine de contributions au rapport Gradation mis en ligne le 12 janvier 2016. Ce rapport traite de la notation des études épidémiologiques relatives aux vaccinations [2].

 

Vous voyez que pour rétablir la confiance par une totale transparence il y aurait beaucoup à faire qui ne semble pas avoir été prévu ?

 

[1] Mon article :

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2015/10/31/32861683.html

 

[2] Ma première contribution au rapport Gradation :

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

Les suivantes y sont alors indiquées.

 


[1]  http://concertation-vaccination.fr/ 

[2]  http://concertation-vaccination.fr/les-jurys/mandat-du-comite/ 

 

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29 avril 2016

N° 10 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 

 

Contribution N°10 au rapport Gradation

Sur les limites de la régression logistique conditionnelle

 

 

Dans mes premières contributions au rapport Gradation* j'avais présenté des exemples indiscutables qui révèlent l'existence de très gros problèmes concernant les études cas-témoins, tout particulièrement quand elles sont appliquées aux vaccinations en raison du calendrier vaccinal qui organise celles-ci en classes d'âge se succédant au pas cadencé comme un défilé militaire (voir les contributions n°1 et n°2)*. Comme je l'ai montré, cela peut tuer l'aléatoire nécessaire pour maintenir une indépendance suffisante entre l'exposition des cas et de leurs témoins associés et neutraliser des signaux forts.

 

* Dans la contribution n°1 j'explique ce qu'est le rapport Gradation et dont l’objectif est d’établir un barème pour noter (une seule note par étude) les études épidémiologiques sur les vaccinations afin d’attribuer une FORCE aux recommandations vaccinales. Il y aura les recommandations de force 4 comme les vents ou les tremblements de terre .... Mes précédentes contributions :

 

   N°1 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

    N°2 et 3 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33580870.html

   N°4 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582629.html

   N°5 :  N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ? 

   N° 6 et 7  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582686.html

 N° 8  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/09/33643161.html

 N°9 :  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/13/33660052.html

 

Il faut aussi constater que les auteurs et commentateurs de ces publications n'ont pas vu le problème et que l'ensemble des épidémiologistes ne paraît pas l'avoir vu non plus. Ce constat ne se limite pas à la France comme l'illustre la publication américaine Langer Gould. Il me paraît donc intéressant et important d'essayer de comprendre comment l'épidémiologie en est arrivé à générer une telle situation. C'est pourquoi j'essaie maintenant de remonter vers la théorie de la régression logistique pour essayer de mieux en cerner la source.

 

Je m'appuie pour cela sur le cours de Jean Bouyer sur la régression logistique (voir ma contribution n°9 ). Pourtant, dès l'introduction l'auteur affiche une vigoureuse mise en garde formelle :

 

 

La mise en garde générale est donc

 

"Les conclusions ... sont en partie conditionnées par le bien-fondée des hypothèses faites...".

 

Mais que propose-t-il pour procéder à la vérification du bien-fondée des hypothèses faites sur la modélisation utilisée ? Rien ! L'auteur semble penser qu’ainsi il aura accompli son devoir et qu’il peut se laver les mains des conséquences.

Quel impact ces restrictions formelles ont-elles en pratique ?

Qui s'occupe de ces restrictions et fait un effort pour contribuer à la vérification de ces hypothèses ?

J'ai montré quelles conséquences pouvait avoir cette absence de correspondance entre la réalité et la modélisation. On juge l'arbre à ses fruits, c'est catastrophique et c'est la preuve irréfutable qu'il y a un problème dans la formation. J'ai suffisamment enseigné pour savoir qu'en voulant d'emblée trop généraliser, plus personne ne comprend, même les choses les plus simples.

 

Comme me le disaient de jeunes épidémiologistes avec lesquelles je déjeunais au congrès Sfsp de Lille en 2011,

''en école on nous donne plein de conditions pour utiliser les tests statistiques

mais ensuite, en pratique on ne s'en occupe jamais''.

Une autre d'ajouter

''si on le faisait on en ferait beaucoup moins !''

Pas sûr d'ailleurs ! Comme je l'ai aussi montré, en respectant mieux les conditions de validité des tests statistiques on aurait des études plus fiables et des analyses plus riches qui stimuleraient la recherche. Les auteurs peuvent être hantés par le désir de publier, c'est une obsession commune à toutes les disciplines, mais il ne faudrait pas que cela compromette à ce point la valeur des résultats.

 

En particulier, pour construire la régression logistique présentée par Jean Bouyer, l'indépendance entre les évènements considérés est indispensable tout le long des calculs. J'ai insisté sur ce point dans ma précédente contribution pour constater qu'il faut attendre la page 74 du document pour que l'indépendance des événements soit enfin mentionnée pour présenter la régression logistique conditionnelle qui cherche à tenir compte de cette absence d'indépendance (copie d'écran) :

 

 

Jean Bouyer présente alors des formules amendées pour tenir compte de l'absence d'indépendance entre les évènements précédemment utilisés sous cette hypothèse implicite d'indépendance pour la régression logistique non conditionnelle. Mais sa présentation contient une certaine dose d'ambigüité en laissant croire qu'on pourrait ainsi s'affranchir d'une absence totale d'indépendance par une solution exacte (page 72 copie d'écran) :

 

Présentées comme étant assises sur une démonstration rigoureuse, ces nouvelles expressions de la vraisemblance de l'échantillon paraissent régler le problème de l'absence d'indépendance et c'est sans doute compris ainsi par beaucoup d'utilisateurs. Pourtant, les exemples que j'ai donnés démontrent qu'on ne peut pas conclure ainsi car il peut ne pas y avoir une adéquation suffisante entre le modèle choisi et la réalité à décrire.

 

 

Les grandes étapes de tout ajustement

 

Tous les ajustements de données suivent le même rituel qu'on peut présenter en 4 étapes. Les voici avec l'exemple le plus simple, celui de la régression linéaire.

 

On s'intéresse à la relation entre la taille et le poids chez des enfants. Pour 100 garçons, les couples de données se répartissent sur une droite croissante à 45 degrés. Pour 100 filles anorexiques les 100 couples de données se répartissent sur une droite décroissante à 45 degrés (plus elles sont grandes et moins elles pèsent lourd !) Pour tous, les données sont suffisamment dispersées sur les droites. On obtient ainsi 200 points du plan correspondant aux 200 couples de données.

 

 Première étape : on décide de modéliser le nuage des 200 points par une droite. Autrement dit on cherche s'il existe une relation linéaire entre la taille et le poids. C'est un choix fait a priori et avec lequel on tente sa chance. Un tel choix n'est pas de nature mathématique même si le choix porte sur des objets mathématiques.

 

Seconde étape : ce choix étant fait, on cherche la droite la plus adaptée pour ajuster les 200 points. On est ici guidé par les mathématiques qui permettent d'en choisir une parfaitement définie, la droite de régression. Au sens dit des moindres carrés* elle est la meilleure droite ajustant le nuage. Elle est une “solution exacte,” si on veut employer cette expression trompeuse.

* La somme des carrés des distances des points  à la droite est minimale.

 

Troisième étape : on cherche à apprécier si la droite sélectionnée par les mathématiques parmi toutes les droites du plan est un modèle adapté aux données. On pourra être aidé par un indicateur de nature mathématique, le coefficient de corrélation linéaire ainsi que par une représentation graphique du nuage de points et de la droite sélectionnée.

Quatrième étape : sur l'exemple ces indicateurs nous conduiront à abandonner notre projet initial de modélisation, aussi “exact” qu’il pouvait être pour chercher autre chose, soit dans une autre famille de courbes soit par une partition judicieuse des données. En l'occurrence ce sera évidemment la partition garçons-filles à laquelle il faudra penser pour trouver le secret du nuage plutôt que d’essayer une autre famille de courbes comme les exponentielles par exemple. 

 

Il en va de même pour tous les ajustements, que le modèle choisi soit une droite ou une exponentielle, une loi normale ou binomiale pour des données statistiques. Ce qui fait défaut quand on décide de modéliser par une régression logistique, c'est l'étape 3 qui est absente et bloque l'étape 4. Sous prétexte qu'il n'y a pas d'équivalent proposé du coefficient de corrélation ni de représentation graphique suggestive, personne ne semble se demander si le modèle choisi correspond aux données.

 

Pire que cela, le fait de traiter les données en cas-témoins semble être la méthode devant dire le vrai et le faux de manière absolue et définitive. Si cette méthode n'a pas produit de signal, il arrive que son absence soit qualifiée de démonstration qu'il ne saurait exister de signaux qui pourraient apparaitre autrement comme le confirme (entre autres ...) le communiqué de l'Académie de Médecine du 12 février 2008 [1] portant une telle appréciation sur les 2 premières publications Tardieu de décembre 2007.

Pourtant, les données de 2007 contenaient au moins 2 signaux :

 

1- Le signal significatif sur la sclérose en plaques qui sera publié quelques mois plus tard le 8 octobre 2008 et fera  couler beaucoup d’encre ...

2- Le signal que j'ai présenté dans ces contributions (62 cas sur les 4 premières années qui suivent la vaccination contre 12 sur les 2 années suivantes) qui pourrait apparaitre en cas-témoins mais à la condition expresse que les témoins se répartissent à peu près à la proportionnelle sur ces durées de 4 et 2 ans, ce que le calendrier vaccinal interdit.

Sans parler de 2 autres signaux qu'on obtient en ajoutant les données publiées en 2008 et qui ne peuvent apparaitre en cas-témoins :

3- Les taux de transformation d'une atteinte démyélinisante en sclérose en plaques chez les enfants sont de 52% chez les vaccinés hépatite B contre 32% chez les non vaccinés hépatite B

4- La moyenne d'âge de l'apparition de la première atteinte démyélinisante est 11,5 pour la sclérose en plaques contre 7,8 pour les atteintes démyélinisantes qui n'ont pas évolué en sclérose en plaques (dans les limites de l'observation).

Par exemple encore, en complément :

5- Les résultats obtenus par Langer Gould sur des données américaines et qui démontreraient qu'il n'y a pas de lien entre une vaccination quelconque et l'apparition d'une atteinte démyélinisante sur un délai de 3 ans. Mais avec  854 témoins sur la première année qui suit la dernière vaccination pratiquée avant l'apparition d'une atteinte démyélinisante contre 508 sur les 2 années suivantes cumulées, soit moins de 60% alors qu'il en faudrait le double, soit 1708 ! Cela suffit pour démontrer que la modélisation cas-témoins sur ces délais de 1 et 3 ans est plus que désastreuse !

Même construite pour tenir compte du défaut d'indépendance, la régression logistique conditionnelle utilisée par les auteurs ne peut gérer correctement des écarts aussi énormes entre les critères d'indépendance et la réalité. La modélisation étant trop éloignée de celle-ci, les tests correspondants n'ont aucune valeur comme on le constate aisément sur les cas puisqu'il y en a 195 sur la première année contre 106 sur les 2 années suivantes cumulées. C'est évidemment un signal très fort (qui ne signifie pas forcément que les vaccins seraient particulièrement dangereux la première année qui suit une vaccination mais qui pointerait plutôt le fait que beaucoup de participants à cette étude avaient reçu au moins une vaccination chaque année. Notons aussi que la période de suivi incluait l'année 2009 avec le H1N1 mais peu importe ici).

J'avais déjà parlé de cela mais j'ai pensé qu'il était intéressant de le relier à la théorie de la régression logistique pour mieux comprendre ses conditions d'utilisation et  ses limites. Même si cette théorie cherche à tenir compte du fait que  cas et témoins n'ont pas tous une même probabilité d'avoir été exposés et  même si la régression conditionnelle cherche à tenir compte de l'absence d'indépendance, il ne faut pas que les écarts par rapport aux conditions binomiales soient trop importants pour que l'ajustement obtenu puisse être un bon ajustement des données.

 

 

Il  faut que l'écart avec les conditions binomiales soit modéré

pour que l'ajustement obtenu

puisse être un bon ajustement des données.

 

 

On observe le même phénomène avec l'ajustement linéaire : les calculs pour trouver l'équation de la droite de régression n'ont pas pour effet de rendre à peu près linéaires des données qui ne le seraient pas du tout. De même, si les données, cas ou témoins, ne sont pas du tout de type binomial, l'ajustement logistique même conditionnel n'y pourra rien changer. On en constate les effets avec les exemples que j'ai proposés et qui sont évidemment essentiels pour réaliser l'importance de ces conditions non explicitées.

 

 

Le test cas-témoins,

un test de comparaison de 2 binomiales

 

Fondamentalement, je l'ai déjà rappelé, un test cas-témoins compare 2 tirages binomiaux, celui des cas et celui des témoins. L'ajustement logistique conditionnel a pour objectif de chercher les meilleurs paramètres binomiaux à associer aux données, c'est à dire les paramètres qui rendent maximale la vraisemblance de l'échantillon. Mais, comme pour la droite de régression, si les données ne sont pas du tout binomiales, l'ajustement ne sera pas satisfaisant.

On peut facilement mesurer l'impact de l'ajustement sur les données en comparant les probabilités associées au test binomial, au test avec l'odds ratio direct et avec ajustement conditionnel. Voici les résultats pour les tests quand le critère d’exposition est l’apparition de la maladie dans les 4 années qui suivent la vaccination hépatite B. La publication Tardieu 2007  donne 62 cas et 476 témoins exposés parmi les 143 cas et 1122 témoins :

 

Test binomial : probabilité associé au test 41,63%

Test odds ratio direct : probabilité associée 41,59% (OR=1,04)

Test odds ratio ajusté : probabilité associée 41,84%

 

J'ai calculé cette dernière probabilité à partir de OR=1,05 et IC [0,66 1,68] donnés par les auteurs en utilisant le fait que OR suit une loi log-normale, ce qui permet de récupérer la variance.

La probabilité associée au test est la probabilité d'obtenir un écart au moins aussi grand que celui observé entre la moyenne théorique (1 pour l'odds ratio) et la valeur observée (la valeur de OR).

On constate que les résultats des 3 tests sont exactement les mêmes. Autrement dit, l'ajustement par régression logistique conditionnelle n'a pas modifié l'estimation des paramètres binomiaux utilisés dans le test de comparaison de 2 binomiales bien que les données ne soient pas du tout binomiales, tout particulièrement du point de vue de l'indépendance. 

 

Rétrospectivement, sur cet exemple du moins, on pourrait se demander à quoi ça sert d'aller chercher des calculs complexes pour un effet nul alors que les données sont très éloignées des conditions binomiales, tout particulièrement pour l'indépendance et que l'ajustement conditionnel est pratiquement présenté comme devant permettre de s'affranchir de cette contrainte ?

 

En faisant la même chose avec le premier test du tableau 2 de la même étude, soit 80 cas exposés parmi 143  et 609 témoins exposés pour 1122, l’exposition étant “avoir été vacciné contre l’hépatite B”. On obtient :

 

Test binomial : probabilité 35,32%

Test odds ratio direct : probabilité 35,32% (OR=1,07)

Test odds ratio ajusté : probabilité 33,48% avec OR=1,10 IC [0,71 1,69} donnés par les auteurs.

 

Là aussi on constate que l'impact de la correction logistique conditionnelle est pratiquement nul bien que les données ne soient pas du tout binomiales en raison des écarts énormes sur les probabilités individuelles : l'estimation de la probabilité pour un cas ou un témoin d'avoir été vacciné (hépatite B) varie entre 25% et 82% selon les classes d'âge et les régions.

 

 Détérioration des tests quand les écarts sont significatifs

Mêmes tests avec le résultat significatif de l'étude Tardieu 2008 sur la sclérose en plaques (tableau 4 donnant 19 cas exposés parmi 72 et 48 témoins exposés parmi 347) :

 Test binomial : probabilité 1,18%

 Test odds ratio direct : probabilité 0,47% (OR=2,23)

 Test odds ratio ajusté : probabilité 0,7% avec OR=2,77 IC [1,23 6,24} donnés par les auteurs.

 

Ici on constate au contraire que les écarts relatifs entre les différents résultats ne sont pas négligeables. En particulier, le test binomial s'écarte très sensiblement des 2 autres (1,18/0,47=2,51) même s'il est lui aussi significatif. Mais cet écart a une explication mathématique intéressante : pour le test binomial j’ai utilisé un estimateur sans biais pour la variance. A ce sujet on peut voir mon article “Comparaison de 2 proportions : un test doublement biaisé !” [2]. Ce n’est pas l’usage le plus courant, l’estimateur le plus communément utilisé étant biaisé. En l’utilisant je trouve la probabilité 0,41% très proche de 0,47%. Or l’estimation de la variance utilisé dans le test odds ratio direct n’est pas un très bon estimateur. On constate qu’après ajustement la probabilité 0,7% obtenue par le test de l’odds ratio se rapproche de 1,18%. Cela correspond sans doute à une meilleure estimation de la variance obtenue grâce à l’ajustement.
Pour la première série de tests, le test binomial avec une variance biaisée donne 41,59%  comme avec l'odds ratio direct. Pour la seconde série on trouve aussi le même résultat 35,32%.

Dans le test de comparaison de 2 proportions, on suppose a priori que les 2 proportions observées proviennent de 2 tirages binomiaux avec des probabilités égales de réalisation à chaque tirage. L'estimation de la variance est faite sous cette hypothèse. Si elle est réalisée, l'estimation de la variance sera satisfaisante. Par contre, plus les probabilités associées aux 2 tirages binomiaux seront éloignées et plus l'estimateur usuel de la variance sera fortement biaisée. J'étudie ce problème dans [2] ou je donne un estimateur sans biais même si ces probabilités sont différentes. Je donne des exemples où le test peut être significatif avec l'estimateur sans biais et non significatif avec l'estimateur usuel.

Un test cas-témoins est aussi un test de comparaison de 2 proportions. Là aussi l'hypothèse de base est que cas et témoins ont une même probabilité d'avoir été exposés. C'est l'hypothèse que l'on veut tester. Tous les calculs d'ajustements, qu'ils soient conditionnels ou pas, reposent sur cette hypothèse car l'expression de la vraisemblance de l'échantillon est faite sous cette condition. Si cas et témoins ont à peu près la même probabilité d'avoir été exposés, le test pourra être valable de ce point de vue. Par contre, si ce n'est pas du tout le cas, la qualité des estimations des paramètres d'ajustement peut devenir contestable pour les mêmes raisons que précédemment. Autrement dit, en cas-témoins les tests significatifs sont, de ce point de vue, de moins bonne qualité que les tests non significatifs :

 

 

 

En cas-témoins,

les tests significatifs sont de moins bonne qualité

que les tests non significatifs

 

 

 

De plus, avec l'estimateur biaisé de la variance on peut constater que le groupe le plus nombreux pèsera plus lourd que l'autre dans le test de comparaison de 2 proportions. Or les témoins sont toujours beaucoup plus nombreux que les cas : 5 fois plus dans l'étude Langer Gould, 10 fois plus dans celle d'Hernan, 7,85 fois plus dans celle de Tardieu 2007. Tout cela peut contribuer à fausser les résultats :

 

 

Beaucoup plus nombreux, les témoins pèsent plus lourd que les cas

sur l'orientation des tests

 

 

Autre constat, bien que l'odds ratio direct 2,23 soit nettement plus faible que l'odds ratio ajusté 2,77, la probabilité associée 0,47% indique un résultat plus fortement significatif avec OR=2,23 que celle de 0,7% avec OR=2,77. Cela montre que la variance correspondant à 2,23 est plus faible que celle associée à 2,77. Notons que l'odds ratio "crude" donné par les auteurs vaut 2,38.

 J'ai lu que certains épidémiologistes voudraient que seuls soient considérés comme significatifs les odds ratio supérieurs à 2 ! C'est oublier que l'unité en probabilités-statistiques n'est pas 1 mais l'écart-type et qu'elle est donc variable. Ici on mesure l'écart entre la moyenne théorique 1 de l'odds ratio et sa valeur observé OR=2,23 par le nombre d'écarts-type séparant ces 2 nombres (ou leurs logarithmes). Ces écarts-type ne sont pas les mêmes dans les 2 tests et suffisamment différents pour inverser ce qu'on pourrait attendre.

 

L'odds ratio seul ne permet pas de tester valablement.

Le meilleur critère :

 la probabilité associée au test

 

Confirmation avec le test significatif obtenu par Langer-Gould : 588 cas et 2927 témoins dont 14 cas  et 29 témoins exposés pour l’apparition d’une première atteinte démyélinisante dans les 14 jours qui suivent une vaccination quelconque chez les moins de 50 ans.

Tests binomiaux : sans biais,  probabilité 1,69%  ; avec biais 0,26%

Test odds ratio direct : probabilité 0,34% (OR=2,44)

Test odds ratio ajusté : probabilité 0,73% avec OR=2,32   IC [1,18    4,57] donnés par les auteurs.

Constats :

1- écart notable entre les 2 tests binomiaux avec ou sans biais pour la variance (1,69/0,26=6,5).

2- Le test binomial  avec biais et le test odds ratio direct donnent des résultats très proches.

3- La probabilité du test ajusté (0,73%) est plus de 2 fois plus grande que celle du test non ajusté (0,34%)  tout en étant plus de 2 fois plus faible que celle du test binomial sans biais (1,69%).

 

 

Traitons de la même façon ces 2 exemples, le premier avec un signal et pas le second :

Pour le premier :

 

Données

Non

Oui

Total

Oui

21

18

39

Non

8

22

30

 

 La régression logistique a donné  OR=3,2  IC [1,2   8,9] pour les données traitées en lignes (21 oui sur 39 contre 8 non sur 30).

 Tests binomiaux : sans biais,  probabilité 0,92%  ; avec biais 1,17%

Test odds ratio direct : probabilité 1,29% (OR=3,2)

Test odds ratio ajusté : probabilité 1,00% avec OR=3,2   IC [1,2    8,9] donnés par les auteurs.

 

Pour le second :

 

Données

Non

Oui

Total

Oui

18

24

42

Non

25

56

81

 

 La régression logistique donne OR=1,7  IC [0,78   3,6] pour les données traitées en lignes (18 oui sur 42 contre 25 non sur 81).

 Tests binomiaux : sans biais,  probabilité 9,85%  ; avec biais 9,3%

Test odds ratio direct : probabilité 9,39% (OR=1,68)

Test odds ratio ajusté : probabilité 9,1% avec OR=1,7 IC [0,78 3,6] donnés par les auteurs.

 Constat :

Les écarts relatifs sont négligeables pour les données non signicatives (le plus grand rapport 9,85/9,1=1,08) mais plus importants pour les données significatives (le plus grand rapport 1,29/0,92=1,40). Il y a une logique à cela

 

 On constate que les probabilités associées aux tests permettent

des comparaisons intéressantes qui seraient impossibles autrement.

 

[1] Bulletin Académie de Médecine 2008 page 433

 http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2013/03/2008.2.pdf

[2] “Comparaison de 2 proportions : un test doublement biaisé !”

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/09/29163341.html

 

ANNEXE

Voici un encart d’un article sur la pharmacovigilance. Il a été rédigé par la pharmacovigilance de Tours et publié en novembre 2011. L’encart parle de l’absence de risque de SEP chez l’enfant après vaccination hépatite B.

Notons : “un premier épisode aigu de démyélinisation survenu avant l’âge de 16 ans dont 41 % ont rechuté”. Le problème est que si les 41% ciblés par les auteurs sont ceux de la publication Tardieu de février 2007 (146/356=41%) pour laquelle il n'y a pas d'écart significatif entre les vaccinés et non vaccinés, on trouve la même proportion 143/349=41% dans la publication Tardieu d'octobre 2008 et que ce 41% là est une moyenne entre 52% de rechutes parmi les vaccinés contre 32% chez les non vaccinés. Ils étaient pourtant 4 spécialistes de pharmacovigilance pour écrire ce texte. Après avoir pensé à noter la proportion  globale de rechutes en 2007 et à comparer les rechutes chez les vaccinés et non vaccinés (c'est l'objet de la publication de février 2007), personne, à commencer par les auteurs, n’a songé à faire la même chose chez les vaccinés et les non vaccinés en 2008 !  Va falloir surveiller les veilleurs qui semblent dormir dans les tours de guet !

Revue de pharmacovigilance

La pharmacovigilance des vaccins

LA REVUE DU PRATICIEN MÉDECINE GÉNÉRALE l TOME 25 l N° 869 l NOVEMBRE 2011

Par Élisabeth Autret-Leca, Hawaré Cissoko, Frédérique Beau-Salinas, Annie-Pierre Jonville-Béra, service de pharmacologie clinique et centre régional de pharmacovigilance et d’informations sur le médicament, CHRU, 37044 Tours Cedex. autret-leca@med.univ-tours.fr P

Hépatite B : pas de risque de SEP chez l’enfant

page 716

Disponible depuis plus de 25 ans, ce vaccin est la mesure de prévention la plus efficace contre l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Mais les débats sur son innocuité, et notamment sur le risque de sclérose en plaques (SEP), ont diminué le suivi des recommandations vaccinales. Jusqu’en 2004, aucune étude n’avait montré de lien entre le vaccin et la survenue d’une affection démyélinisante centrale. En 2004, une étude cas-témoins a conclu à une association significative, chez l’adulte, dans les 3 ans qui suivent la vaccination. [1] Toutefois, selon les autorités de santé, ces résultats ne remettaient pas en cause les recommandations vaccinales en vigueur. [2] En 2007 et 2008, deux études chez des enfants de 6 à 16 ans ne trouvent pas d’association entre cette vaccination et le risque de survenue ou de récidive de SEP. [3, 4]

La première a comparé 143 enfants ayant eu un premier épisode de SEP suivi d’au moins 1 autre épisode entre 1994 et 2003 à 1 122 témoins sans SEP appariés au cas sur l’âge (± 6 mois), le sexe et le lieu de résidence. Elle conclut qu’il n’y a pas de lien entre cette vaccination chez l’enfant et le risque de survenue ultérieure d’une atteinte démyélinisante du SNC, incluant la SEP, quels que soient le nombre d’injections, le délai et la marque du vaccin. [4] Cependant, dans un des sous-groupes, celui ayant respecté le calendrier vaccinal et vacciné depuis plus de 3 ans par Engerix B®, on observe une association statistiquement significative avec la survenue d’une affection démyélinisante. Les autorités de santé ont cependant estimé que les données de cette analyse complémentaire, conduite a posteriori, avaient les caractéristiques d’un résultat statistique fortuit et qu’il n’y avait pas lieu de modifier les recommandations vaccinales.[5] L’OMS, en octobre 2008, parvient à la même conclusion.

La seconde étude est une cohorte française (KIDSEP) de 356 enfants ayant eu entre janvier 1994 et décembre 2003 un premier épisode aigu de démyélinisation survenu avant l’âge de 16 ans dont 41 % ont rechuté. Elle a exclu un risque accru de récidive chez l’enfant vacciné.

 Références

[1] Hernán MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Étude cas-témoins sur le risque de survenue de SEP et la vaccination contre l’hépatite B. Neurology 2004;63:838-42.

[2]. Commission nationale de pharmacovigilance du 29 septembre 2004 et audition publique sur la vaccination contre le VHB et SEP. Paris : 9 novembre 2004.

[3]. Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccination and the risk of childhood-onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2007;161:1176-82.

[4] Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology 2009;72:873-80.

[5]. Haut Conseil de la santé publique. Avis relatif à la vaccination contre l’hépatite B. http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa 20081002_HepB.pdf

[6]. Mikaeloff Y, Caridade G, Assi S, Tardieu M., Suissa S; KIDSEP study group of the French Neuropaediatric Society. Hepatitis B vaccine and risk of relapse after a first childhood episode of CNS inflammatory demyelination. Brain 2007;130:1105-10.

 

 

 

 

 

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13 avril 2016

N° 9 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 

 

Dans mes premières contributions au rapport Gradation* j'avais présenté des exemples indiscutables qui révèlent l'existence de très gros problèmes concernant les études cas-témoins, tout particulièrement quand elles sont appliquées aux vaccinations en raison du calendrier vaccinal qui organise celles-ci en classes d'âge se succédant au pas cadencé comme un défilé militaire (voir les contributions n°1 et n°2)*. Comme je l'ai montré, cela peut tuer l'aléatoire nécessaire pour maintenir une indépendance suffisante entre l'exposition des cas et de leurs témoins associés et neutraliser des signaux forts.

 * Dans la contribution n°1 j'explique ce qu'est le rapport Gradation et dont l’objectif est d’établir un barème pour noter (une seule note par étude) les études épidémiologiques sur les vaccinations afin d’attribuer une FORCE aux recommandations vaccinales. Il y aura les recommandations de force 4 comme les vents ou les tremblements de terre .... VOir mes précédentes contributions*.

 

 

Il faut aussi constater que les auteurs et commentateurs de ces publications n'ont pas vu le problème et que l'ensemble des épidémiologistes ne paraît pas l'avoir vu non plus. Ce constat ne se limite pas à la France comme l'illustre la publication américaine Langer Gould. Il me paraît donc intéressant et important d'essayer de comprendre comment l'épidémiologie en est arrivé à générer une telle situation. C'est pour cette raison que j'essaie maintenant de remonter vers la théorie de la régression logistique pour essayer de mieux en cerner la source.

 

*Les précédentes contributions :

   N°1 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

   N°2 et 3 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33580870.html

  N°4 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582629.html

  N°5 :  N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ? 

  N° 6 et 7  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582686.html

N° 8  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/09/33643161.html

 

Contribution N° 9 (11 avril 2016)

au rapport Gradation en suivi sur le site du ministère.

Sur la régression logistique non conditionnelle

Lire d'abord la contribution n°1 pour comprendre de quoi il s'agit ...

 

Dans cette nouvelle contribution au rapport Gradation je vais, dans l'application des tests statistiques, tenter de remonter jusqu'aux fondements de la régression logistique pour trouver les causes des problématiques constatées. Je vais m'appuyer sur ce document :

 

La régression logistique en épidémiologie

Jean Bouyer

Recherche en Santé Publique, Universités Paris V, XI, XII

 

https://cel.archives-ouvertes.fr/cel-00124335v2/document

 

Copie d'écran page 8 :

L'exemple de base est celui de la pièce de monnaie lancées n fois (ou le jet de n pièces) avec les 2 conditions fondamentales qui définissent la loi binomiale :

 

1- La pièce à pour chaque jet une même probabilité P de tomber sur pile ;

2- les jets sont indépendants (la pièce n'a pas de mémoire).

 

C'est exactement la situation décrite ci-dessous où la pièce est remplacée par une maladie qui peut apparaître (M+) avec une même probabilité P pour chacune des n personnes considérées (la pièce tombe sur pile) ou ne pas apparaître (M-) (la pièce tombe sur face), les personnes tombant malades de façon indépendante les unes des autres. Cette condition pourrait être problématique pour une maladie contagieuse mais ce n'est pas le cas pour les scléroses en plaques (sauf hérédité?).

 

Copie d'écran page 8, suite :

 

La vraisemblance V présentée ci-dessus n'est rien d'autres que la très classique probabilité d'obtenir k piles quand on lance n fois une pièce (ou n pièces) avec les 2 conditions rappelées auparavant. Force est de constater qu'aucune de ces 2 conditions n'a été mentionnée dans ce document, même de façon allusive. Chacun pourrait donc croire que cette formule serait valable sans aucune condition. Il n'en est rien bien sûr et elles ont beaucoup d'importance, même en épidémiologie comme le démontrent les exemples que j'ai donnés.

Page 10 il est proposé une extension du calcul lorsque les différents individus xi n'ont pas tous une même probabilité P de tomber malade mais une probabilité notée P(i) remplacée par son estimation par la valeur observée pi. Dans l'expression de la formule donnant V il s'agit du produit des 2 quantités précédées du symbole exprimant les produits des pi ou des 1-pi.

 

Copie d'écran, page 10

 

 

On pourrait penser qu'ainsi il devient possible de s'affranchir de la première condition mais certainement pas de la seconde c'est à dire des conditions d'indépendance qui sont en réalité au nombre de trois :

1- l'indépendance entre lesmalades (les cas ) qui permet d'utiliser pi dans l'expression de V ;

2- l'indépendance entre les non malades (les témoins) qui permet d'y utiliser (1-pi) ;

3- l'indépendance mutuelle entre les cas et des témoins permettra d'utiliser le produit des 2 quantités obtenues pi x (1-pi) pour exprimer V.

C'est donc pour pouvoir considérer le produit de ces 2 probabilités comme étant lui-même une probabilité qu'il est nécessaire qu'il y ait cette indépendance mutuelle entre les cas et les témoins, condition que notre ancienne conseillère scientifique à l'Agence du médicament considérait comme fausse … On a vu sur des exemples réelles ce qui peut se produire quand elle n'est pas suffisamment réalisée : des signaux très forts s'évanouissent !

On constate aussi que l'erreur originelle ne se situe pas au niveau des auteurs des études mais au niveau de ceux qui en ont conçu les principes ou en assurent la diffusion et la formation. Ils alignent des formules en oubliant totalement leurs conditions de validité ...

 

En calcul de probabilités l'indépendance de 2 évènements A et B se traduit par :

P(A et B)=P(A)xP(B)

P(A) désignant la probabilité de réalisation de l'évènement A. De même pour des évènements A1, A2, A3, A4 où l'indépendance de ces 4 évènements se traduira par :

P(A1 et A2 et A3 et A4)=P(A1)xP(A2)xP(A3)xP(A4)

Tous les épidémiologistes répondraient sans doute qu'ils connaissent ces formules. Je n'en doute pas mais encore faudrait-il en comprendre l'importance pratique et passer à la mise en œuvre. Dans mon enseignement aux étudiants je n'oubliais jamais d'écrire tout cela et de souligner l'importance de l'indépendance pour pouvoir utiliser ces formules. Je suis obligé de constater que les formateurs en épidémiologie se montrent très laxistes sur ces conditions supposées comme allant de soi. C'est de l'écriture automatique de formules, en aucun cas des mathématiques. Je l'ai déjà dit :

 

Les maths commencent quand on recherche et tient compte

des conditions de validité des calculs, pas avant, c'est essentiel !

 

Voici une application numérique page 13 :

 

On voit clairement (du moins pour un œil exercé !) l'importance des conditions d'indépendance qui s'expriment sur les produits pour que ceux-ci puissent représenter la probabilité voulue :

On voit donc que les 3 conditions d'indépendance (cas, témoins et mutuelle) sont présentes tout au long des calculs d'une régression logistique. Elles sont donc absolument fondamentales mais ont été totalement oubliée. C'est grave, très grave :

 

Dans l'avion vaccinal il y a des milliards de passagers,

il ne faudrait quand même pas l'oublier tout en prétendant vouloir le piloter

sans avoir jamais de comptes à rendre aux populations

 

Raison de plus pour étouffer le problème diront certains ou pour l'écraser (le problème ou celui qui le soulève ?), oubliant que ce sont d'abord les passagers qui s'écrasent. Il y a des souffrances indicibles derrière cette façon cavalière et inacceptable à tout point de vue de traiter des questions de calculs de probabilités. J’ai enseigné le calcul des probabilités pendant plus de 25 ans et les tests statistiques pendant 20 ans à des milliers d’étudiants, j’ai construit des dizaines de sujets d’examen et des centaines d’exercices, je suis effaré de devoir faire un tel constat. Je ne peux pas ne pas le dire.

Par ailleurs, peut-on s'affranchir de la condition binomiale imposant que tous les pi soient égaux pour les cas à une même probabilité p et pour les témoins à une même probabilité p' afin de tester l'égalité p=p' ?

J'ai déjà répondu à cette question. Comme pour la régression linéaire, les calculs peuvent se faire pratiquement sans restrictions de ce point de vue. Mais pour l'intérêt pratique et la fiabilité des résultats obtenus c'est autre chose. Il ne suffit pas de faire un ajustement pour que celui-ci soit automatiquement de bonne qualité si les données ne le permettent pas. On le constate avec la régression linéaire dont la qualité peut s'apprécier par le coefficient de corrélation. S'il est mauvais, il nous invite à chercher autre chose. Il serait peut-être possible de proposer l'équivalent en régression logistique en comparant des variances ? A défaut j'avais proposé un semi-indicateur en comparant avec les résultats obtenus sans ajustement.

Quand l'estimation des probabilités d'avoir été exposé à la vaccination hépatite B varie entre 25% et 82% selon les classes d'âge et les régions (données Tardieu 2007) il ne paraît pas possible d'accepter l'ajustement comme valable. Ce seul constat devrait évidemment orienter vers la réalisation de partitions judicieuses pour réduire des écarts aussi énormes. C'est pourquoi le résultat du test global ayant la vaccination comme facteur d'exposition doit être considéré comme non valable.

Il faut le dire et le redire, ce n'est pas de l'agressivité, pas un seul test de la publication 2007 ne résiste aux critères purement mathématiques pointés dans mes propos, indépendamment de toutes autres considérations sur la collecte des cas ou des témoins. Ce sera sans doute dur à entendre pour certains mais il faut en passer par là si l'épidémiologie veut avancer sur ces questions.

ADDITIF (non envoyé dans la contribution n°9) Voir pour cela la contribution n° 10 

N° 10  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/29/33737022.html

Dès l'introduction on trouve cette mise en garde (copie d'écran) :

La mise en garde est donc "Les conclusions ... sont en partie conditionnées par le bien-fondée des hypothèses faites..." et qu'ainsi l'auteur a accompli sa tâche de ce point de vue. Mais qu'en reste-t-il en pratique ? Personne de s'occupe de ces restrictions, personne ... ce qui est la preuve qu'il manque quelque chose d'essentiel dans la formation. J'ai suffisamment enseigné pour savoir qu'au minimum il faudrait que ces conditions soient souvent rappelées dans la suite du texte. La linéarité ou l'absence d'interaction entre les Xi pourraient peut-être correspondre, dans la situation qui nous occupe, aux hypothèses d'indépendance dont j'ai rappelé la nécessité mais en voulant d'emblée trop généraliser plus personne ne comprend, même les choses les plus simples.

 D'ailleurs la très classique formule de la loi binomiale est présentée ici comme la vraisemblance V d'un échantillon, ce qui ne la dispense pas pour autant des conditions d'indépendance entre les événements considérés. On constate qu'en pratique personne ne s'en préoccupe ce qui conduit à des scènes dignes des Schadocks : les auteurs se livrent (par le relai d'un logiciel quand même ...) à des calculs complexes de régression logistique conditionnelle* dans des conditions où les tests cas-témoins ne sont absolument pas valables,  qu'on peut le voir presque instantanément et qu'il suffit de 2 nombres pour trouver un signal très fort  (62 cas sur 4 ans contre 12 sur 2 ans)  !!! De l'autre côté de l'Atlantique on fait encore plus ridicule avec Langer Gould qui teste en réalité la répartition des vaccinations dans le temps aux Etats Unis en croyant tester si un vaccin quelconque pourrait provoquer des atteintes démyélinisantes !!!

Pour terminer, on juge l'arbre à ses fruits, alors  je le répète et j'insiste pour ceux qui douteraient encore, sur le fait que la force de ce que j'affirme est attestée par la disparition de signaux indiscutables quand on teste en cas-témoins même après avoir fait une régression logistique conditionnelle (voir mes contributions n°1 et n°2).

*La régression logistique conditionnelle est décrite page 73 et suivantes. Page 74 on peut lire "On montre que pour calculer la vraisemblance de l'échantillon en tenant compte de la non indépendance des observations, il faut : ..."

Cette phrase et les calculs qui suivent  laissent croire qu'on peut ainsi s'affranchir totalement des hypothèses d'indépendance. Il n'en est rien bien sûr, ce serait trop facile ! Quand les écarts par rapport à l'indépendance sont trop importants la correction ne peut plus les corriger. C'est ce qui se produit avec les 476 témoins sur 4 ans contre 102 sur 2 ans dans la publication Tardieu. C'est encore plus fort  dans la publication Langer Gould avec 804 témoins sur la première année qui suit la dernière vaccination pratiquée contre 588 pour les 2 années suivantes cumulées alors que l'indépendance stricte demanderait qu'il y en ait 2 fois plus sur ces 2 années !

Autant essayer de traverser le Grand Canyon avec une échelle appuyée sur les 2 rives, on ne pourra que se retrouver au fond du canyon avec l'échelle d'ajustement autour du cou ! C'est ce qui se produit dans ces exemples. En ajustement linéaire on démontre aussi que la meilleure droite ajustant un nuage de point du plan s'obtient d'une façon parfaitement définie. On démontre ... Mais cette meilleure droite peut être une très mauvaise droite sans aucun intérêt. On introduit le coefficient de corrélation linéaire qui permet d'apprécier la qualité de cet ajustement. S'il est mauvais on est invité à chercher autre chose. Il n'y a pas l'équivalent en régression logistique mais ce n'est pas une raison pour passer outre.

 

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09 avril 2016

N°8 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 

Dans mes premières contributions au rapport Gradation* j'avais présenté des exemples indiscutables qui révèlent l'existence de très gros problèmes concernant les études cas-témoins, tout particulièrement quand elles sont appliquées aux vaccinations en raison du calendrier vaccinal qui organise celles-ci en classes d'âge se succédant au pas cadencé comme un défilé militaire (voir les contributions n°1 et n°2)*. Comme je l'ai montré, cela peut tuer l'aléatoire nécessaire pour maintenir une indépendance suffisante entre l'exposition des cas et de leurs témoins associés et neutraliser des signaux forts.

 

*Les précédentes contributions :

  N°1 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

  N°2 et 3 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33580870.html

 N°4 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582629.html

 N°5 :  N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ? 

 N° 6 et 7  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582686.html

 

Contribution N° 8 (9 avril 2016).

Lire d'abord la contribution n°1 pour comprendre de quoi il s'agit ...

 

J'ai pu faire récemment une expérience très révélatrice du climat qui peut régner dans le monde de l'épidémiologie. Épidémiologiste à l'institut .......... * cette personne avait  publié un article dans un média très connu sur la pharmacovigilance. J'en ai profité pour lui faire parvenir le texte que j'avais envoyé à l'ANSM sur la problématique que l'on peut rencontrer quand on teste en cas-témoins sur des délais (mon premier envoi pour vous) (donc le n°1 ici).

* Comme il s'agit d'un échange privé j'ai occulté sur ce blog ce qui pourrait faire reconnaitre cette personne.

Cette personne m'a aussitôt répondu ceci :

« Merci, mais je pense que vous ne comprenez pas du tout le principe des enquêtes cas-témoins et de leur analyse. Le livre de référence est celui de Breslow et Day, qui est en anglais. Je vous conseille de l'étudier attentivement.

On part de la fin, c'est à dire du diagnostic chez les cas et d'une date dite date index chez les témoins, et on étudie les antécédents des cas et des témoins.

On peut aussi voir une enquête cas-témoins comme un raccourci d'enquête de cohorte. On prend toute une population qu'on suit, et on enregistre très peu de cas d'une maladie. On peut comparer les expositions de ces quelques cas et de tout le reste de la population, mais c'est tout aussi efficace de comparer les expositions des quelques cas à celles d'un échantillon du reste de la population, c'est une enquête cas-témoin nichée dans une cohorte.

On peut faire un test de permutation exact, l'aléatoire c'est le fait qu'un cas ait été exposé et pas un témoin.  Votre première phrase :

''Le test statistique pratiqué pour les études cas-témoins s'appuie implicitement sur des lois de probabilités qui, pour fonctionner à peu près correctement, demandent un minimum d'indépendance entre l'exposition des cas et des témoins.''

est fausse, je n'ai donc pas lu la suite. »



Après une réponse aussi définitive, j'ai alors tenté de donner des explications complémentaires qui l'ont conduite à lire quelques lignes de plus ... Pour me répondre  :

« Votre exemple "théorique" démontre votre incompréhension du sujet. On ne prendrait pas des témoins exposés pour étudier les risques lies à l'exposition. »

Là il y a de quoi être très surpris. Elle confond visiblement une étude cas-témoins avec une étude exposés/non exposés alors que cette personne fut membre du Conseil scientifique de l'Agence du médicament !!! Voilà qui ne rassure pas.

Je lui en fait la remarque et je lui envoie la publication intégrale ''Tardieu 2007'' [1] en l'invitant à regarder le tableau 2 où elle pourra constater que s'il y a 80 vaccinés hépatite B parmi les 143 cas retenus, il y a aussi 609 témoins vaccinés hépatite B parmi les 1122 et que le premier test porte sur l'exposition à cette vaccination. Pour ce test il y a donc 609 témoins exposés.

Pour les autres tests du même tableau, le facteur d'exposition devient un délai comme ''la maladie apparaît dans les 4 années qui suivent la vaccination hépatite B'' et que pour ce délai il y a 476 témoins exposés.

D'une manière générale, le test cas-témoins consiste à rechercher s'il existe significativement plus d'exposés chez les cas que chez les témoins. Pour fonctionner il est indispensable qu'il y ait des cas et des témoins exposés ainsi que des cas et des témoins non exposés comme vous le savez sans doute très bien. Mais là je vais de surprises en surprises et n'imaginais pas que ça pouvait être à ce point !

Je vais alors recevoir la réponse suivante :

« ma formation de base est en mathématiques, et il y a pas mal d'épidémiologistes qui sont de bons mathématiciens et/ou de bons statisticiens. Donc je répète que vous êtes dans l'erreur et voyez des erreurs là où il n'y en a pas.

Je considère cette discussion comme close. Il y a plus utile à faire »

 

Quand on lit ça on se pince pour savoir si on rêve ! Pour moi-même et pour me rassurer, je reprends alors toute ma démonstration pour vérifier une fois de plus qu'il n'y a aucune erreur. Elle repose sur 2 faits indiscutables :

 

1- Sur le délai de 4 ans les auteurs ne trouvent aucun signal après avoir testé avec un ajustement par régression logistique conditionnelle : OR=1,05 et IC [0,66 ; 1,68]

 

2- Sur la même ligne on lit qu'il y a 62 cas vaccinés apparus dans ce délai contre 18 sur le délai complémentaire. On trouve un peu plus loin qu'il y en a eu 6 au delà de 6 ans, soit 12 pour les années 5+6 (9 et 3). 62 cas sur 4 années (28 et 34 pour les durées 1+2 et 3+4) contre 12 sur 2 ans ça fait un signal très fort pratiquement évident. On peut faire des calculs en modélisant par une loi de Poisson si vous y tenez. Je tiens les calculs (simples) à votre disposition.

 

Question : se pose alors la question suivante : pourquoi un signal aussi facile à mettre en évidence disparaît-il en cas-témoins ?

 

Réponse : on peut la voir à 2 niveaux :

 

1- Au niveau numérique, il y a 476 témoins vaccinés HB sur les 4 premières années et 102 sur les 2 années suivantes, ce qui fait aussi un signal sur les témoins alors qu'il n'en faudrait pas pour tester correctement en cas-témoins. Comme les 2 signaux sur les cas et sur les témoins sont en phase ils se neutralisent quand on teste en comparant les cas aux témoins. C'est aussi simple que cela et on le confirme en linéarisant la répartition des 578 témoins vaccinés sur les 2 délais de 4 et 2 ans, soit 385 et 193. On trouve alors un test significatif qui permet de confirmer la raison du problème.

 

2- Au niveau pratique, les témoins étant du même âge que les cas à quelques mois près, ils auront été vaccinés à peu près en même temps, à quelques mois près. Sur un délai de 4 ans ces témoins ne pourront pas se répartir aléatoirement dans ce délai et au delà, sauf si le cas apparaît à peu près au terme des 4 premières années. Mais il s'agit d'un petit problème de frontière qui sera sans incidence sur le résultat final, comme on le constate.

 

On pourrait aussi faire apparaître en cas-témoins des signaux qui n'existent pas : je prends 25 cas pour les années 1+2 ainsi que pour les années 3+4 et 5+6 soit 50 cas sur les 4 premières années. Je conserve 476 témoins sur 4 ans et 102 sur les 2 années qui suivent. En testant sur le délai 5+6 on aura un test significatif d'un excédent de cas sur les années 5+6 alors que ce n'est pas du tout le cas. Ce résultat faux est logique puisque le nombre de témoins exposés (donc sur les années 5 et 6) est beaucoup plus faible que les témoins non exposés eu égard aux durées considérées. Les calculs sont faciles et réalisés bien sûr sans ajustements (il faudrait disposer du détail des données mais ça ne joue pas de façon essentielle comme déjà expliqué).

 

Les conditions mathématiques d'un test cas-témoins

La référence donnée par mon interlocuteur ou ce qu'il en dit confirmerait sans doute une fois de plus que seule la phase 1, la collecte des données, a été prise en compte. Aussi importante que cette phase puisse être, tout particulièrement quand il s'agit de données médicales, cela ne justifie pas d'ignorer les problématiques tout aussi importantes de la phase 2 pour confier sa réalisation à un logiciel. Du point de vue fondamental, le test cas-témoins n'est rien d'autres qu'un test de comparaison de 2 lois binomiales, ce qui implique 5 conditions :

1- L'échantillon de cas est issu d'un tirage binomial, ce qui suppose

  • que chaque cas a une même probabilité p d'avoir été exposé ;

  • que chaque cas a été exposé indépendamment des autres cas.

2- L'échantillon de témoins est issu d'un tirage binomial, ce qui suppose

  • que chaque témoin a une probabilité p' d'avoir été exposé ;

  • que chaque témoin a été exposé indépendamment des autres témoins.

3- Les témoins ont été exposés indépendamment des cas.

Il faudrait aussi ajouter une sixième condition : les échantillons doivent être de tailles suffisantes pour que l'approximation normale des lois binomiales soit acceptable. On peut alors tester valablement si on peut accepter l'hypothèse p=p'. Dès que l'une de ces conditions ne sera pas suffisamment satisfaite, le test pourra donner un résultat opposé à l'information contenu dans l'échantillon. Je pense l'avoir montré de façon indiscutable et claire.

Pour la condition n°6 on peut penser que le dernier test du tableau 3 ''Tardieu 2007'' est limite car il n'y a que 2 cas et 20 témoins exposés. Les conséquences n'en sont pas très importantes ici car il s'agit des ''autres vaccins avec délai > 3 ans'' mais c'est pour illustrer le principe auquel il faudrait aussi faire attention.

 

Après avoir retenu les échantillons de cas et de témoins il faudrait donc passer en revue ces 6 conditions pour tenter d'apprécier si on peut les considérer comme étant à peu près satisfaites. Il faudrait aussi utiliser d'autres moyens d'investigation comme tester directement sur les cas et comparer les résultats ou tester avec et sans ajustement pour là aussi comparer les résultats. Ces comparaisons ne peuvent être valablement effectuées qu'en calculant la probabilité associée au test. Les intervalles de confiance ne sont pas utilisables pour cela. On pourrait ne plus les utiliser en cas-témoins comme je l'ai expliqué. Des écarts trop importants entre ces différents tests doivent interpeller et conduire à en chercher les causes et à tenter de réduire les écarts en réalisant des partitions judicieuses qui conduiraient à une analyse plus rigoureuse et plus juste des données et donc à des résultats beaucoup plus intéressants et fiables.

Réaliser un ajustement par régression logistique ne dispense pas de s’interroger sur les 6 conditions que je viens de rappeler. Il s’agit d’un ajustement binomial qui, en tenant compte de la totalité des données, vise à réaliser une meilleure estimation des paramètres binomiaux qu’en prenant seulement  les moyennes et les variances observées. Si les données ne sont pas du tout binomiales, le meilleure ajustement possible n’aura pas le pouvoir de les transformer en données proches de tirages binomiaux.

 

Conclusion : je l'ai déjà dit dans mes textes précédents, le calendrier vaccinal ou une campagne spécifique de vaccinations peuvent rendre le test cas-témoins impraticable quand le facteur d'exposition est un délai. On peut aisément en être alerté en observant la répartition des témoins exposés selon les délais considérés.

En particulier, les tests (une vingtaine) portant sur des délais dans le tableau 2 de la publication Tardieu 2007 n'ont aucune valeur en raison de ce seul critère très facile à vérifier. Idem pour Langer Gould

 

Je comprends très bien qu'une telle constatation ne fasse pas plaisir mais elle est techniquement indiscutable. Les propos de mon interlocuteur n'y changeront rien. « Pourtant elle tourne » disait un autre il y a quelques siècles quand les flammes du bûcher commencèrent à crépiter. L'épidémiologie est-elle une science ou une Église ? Si oui, voudra-t-elle rester en l'état ? On va peut-être le savoir à partir des réactions (ou absence de …) à ce seul problème, sans parler des autres …

Additif non envoyé (je n'y avais pas pensé !)

On pourrait aussi présenter le problème ainsi :

 

L'absence de signal signifie seulement que les cas se comportent comme les témoins et non pas qu'il n'y aurait rien. Il faut alors se demander comment se comportent les témoins. Avec 476 témoins vaccinés sur les 4 premières années contre 102 les 2 années suivantes il y a un signal fort sur les témoins. Il doit donc y avoir le même signal sur les cas, ce qui est vrai.

Peut-être que cette présentation serait mieux acceptée par les épidémiologistes ? Il faut faire preuve de pédagogie. Pas facile cependant avec certains interlocuteurs qui ne veulent même pas lire ... alors leur demander de comprendre ... C'est ce que je disais parfois à mes étudiants : si on vous remplaçait par des singes, que vaudrait ma pédagogie ? Ils mangeraient des bananes et balanceraient les pluches à la tête des profs au lieu de chercher à comprendre !

Fin de l'additif

 

L’innumérisme dans les élites socio-économiques

 

Le mercredi 3 février 2016 l'Académie de Médecine organisait un colloque prestigieux avec une intervention de Madame la Ministre puis de François Bricaire, Daniel Lévy Bruhl etc. Il y eut aussi celle de Jocejyn Raude (EHESP) sur l'hésitation vaccinale [2] :

 

« … en dépit d’une amélioration considérable de l’accès à la connaissance, le niveau de culture scientifique n’augmente guère dans nos sociétés... On observe en particulier … le maintien d’un taux très élevé d’innumérisme, y compris dans les élites socio-économiques ».

L'innumérisme étant illettrisme pour les nombres c'est sans doute très juste comme le démontrent amplement mes observations sur le rapport Gradation. Pour reprendre le propos de Jocelyn Raude, même les élites socio-économiques seraient fâchées avec les nombres. Étant moi-même mathématicien je pensais ne pas être trop mal placé pour le constater. Cette fâcherie pourrait même se manifester à un niveau comme celui de mon interlocuteur à moins que, à l'en croire, ce soit moi qui serait atteint d'innumérisme. Comme Monsieur Jourdain, je dissertais ainsi sur l'innumérisme sans le savoir et sans m'en savoir atteint ! Mais je suis en bonne compagnie, mêmes les élites de notre société, même avec une culture qualifiée de ''scientifique'' les propulsant comme experts sont fâchées, non seulement avec les nombres et les calculs mais surtout avec les conditions de validité de ces calculs, ignorant même qu'elles pourraient exister ou qu'elles pourraient avoir une quelconque importance pratique ou pensant qu'elles seraient seulement là pour passer les examens.

Un exemple avec la règle de trois : 3 choux coûtent tant, combien coûtent 10 choux ? Il est essentiel que tous les choux soient au même prix sinon on peut obtenir n'importe quoi. Aussi incroyable que cela puisse paraître, beaucoup d'utilisateurs de la fameuse règle de trois ne se préoccupent jamais de cette condition aussi simple qu'essentielle. Y compris les épidémiologistes quand ils ont voulu estimer le nombre de cas de tuberculose évitées chez les enfants entre 1997 et 2002.

On peut raconter le calcul avec un lot de carottes : 80% ont été traitées avec un produit chimique ayant une efficacité supposée de 50% pour éviter la pourriture des carottes, soit 40% de protégées. On a trouvé N carottes pourries qui se trouvaient forcément parmi les 60% de non protégées. Une règle de trois donne aussitôt 2N/3 carottes pourries pour 40% qui est le nombre de carottes que le produit a protégé de la pourriture.

Facile, sauf que 80% des carottes avaient été stockées au sec dans un grenier et que les autres étaient à la cave en milieu humide. Que vaut la règle de trois dans ces conditions ? Rien du tout ! Or c'était exactement la situation de la tuberculose dans notre pays entre 1997 et 2002 avec une très grosse majorité d'enfants fortement vaccinés par le BCG avec un risque très faible d'exposition et une minorité d'enfants avec un risque élevé.

Un tel calcul avait été présenté pages 212 … dans une Expertise collective (10 experts) réalisée par l'Inserm et intitulée "Place de la vaccination dans la maîtrise de la tuberculose" - Novembre 2004

Il aurait fallu dissocier au moins entre la population faiblement exposée et celle fortement exposée pour lesquelles l'efficacité du BCG a toutes chances d'être très différente comme les nombreuses expérimentations animales l'avaient démontré autrefois.

De plus, le calcul exige l'indépendance entre la vaccination et l'exposition. Or cette condition n'était pas du tout réalisée puisque si l'enfant avait été contaminé avant d'avoir été vacciné, le test tuberculinique préalable devenant positif, la vaccination n'était pas pratiquée.

 

A l'école primaire dans les années 50 on ne faisait pas de mathématiques mais seulement des calculs. Les mathématiques débutaient en sixième. Aujourd'hui à six ans les enfants font des maths ! Quelle est la différence entre faire des calculs et faire des mathématiques ? Celles-ci commencent seulement quand on accorde de l'importance aux conditions de validité des calculs, pas avant ! Combien d'épidémiologistes font réellement des maths dans la pratique de leur activité ? Sur un problème purement technique mon interlocuteur révèle une attitude d'autorité cassante qui n'est pas vraiment la dominante de la Maison Maths.

Cette estimation du nombre de cas de tuberculose évités par le BCG a joué un rôle très important pour définir la nouvelle politique vaccinale par le BCG en 2007. Cette estimation avait été publiée partout, y compris sur des sites dont la santé n'était pas du tout la préoccupation. Le ministre en fera état au cours d'une réponse à une question écrite d'un sénateur.

Même sans lui avoir attribué une note, la force de la recommandation vaccinale du BCG en 2007 s'était fortement appuyée sur cette estimation afin de pouvoir soutenir une recommandation ''scientifiquement'' fondée alors que le calcul n'avait aucune valeur ...

Suite des contributions :

N° 9 http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/13/33660052.html

N°10 http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/29/33737022.html

 

[1] Publication Mikaeloff-Tardieu http://archpedi.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=571612

 [2] Jocelyn Raude l'hésitation vaccinale http://pressentinelle2.blogspot.fr/2016/02/lhesitation-vaccinale-une-perspective.html?spref=bl

 

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28 mars 2016

N°6 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 

 Dans mes premières contributions au rapport Gradation* j'avais présenté des exemples indiscutables qui révèlent l'existence de très gros problèmes concernant les études cas-témoins, tout particulièrement quand elles sont appliquées aux vaccinations en raison du calendrier vaccinal qui organise celles-ci en classes d'âge se succédant au pas cadencé comme un défilé militaire (voir les contributions n°1 et n°2)*. Comme je l'ai montré, cela peut tuer l'aléatoire nécessaire pour maintenir une indépendance suffisante entre l'exposition des cas et de leurs témoins associés et neutraliser des signaux forts.

*Les précédentes contributions :

  N°1 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

  N°2 et 3 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33580870.html

 N°4 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582629.html

N°5 :  N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ? 

 

Pour les raisons de ces contributions et les  liens voir le N°1

Contributions N°6 puis N°7 au rapport Gradation du HCSP

Dans cette nouvelle partie je vais étudier les tests des publications Tardieu relatifs aux différents vaccins utilisés contre l'hépatite B. Là encore il y a beaucoup à dire. Les auteurs ne semblent pas avoir réalisé qu'en testant comme ils l'ont fait, ils supposent implicitement que les vaccins hépatite B qui ne sont pas retenus comme facteur d’exposition n'auraient provoqué aucun cas de sclérose en plaques. Dans le cas contraire les résultats pourraient être différents. J'aborde aussi le résultat significatif publié en 2008.

 

 

Sur les sous-groupes ''Engerix B'', ''Genhevac B'' ... dans la publication Tardieu 2007 [1]

 

Voici les données des auteurs (tableau 3 de la publication) sur les répartitions des cas et des témoins selon les vaccins utilisés :

 

Vaccins Hépatite B

Cas : 143

Témoins : 1122

Engerix B

50

301

Genhevac B

22

232

Autres vaccins

8

76

Tout vaccin hépatite B

80

609

 

A partir de ces données les auteurs proposent des tests pour chacun des 3 groupes ''Engerix'', ''Genhevac'' et ''Autres vaccins'' (HBVax ; Twinrix … Twinrix étant Engerix au Canada si je ne me trompe ? On testerait l'étiquette plutôt que le produit ?)

Les cas ''non vaccinés'' du groupe ''Engerix'' sont d'une part les 63 cas non vaccinés hépatite B ET les 30 cas vaccinés hépatite B par Genhevac ou autres vaccins.

Mais supposons que les 30 cas vaccinés Genhevac ou autres vaccins n'aient pas été vaccinés et qu'alors ces enfants n'aient pas fait de sclérose en plaques. On aurait alors 50+63=113 SEP au lieu de 143 dont 50 vaccinés. Je ne peux connaître ni le nombre total de témoins associés à ces 113 cas ni combien parmi eux avaient reçu Engerix afin de poursuivre les calculs pour effectuer un test cas-témoin.

 

Dans les calculs réalisés pour tester le groupe dit ''Engerix'', les auteurs supposent implicitement que Genhevac et ''autres vaccins'' s'étaient montrés inoffensifs du point de vue de la sclérose en plaques. Puis ils font de même en échangeant les rôles avec le groupe ''Genhevac'' pour lequel Engerix sera à son tour supposé inoffensif …

 

Voici cependant 3 simulations où les témoins ont été estimés à la proportionnelle.

1- Si on prend les 30 cas vacciné par Genhevac ou autres vaccins, soit 143 cas dont 50 vaccinés et donc les 1122 témoins dont 301 vaccinés, (on suppose donc que les 30 cas vaccinés étaient des coïncidences), le test direct donne OR=1,47 avec la probabilité P=2,08% significative contre OR=1,38 et IC [0,86 2,23] pour le test des auteurs, ce qui donne p=9,1% et p/P=4,38. L'écart relatif p/P est loin d'être négligeable et devrait interpeller. Il est beaucoup plus important que pour les données globales pour lesquelles il est négligeable comme on l'a vu ( p=33,48% contre P=35,32% ).

 

2- Le nombre moyen de témoins par cas est 1122/143=7,85. Pour 113 cas il sera alors 887. Il y a 301 témoins vaccinés Engerix pour 1122 soit 238 pour 887. On peut alors calculer l'odds ratio direct et la probabilité associée soit OR=2,16 et P=7,7/100000<1/10000=0,01% qui est très, très significative. Sous l'hypothèse importante cependant que les 30 cas vaccinés hépatite B par un autre vaccin que Engerix ne seraient pas apparus sans cette vaccination.

 

3- Si on admet 50% de coïncidences, soit 15 cas supplémentaires de SEP parmi les non vaccinés Engerix, on aura alors 128 cas dont 50 vaccinés Engerix et 78 non vaccinés. A la proportionnelle on aura 1004 témoins dont 269 vaccinés Engerix soit OR=1,75 et P=0,2% encore très significative.

 

Ces résultats indiquent fortement la nécessité d'explorer les données de ce point de vue. Cependant il ne sera pas possible de savoir combien de cas seraient apparus sans les vaccination hépatite B autres que Engerix. On est donc contraint de se contenter d'hypothèses, ce qui devrait évidemment être mentionné et explicité.

 

Les points implicites  et importants qui ont présidé à la constitution du groupe ''Engerix''  :

1- Genhevac ou autres vaccins  sont supposés être  inoffensifs pour la SEP

2- un cas vacciné Genhevac ou autres devient un cas non vacciné Engerix

 

Mais il faudrait s'interroger plus encore : les 63 non vaccinés hépatite B ont très certainement reçu beaucoup d'autres vaccins dont on ne peut exclure qu'ils puissent eux-aussi favoriser les atteintes démyélinisantes et les scléroses en plaques comme le confirme cette note qui fut publiée de 1998 à 2011 sur le site du ministère* :

Compte rendu de la réunion internationale d'experts du 21 septembre 1998

à l'Agence du Médicament à Paris.

« Étude cas-témoins sur la base de données GPRD (L. Abenhaïm, M. Sturkenboom) »

*Publié de part la volonté de B. Kouchner et de sa ministre de tutelle M. Aubry, tout un dossier relatif à la vaccination hépatite B fut mis en ligne sur le site du ministère jusqu'au printemps 2011, au moment de la refonte du site. Ne trouvant plus ce dossier, j'avais contacté à l'époque l'équipe chargée de cette refonte. Malgré mes informations précises (adresses des documents sur l'ancien site) ce dossier était devenu introuvable …

Extraits :

« Il faut noter que d'autres vaccins (que le vaccin hépatite B) sont concernés par l'estimation d'odds ratio élevés. C'est le cas du vaccin DTPC, du vaccin grippal, du vaccin contre le méningocoque.

Cette étude a également montré que l'exposition à une vaccination, quelle quelle soit, était associée à un odds ratio de 1,7 (IC95% = [0,7 ; 3,1 ]), pour une fenêtre de temps de 2 mois précédant la survenue des troubles. Elle a également permis d'observer que le délai entre le premier symptôme ou signe de démyélinisation et le diagnostic de sclérose en plaques était plus court chez les personnes vaccinées que chez les non vaccinées. Ceci peut être … la conséquence d'une forme accélérée de la maladie chez les personnes vaccinées. »

 

On ne peut donc affirmer que si ces 63 cas non vaccinés contre l'hépatite B n'avaient reçu aucune vaccination, ils auraient tous fait une SEP dans les limites d'observation fixées par l'étude. De plus chacun sait que si le nombre de cas non vaccinés contre l'hépatite B était plus faible l'odds ratio pourrait être plus élevé.

 

En réalité il s'agit de tests relatifs entre les SEP ayant pu être crées par la vaccination hépatite B

et celles crées par les autres vaccinations.

 

Dans ce genre d'étude on dit comparer les cas aux témoins mais il serait tout aussi juste de dire que l'on compare aussi les ''exposés'' aux ''non exposés'', les ''non exposés'' étant eux-mêmes exposés à d'autres facteurs comme une vaccination par Twinrix qui est sans doute le même vaccin que Engerix ...

 

Application au sous-groupe des "observants au calendrier vaccinal"

 

Il est intéressant d'explorer de la même façon le sous-groupe ainsi désigné par les auteurs "les observants au calendrier vaccinal" ayant reçu 4 DTP, 1 ROR et 1 BCG avant l'âge de 2 ans. Bien que publié près d'un an plus tard, il complète les données et tests de la publication de décembre 2007. Ce sous-groupe contient le fameux sous-groupe significatif avec OR=2,77 et IC 95% [1,23 6,24]. Voici les données :

« Observants au calendrier vaccinal »

Vaccinés hépatite B

72 cas dont 45 vaccinés

347 témoins dont 194 vaccinés

Engerix B < 3 ans

11

43

Engerix B > 3 ans

19

48

Genhevac B < 3 ans

6

35

Genhevac B > 3 ans

5

33

Autres vaccins < 3 ans

3

28

Autres vaccins > 3 ans

1

7

 

En plus de la caractéristique d'observant, le groupe significatif (ligne 3) est caractérisé par :

1- les cas avaient été vaccinés par Engerix B ;

2- la première atteinte démyélinisante est apparue plus de 3 ans après la vaccination.

 

Toutes les remarques faites précédemment s'appliquent bien sûr ici aussi. Il faut noter en plus que le sous-groupe significatif est défini par 2 critères et non plus un seul par rapport au groupe des observants au calendrier vaccinal. Les ''exposés'' étant caractérisés par ''Engerix'' et '' > 3 ans'', les non exposés seront caractérisés par ''non Engerix'' ou ''< 3 ans''. Aussi le nombre de cas non exposés 72-19=53 sera la somme du nombre des vaccinés hépatite B par Genhevac ou autres (soit 11+4), des 11 cas vaccinés Engerix mais ''< 3 ans'' et des 27 non vaccinés hépatite B, ce qui constitue un mélange assez hétéroclite sur lequel il faudrait s'interroger, surtout compte tenu des remarques faites dans la partie précédente.

 

Le facteur d'exposition étant ici un délai et comme on en a vu la nécessité, il faut regarder la répartition des témoins vaccinés selon le délai choisi et le délai complémentaire qui est donc ici "< 3 ans". Il y a 43 témoins sur ce délai ''< 3 ans'' contre 48 sur '' > 3 ans'' qui contient au moins les 3 années 4, 5 et 6. Compte tenu du nombre très réduit de cas au delà de 6 ans et de la limite à 16 ans qui réduit le nombre d'années au delà de 6 ans, cette répartition 43 et 48 paraît tout à fait acceptable. Elle devrait permettre d’éviter le risque de neutralisation d'un signal pour cette raison, si celui-ci existait.

 

Par comparaison les résultats globaux sur la SEP donnaient 356 témoins vaccinés sur ''< 3 ans'' contre 253 pour '' > 3 ans'' dont 222 pour les 3 années cumulées 4, 5 et 6. On voit immédiatement que la répartition n'est pas du tout aléatoire entre les 3 premières années d'une part et les 3 suivantes. Il y aura donc possibilité de neutralisation d'un signal si celui-ci existe.

On constate aussi que le nombre de témoins vaccinés Engerix < 3 ans est 165 contre 126 pour le délai > 3 ans. Là aussi la répartition n'est pas vraiment aléatoire.

On constate donc que, contrairement aux situations que je viens de décrire, les critères définissant le sous-groupe significatif ont établi une répartition des témoins vaccinés à peu près linéaire en fonction des durées*, cette condition étant indispensable à la fiabilité des tests cas-témoins sur des délais, surtout s'ils ne sont pas significatifs.

On pourrait aussi constater que cette condition parait encore acceptable pour Genhevac avec 35 témoins vaccinés sur le délai < 3 ans contre 33 sur le délai complémentaire. Par contre cela ne le serait plus du tout pour ''autres vaccins'' avec 28 et 7 témoins vaccinés sur ces délais. On voir ainsi sur ces exemples que la condition est très aisée à vérifier. Sur ce seul critère on peut dire que les tests ''< 3 ans'' et ''> 3 ans'' pour ''autres vaccins'' n'ont aucune valeur.

* Pédagogiquement ce changement est très intéressant, je rêve d'enseigner à l'EHESP !

Le test réalisé par les auteurs suppose donc implicitement, comme vue dans la partie précédente, que les 26 cas vaccinés hépatite B mais non exposés seraient tous des coïncidences. Cette hypothèse implicite paraitrait peu probable ici puisque le test réalisé sous cette condition semble conduire normalement à accepter que Engerix aurait pu provoquer des cas.

La conclusion pourrait être que le vrai test, si on pouvait l'effectuer, aurait toute chance

d'être plus fortement significatif que celui réalisé par les auteurs.



Et si on testait directement sur les cas ?

11 cas sur 3 ans contre 19 sur un peu plus de 3 ans ne peut créer un écart significatif. Aucune chance de mettre en évidence un signal de cette façon. Oui mais si on avait la répartition proposée dans le tableau ci-dessous ?

Il donne d'abord les nombres de cas apparus au fil des années qui suivaient la vaccination hépatite B (tous vaccins). La ligne suivante donne la répartition des cas de SEP dans le temps pour le groupe significatif avec Engerix (11 cas < 3 ans et 19 cas > 3 ans).

La ligne suivante propose une simulation compatible avec les données publiées pour la répartition par années des 11 et 19 cas.

La dernière ligne permet de constater l'existence d'un pic sur les années 3+4 cumulées, 22 cas contre 4 les 2 premières années et 4 les 2 années suivantes.

 

Années

1

2

3

4

5

6

>6

Cas par année

Tous vaccins

14

14

18

16

9

3

6

Engerix

 

11 cas

19 cas > 3 ans

Simulation Répartition par année

1

1

9

13

3

1

2

Répartition

2 années cumulées

2

22

4

2

 

Comme pour la publication Langer Gould les auteurs ne fournissent aucun indication permettant d'invalider une telle simulation ou d'autres. Elle a aussi l'intérêt de montrer que considérer les 2 groupes '' < 3 ans'' et '' > 3 ans'' n'était pas forcément la réponse la plus adaptée. Selon les auteurs, ce délai de 3 ans a été choisi en raison de l'étude de Hernan qui avait retenu cette durée pour obtenir un résultat significatif non obtenu sur 2 ans. Mais il s'agissait d'adultes de moyennes d'âge 36 ans, le plus jeune ayant 18 ans, alors qu'ici il s'agit d'enfants de moins de 16 ans pour lesquels la durée d'incubation de la maladie pourrait être plus longue.

De plus, on a vu que l'action principale du critère ''au delà de 3 ans'' était d'éliminer le groupe des adolescents vaccinés moins de 3 ans avant la barrière à 16 ans et qu'en raison de celle-ci ce groupe des adolescents à toute chance d'être nettement orienté ''vaccin protecteur''.

Il fallait publier des données plus détaillées pour justifier, si elle peut être justifiée, la césure à 3 ans plutôt qu'une autre comme de 2 ans en 2 ans si, par exemple, la simulation proposée était la réalité.

 

En un mot, c'est pas du travail !!!

 

Le choix d'une partition selon des délais doit se faire selon l'observation des données

et non par un choix fixé a priori

 

 

Pourtant la première chose à faire en pareil situation serait des plus simples : disposant d'un échantillon de cas avec les dates de leur vaccination et du début de leur maladie, on obtient aussitôt un échantillon de durées pour lesquelles on recherche s'il existe une concentration autour d'une valeur. La moyenne et l'écart-type pourraient aussitôt donner une première information.

Ce serait l'enfance de l'art ! Depuis qu'on vaccine contre l'hépatite B et qu'on multiplie les données et les publications, il n'a pas encore été possible de présenter de telles données. C'est à peine croyable !

Il existe cependant une exception, l'étude de Dominique Le Houezec bien que les délais ne soient pas individualisés au cas par cas [2]

 

Recherche des raisons numériques du caractère significatif du test

Comme déjà indiqué il peut être utile de rechercher les causes numériques permettant le résultat significatif. Cela peut contribuer à en trouver les vraies causes.

Voici un tableau récapitulant les nombres de cas selon les délais et les vaccins utilisés sur le groupe complet et le groupe observants. Les différences donnent les nombres de cas non observants. Pour le délai ''< 3 ans'' ce sont 26 cas sur 46 contre seulement 9 sur 34 pour le délai ''> 3 ans''.

 

Cas < 3 ans

Cas > 3 ans

Vaccins

Engerix

Genhevac

Autres

Engerix

Genhevac

Autres

Totaux

25

15

6

25

7

2

Observants

11

6

3

19

5

1

Non observants

14

9

3

6

2

1

Total non observants

26 sur 46

9 sur 34

 

On peut alors se demander pourquoi il y a beaucoup plus de cas non observants sur le délai < 3 ans (26 sur 46) que sur le délai > 3 ans (9 sur 34).

Avec les seules données publiées j'ai seulement trouvé ceci : les enfants nés en 1979, 1980, 1981 ont peu de chances d'avoir été vaccinés avec le ROR avant l'âge de 2 ans puisque ce dernier n'a été utilisé massivement en France qu'à partir de 1983. Aussi, la clause ''ROR avant l'âge de 2 ans'' va exclure les enfants nés ces années là. De plus, la barrière à 16 ans et le fait que la vaccination massive contre l'hépatite B n'ait pas débutée avant fin 1994 impliquent que les cas dans ces classes d'âge devaient être dans le délai < 3 ans.

Si cette raison a pu jouer, elle n'explique peut-être pas la totalité du phénomène. L'accès aux données pourrait permettre d'y voir plus clair. Mais … elles sont bien gardées ! La démocratie sanitaire ce pourrait (devrait) être aussi cela ...

J'ai aussi déjà donné des indications en faveur de l'hypothèse que ce serait la vaccinations dans les collèges avec Engerix qui aurait constitué les données permettant de pointer ce vaccin plutôt que les autres. Il est très logique que ce soit le vaccin le plus utilisé qui soit pointé en premier. Mais aussi ces enfants avaient tous à peu près le même délai devant eux pour manifester leur première atteinte démyélinisante, ce qui n’était pas le cas pour la vaccination des adolescents.

 

Ce résultat significatif pourrait donc signifier que des enfants ayant reçu 4 DTP, 1 BCG et 1 ROR avant l'âge de 2 ans seraient plus à risques de faire une SEP après vaccination hépatite B que les non observants.

Comme le soulignaient L. Abenhaïm, M. Sturkenboom le 21 septembre 1998 au cours d'une réunion internationale à l'Agence du médicament, le problème ne paraît pas lié aux seuls vaccins hépatite B. Mais ces résultats devraient faire craindre que l'accumulation des vaccinations chez les tous jeunes enfants puisse aggraver la situation actuelle, ce qui serait dans la logique de ces résultats. Le résultat significatif (et même très significatif) et non contesté obtenu par Langer Gould sur 14 jours ne faisant que confirmer.

 

 

[1] Publication Mikaeloff-Tardieu http://archpedi.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=571612

 [2] étude Dominique Le Houézec http://link.springer.com/article/10.1007/s12026-014-8574-4/fulltext.html

Version française :

http://blog.myofasciite.fr/public/2014.11_Le_Houezec_-_SEP_post_Vacc_HB_-_V__Fr.pdf

 

Envoi N°7 (4 avril 2016)

 

Quand le résultat significatif obtenu par Marc Tardieu et all fut connu, après le 25 septembre 2008, ce fut aussitôt un déferlement de critiques sur la méthodologie utilisée. Pourtant, aucune des critiques que j'ai formulées ici n'avait été avancée. Par contre les critiques exprimées en cette occasion par des Comités ou des personnalités sont tout à la fois très contestables et particulièrement révélatrices. J'ai tout particulièrement retenu les deux principales, le risque de première espèce et tester un sous-groupe.

 

Espérant ainsi contribuer à la réflexion sur les difficultés de la mise en œuvre de la méthode statistique.

 

Très Cordialement

 

Bernard Guennebaud

 

Le risque de première espèce.

 

C'est la Commission nationale de pharmacovigilance qui développa cet argument dans son compte-rendu du 28 septembre 2008 [1] :

 

« Compte tenu de l’ensemble des analyses de sous-groupes réalisées, et donc de la multiplicité des tests qui ont été effectués (environ 160), il existe une augmentation très importante du risque de première espèce, et la probabilité de détecter une association significative par le simple fait du hasard est donc très élevée. »

 

Cette allusion au risque de première espèce avait aussi été reprise par Dominique Costagliola. Apparemment considérée comme une de nos meilleurs épidémiologistes sur le plan théorique, elle déclarera :

 

« à force de triturer les données on finit toujours par trouver quelque chose ! »

 

Affirmation confirmée par le résumé du compte-rendu de la Commission nationale de pharmacovigilance :

 

«  les résultats de l’analyse du sous-groupe d’enfants ayant respecté le calendrier vaccinal présentent les caractéristiques d’un résultat fortuit. »

 

Le risque de première espèce

 

On veut tester si un dé est équilibré. S'il l'est effectivement et qu'après avoir réalisé une série de 120 jets on décide de tester cette hypothèse au seuil de 5%, on aura 5% de chances d'obtenir un résultat significatif d'un déséquilibre. Le risque de première espèce est, par définition, le risque de refuser une hypothèse vraie. Ce risque sera ici de 5% (à peu près en raison des discontinuités).

 

Si on répète 100 fois cette expérience de façon indépendante, c'est à dire si on lance le dé 12000 fois, on obtiendra en moyenne 5 expériences (constituées chacune de 120 jets) qui donneront un résultat significatif d'un déséquilibre alors que le dé est parfaitement équilibré. Mais encore faudra-t-il avoir la possibilité de lancer le dé 12000 fois et de façon aléatoire à chaque fois.

 

C'est bien le problème ici :

 

Il y a confusion entre :

1- la répétition d'une expérience (obtention de nouvelles données)

2- la multiplication des tests sur les mêmes données.

 

Exploration des données ou répétition d'une expérience ?

 

Ayant lancé 120 fois un dé on décide d'explorer les données ainsi : d'abord on teste si le nombre d'as obtenus est conforme à la moyenne attendue, soit 20 si le dé est équilibré et qu'il a été correctement lancé pour créer à chaque jet des conditions aléatoires. Ce sera le premier test. Puis on teste l'événement ''on a obtenu l'as ou le 2'' dont la moyenne attendue est 40. On poursuit ainsi en testant les événement ''obtenir l'as ou le 2 ou le 3'' ou ''obtenir le 4 ou le 6'' etc. On peut ainsi multiplier les tests sur les mêmes données. Il faut évidement comprendre qu'on ne crée pas de nouvelles données en faisant varier l'objet du test au sein des mêmes données. Le risque de première espèce par ce processus n'est donc pas engagé.

 

C'est exactement ce qui se produit pour la vingtaine de tests présentés dans le tableau 2 de la publication Tardieu 2007. Les données générales du tableau sont 143 cas dont 80 vaccinés hépatite B pour 1122 témoins dont 609 vaccinés. Quand les auteurs testent sur le délai '' ils utilisent la totalité des données comme on le fait pour le dé. Quand ils testent '' ils modifient l'objet du test au sein des mêmes données exactement comme avec les 120 jets du dé. Il n'y a aucune donnée nouvelle. Il s'agit, sans discussion possible, d'une exploration des données collectées, en aucun cas de la répétition d'une expérience apportant de nouvelles données comme ce pourrait être avec les données allemandes ou italiennes ou à une autre période suffisamment décalée.

 

Le tableau 3 de la même publication explore les mêmes données que le tableau 2 (143 cas, 1122 témoins). L'exploration consistant à faire 9 tests faisant intervenir les différents vaccins utilisés et les délais inférieurs ou supérieurs à 3 ans. Aucune nouvelle donnée, il ne s'agit donc pas de la répétition d'une expérience.

 

Pour compléter les tests sur la sclérose en plaques il y a aussi le tableau 4 de la publication 2008. Là il s'agit effectivement d'un sous-groupe, celui des ''observants au calendrier vaccinal'' avec 72 cas et 347 témoins, tous observants au calendrier. Ce fut le critère retenu pour éliminer certains témoins ''non observants'' mais associés à des cas ''observants''. Cela donne une moyenne de 4,8 témoins par cas au lieu de 7,85 dans le groupe général relatif à la sclérose en plaques.

 

Les auteurs donnent aussi dans le texte d'autres résultats de tests. Ils viennent seulement compléter les différents tableaux sans apporter aucune donnée nouvelle. Une petite exception cependant, sans conséquence aucune : la publication 2008 fait état de 151 scléroses en plaques au lieu de 143 en 2007 ainsi que de 1192 témoins associés contre 1122 en 2007. On peut en déduire que 8 cas supplémentaires de SEP et leurs 70 témoins ont été ajoutés en 2008. Cependant il ne m'a pas été possible de savoir combien d'entre-eux avaient été vaccinés contre l'hépatite B malgré ma demande auprès du correspondant de l'étude.

 

Les mêmes remarques s'appliquent aussi bien sûr pour l'ensemble des atteintes démyélinisantes considérées. Ce doit être très clair : la multiplicité des tests n'a rien à voir avec la répétition d'expériences qui auraient pu générer un risque de première espèce. Celui-ci ne peut exister dans la situation décrite. De plus, le seul vrai sous-groupe qui a été étudié par les auteurs est celui des ''observants au calendrier vaccinal''. On ne peut en aucune façon considérer les cas et témoins classés par exemple dans la première année qui suit la vaccination comme constituant un sous-groupe à part entière puisque pour les tester on utilise aussi ceux qui ne s'y trouvent pas. Par contre on n'utilise pas des cas ou des témoins ''non observants'' pour tester au sein du groupe des ''observants'', c'est toute la différence !

 

 

Conclusion principale

Le risque de première espèce est lié à la multiplicité de données nouvelles indépendantes

On ne crée pas des données nouvelles

en multipliant les tests sur des données déjà acquises.

 

Groupe entier, sous-groupe ou groupe autonome ?

 

Le fameux groupe significatif révélé fin septembre 2008 va alimenter la chronique vaccinale. Il est surtout, comme on vient de le voir, un formidable révélateur de l'incompréhension généralisée de certains fondements de la méthode statistique chez nos épidémiologistes ou commentateurs ''autorisés'' et des conséquences graves que cela peut engendrer pour la santé du public.

 

A l'époque, on pouvait apprendre par un communiqué de presse : ''le professeur Jean-François Bach, secrétaire perpétuel de l'Académie des Sciences, s'en prend à l'étude du professeur Tardieu en  soulignant " l'énorme erreur statistique" commise par ce professeur et son équipe, affirmant "qu'on ne peut pas analyser des sous-groupes comme des groupes entiers et que le dossier est vide".

 

L'étude des données patiemment collectées aurait donc été confiée à nos plus mauvais épidémiologistes ? Comme vous le savez, JF Bach est immunologiste et fut expert auditionné au cours de l'audition publique sur la vaccination hépatite B le 9 novembre 2004. Dans ces conditions, on comprend mieux les motivations d'une intervention aussi brutale que catégorique. Il aurait cependant pu se présenter en tant qu'immunologiste plutôt que secrétaire perpétuel de l'Académie des Sciences car enfin, était-il mandaté par ses collègues pour une telle intervention ?  Autrement dit, a-t-il parlé au nom de l'Académie et de la Science ou en son nom propre ? D'autant plus que ce serait plutôt cette histoire de groupes entiers et de sous-groupes qui serait totalement vide de sens.

 

Car enfin, si on immerge le groupe français dans le groupe européen correspondant, le groupe français va en devenir un sous-groupe. Ou encore si le groupe considéré est constitué de 20 classes d'âge et qu'on en ajoute une autre, il deviendra alors un sous-groupe de ce nouveau groupe entier qui lui-même pourrait être immergé dans un autre …

 

Non, il s'agit seulement de savoir si le groupe considéré est autonome ou s'il est tributaire d'éléments extérieurs pour pouvoir être traité. C'est le cas par exemple pour les groupes Engerix de la publication 2007 qui sont traités avec les données du groupe complet de cette publication. De même pour les groupes définis pas ''la maladie apparaît dans les 2 ans qui suivent la vaccination''.

 

Par contre, ce n'est justement pas le cas pour ce groupe des ''observants'' qui est autonome. Il aurait pu être défini dès le début comme objet exclusif de l'étude en écartant de celle-ci dès la construction des données, tous ceux qui n'étaient pas observants au calendrier vaccinal.

 

Force est de constater que le seul sous-groupe autonome considéré par les auteurs fut aussi le seul à avoir été fustigé par les commentateurs ''autorisés'' au motif de n'être qu'un sous-groupe. Pourtant, de nombreux autres sous-groupes portant sur des délais ou sur tel vaccin particulier ne furent l'objet d'aucune critique alors qu'aucun d'entre-eux n'était autonome...

 

 

Les qualificatifs de groupe entier et de sous-groupe sont des

notions relatives sans véritable intérêt.

L'important est de reconnaître le caractère autonome d'un groupe.

 

D'autres critiques ont aussi été formulées. Elles n'avancent pas sous couvert d'une raison technique présentée comme capitale comme les 2 précédentes. Elles paraissent plus polémistes comme :

 

« La justification de l’analyse restreinte aux enfants observants au calendrier vaccinal officiel n’apparaît pas claire. »

 

Comme s'il était nécessaire de justifier au préalable un tel choix ! On rêve ! La justification se fait a posteriori par l'intérêt que le résultat obtenu présente. Le rôle des chercheurs est de chercher, et si possible de trouver des résultats intéressants. Peu importe les méandres par lesquels l'esprit a pu passer pour être conduit sur la piste d'un résultat. Il est là, c'est tout ! Qu'il dérange n'est que trop évident mais de là à compromettre le prestige des institutions que les différents intervenants peuvent représenter, il y a un pas qu'il faudrait éviter de franchir précipitamment.

 

Ou encore cet argument :

 

« près de la moitié des témoins a été exclue afin de maintenir l’appariement des cas et des témoins pour le modèle de régression logistique conditionnelle. En particulier, dans l’analyse chez les compliants, c’est beaucoup plus que la moitié des témoins qui ont été retirés. »

 

Les auteurs avaient demandé à un institut de sondage spécialisé de rechercher 12 témoins par cas, ce qui fut presque réalisé (à 5 près pour la publication 2007). Mais ensuite il y eut beaucoup de défections. Pour les 143 cas de SEP de la publication 2007 il fallait 1716 témoins mais seuls 1122 acceptèrent finalement de participer alors que, selon l'institut de sondage, tous avaient initialement donné leur accord. Ce ne sont donc pas les auteurs qui les avaient exclus. La moyenne réelle après ces défections était de 7,85 témoins par cas.

 

Pour le groupe des ''compliants'' le critère retenu était que les témoins devaient être eux aussi ''compliants''. La moyenne est de 4,8 témoins par cas, soit en moyenne 3 témoins de moins par cas que pour la moyenne générale. Ce groupe est ainsi homogène au moins du point de vue de la compliance. Visiblement les commentateurs ont parcouru la publication un peu rapidement … Mais pour quelle urgence ?

 

Par contre, ce que les commentateurs n'ont pas vu et qui peut avoir une certaine importance, c'est la très grande dispersion du nombre de témoins par cas : 22 cas avec 11 ou 12 témoins, 81 entre 7 et 10 témoins, 34 entre 4 et 6 et 6 cas avec seulement entre 1 et 3 témoins. Cette dispersion devient problématique quand les taux de vaccination ne sont pas homogènes, ce qui était le cas avec des classes d'âges vaccinées à 75-80% et d'autres à moins de 30% pour les moins de 10 ans. Cela peut poser des problèmes en donnant plus de poids à ceux qui ont le plus de témoins associés. Avec 8,5 chez les moins de 10 ans contre 7,57 chez les autres, les moins de 10 ans prendront plus de poids, or ils ont un OR inférieur à 1.

 

Pas plus que les auteurs, ces commentateurs ''autorisés'' n'ont été capables de voir que la différence significative constatée n'était sans doute pas liée à des différences d'actions de ces 2 vaccins mais à des différences très importantes d'utilisation sur le terrain, comme je l'ai déjà expliqué.

 

Ainsi, sans aucun complexe et sûre de ses ''raisonnements'' notre Commission Nationale de Pharmacovigilance va rendre son verdict :

 

« En raison des multiples limites évoquées lors de la séance, la Commission Nationale de Pharmacovigilance considère que les résultats de l’analyse du sous-groupe d’enfants ayant respecté le calendrier vaccinal présentent les caractéristiques d’un résultat fortuit. »

 

Dans son communiqué du 14 octobre 2008 [2], l'Académie de Médecine, un peu embarrassée d'avoir écrit quelques mois auparavant que la publication Tardieu 2007 démontrait l'absence de lien, (ce qui supposait implicitement qu'elle était irréprochable), a dû dénoncer la communication pour le moins étonnante qui s'était manifestée pendant cette période ;

 

« L’Académie nationale de médecine regrette que des résultats partiels d’une étude, d’interprétation critiquable, aient jeté à nouveau le doute sur un vaccin du fait d’une médiatisation hâtive. »

 

Ce que l'Académie se semble pas avoir compris c'est qu'il fallait empêcher à tout prix Marc Tardieu de tenir sa conférence de presse le 8 octobre 2008 (interdiction du ministère une heure avant, des journalistes attendaient et certains l'ont fait savoir … ) puis rien par la suite...

 

Une ambiance de guerre  : réunion en urgence le mercredi 24 septembre au ministère car la publication prévue en décembre est avancée au 8 octobre en raison de son importance pour la France (dixit la revue). Le lendemain matin à 9h45 le journal Le Monde publie un communiqué annonçant un résultat significatif de cette étude (le plus modéré). Aussitôt le président du CTV, ''contraint'' par cette presse qui s'empare déjà du sujet (ah ces journalistes qui ont des oreilles partout !!!) annonce une conférence de presse pour le jeudi après-midi. Le résultat le plus fort, (OR=2,77) ne sera pas mentionné, tout comme dans Le communiqué du Monde … Réunions de guerre en extrême urgence du CTV et de la Commission nationale de Pharmacovigilance qui publie son compte-rendu presque immédiatement alors que le délai habituel est d'au moins 8 jours ... Quant à l'avis du HCSP il sera publié le 8 octobre, jour de la publication de l'étude qui est aussi le jour pour la conférence de presse annoncée de Marc Tardieu. Il en sera interdit par le ministère au motif qu'on ne saurait prendre la parole le même jour que celui de la publication de l'avis du HCSP. C'est sans doute lui qui avait présenté l'étude au ministère le 24 septembre et annoncé son futur point presse. On craignait quoi ? Qu'il ne soit pas sur la ligne du CTV ? Sa présentation de l'étude pouvait sans doute le laisser craindre. Le 29 octobre, montrant son indépendance, Le Monde publiera  :

 

« le professeur Tardieu avait prévu de présenter à la presse cette étude le 8 octobre. Moins d'une heure avant l'horaire prévu, ce point presse a été reporté sine die. Interrogé, le service de communication de l'hôpital n'a pas donné de précision sur les raisons du report, indiquant simplement qu'une nouvelle date serait fixée. Le ministère de la santé aurait fait valoir un téléscopage d'horaire avec la publication de l'avis du Haut Conseil de la santé publique. A ce jour, le point presse du professeur Tardieu ne s'est toujours pas tenu.»

 

Le 4 mars 2009 j'assistais au colloque "Les vaccins: une excellence française à préserver"  organisé par des parlementaires à la Maison de la Chimie à Paris. Le sénateur Paul Blanc dira que ''Marc Tardieu devait être présent à ce colloque, mais il n'est pas venu.'' Rien de plus ...

 

En conclusion :

 Avec une telle affaire on peut s’interroger sur l’indépendance dont disposeront  ceux qui noteront les études par rapport à ceux qui voudront afficher des recommandations vaccinales fortes ?

 

Cette affaire de la vaccination hépatite B a une dimension tragique indéniable (je connais des cas) mais si on oublie un instant cette tragédie et ses indicibles souffrances pour ne voir que les tirades et les pirouettes de l'expertise, on a tous les ingrédients et les ressorts du très grand comique, du moins pour celui qui peut les comprendre. Molière, reviens-nous vite, on a besoin de ton talent !

 

Suite de mes contributions :

N° 8  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/09/33643161.html

N°9  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/13/33660052.html

N°10 http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/29/33737022.html

 

 [1] Compte-rendu Commission de pharmacovigilance (2008) : http://www.ansm.sante.fr/content/download/15469/180558/version/2/file/vaccin-hepatiteb-com-pv.pdf

 

[2] Communiqué d'octobre 2008 : http://www.academie-medecine.fr/publication100035919/

 



 

 

 

Posté par BernardGue à 22:39 - Commentaires [0] - Permalien [#]

N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 

 Contribution n° 5 au rapport Gradation

Dans mes premières contributions au rapport Gradation* j'avais présenté des exemples indiscutables qui révèlent l'existence de très gros problèmes concernant les études cas-témoins, tout particulièrement quand elles sont appliquées aux vaccinations en raison du calendrier vaccinal qui organise celles-ci en classes d'âge se succédant au pas cadencé comme un défilé militaire (voir les contributions n°1 et n°2)*. Comme je l'ai montré, cela peut tuer l'aléatoire nécessaire pour maintenir une indépendance suffisante entre l'exposition des cas et de leurs témoins associés et neutraliser des signaux forts.

*Les précédentes contributions :

 N°1 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

N°2 et 3 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33580870.html

N°4 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582629.html

Pour les raisons de ces contributions et les  liens voir le N°1

 

Voici ma contribution n° 5 au rapport Gradation envoyée au HCSP  :

 

"Oui, j'ai encore des choses à dire sur ce rapport Gradation. Je propose ici :

1- Peut-on tester la qualité d'un ajustement en cas-témoins ?

2- Exercice d'application : apprécier les résultats de Langer Gould sur la vaccination hépatite B

 

 Tester la qualité d'un ajustement en cas-témoins

Chacun sait qu'après avoir procédé à une régression linéaire, on cherche systématiquement à apprécier la qualité de cet ajustement par le coefficient de corrélation linéaire. Chacun sait aussi que si la note est trop mauvaise il faudra chercher autre chose. Il serait tout aussi essentiel de pouvoir apprécier la qualité d'un ajustement de données cas-témoins par régression logistique. Cela ne se fait semble-t-il jamais. Faute sans doute d'un indicateur analogue au coefficient de corrélation.

 

Je pense qu'il est possible de proposer un indicateur simple et très facile à mettre en œuvre. Disposant des nombres a et b de cas exposés et non exposés ainsi que des nombres a' et b' de témoins exposés et non exposés on calcule l'odds ratio directement par le rapport des odds a/b et a'/b' ainsi que la variance 1/a+1/b+1/a'+1/b' permettant de calculer la probabilité P associée à la valeur observée OR, à savoir la probabilité d'obtenir une valeur au moins aussi grande que la valeur obtenue pour l'odds ratio.

Disposant de la variance fournie par l'ajustement (si on est auteur) ou de l'OR et de l'IC résultant de l'ajustement si on est seulement lecteur, on peut calculer aussi la probabilité p associée.

On pourra alors apprécier l'écart relatif P/p (ou p/P) entre les 2 probabilités. S'il est trop important il indiquera que les données sont très éloignées d'une distribution binomiale, donc que le résultat du test pourrait être litigieux et qu'il vaudrait mieux chercher une partition judicieuse pour tenter de réduire cet écart.

 

D'abord un exemple de cette situation :

Dans la publication Langer Gould, je traite ainsi le tableau des résultats sur les délais entre l'apparition d'une ADSN et la dernière vaccination pratiquée chez les moins de 50 ans. Il a été retenu 588 cas pour 2927 témoins pour ce groupe des moins de 50 ans. J'ai mis en bleu les nombres calculés par moi-même.

 

Durée

OR

IC

Proba p

Cas

Témoins

OR

Proba P

14j

2,32

1,18 ; 4,57

0,73%

14

29

2,44

0,34%

30j

1,57

0,96 ; 2,58

3,61%

24

74

1,64

1,93%

42j

1,11

0,72 ; 1,71

31,83%

30

116

1,3

10,39%

90j

1,09

0,8 ; 1,5

29,25%

65

257

1,29

4,09%

180 j

1,03

0,79 ; 1,33

41,36%

113

467

1,25

2,61%

1 an

1,05

0,85 ; 1,30

32,50%

195

854

1,2

2,70%

3 ans

1,07

0,87 ; 1,30

26,00%

301

1362

1,21

1,96%

 

Si les écarts sont acceptables à 14 et 30 jours, on constate que non seulement l'écart relatif mais aussi l'écart absolu deviennent très importants dès le délai de 42 jours. Ils deviennent maximum pour 180 jours (p=41,36% ; P=2,61%) tout en restant encore très élevés à 3 ans.

La probabilité P correspond en fait, en version multiplicative odds ratio, à un test classique de comparaison de 2 binomiales* où on suppose donc que chaque cas a une même probabilité p1 d'avoir été exposé et de même pour chaque témoin avec une probabilité p'1. On teste p1=p'1.

 

  • A titre indicatif le test de comparaison de 2 binomiales donne pour 180 jours la probabilité 3,2% (avec un estimateur sans biais de la variance) contre 2,61% avec l'odds ratio direct ( 2,59% avec un estimateur biaisé, le plus souvent utilisé).

     

Entre 42 jours et 3 ans on a donc une très forte indication que les cas et témoins ne se répartissent pas selon des lois binomiales. Cela devrait signifier que la probabilité qu'un cas (ou un témoin) ait été vacciné dans les 180 jours (par exemple) qui précède la date index est très variable selon le cas ou le témoin. Très vraisemblablement ces écarts sont liés tout particulièrement aux âges. On conçoit que cette probabilité ne sera pas du tout la même selon qu'il s'agit d'un enfant ou d'un adulte de 45 ans. L'ajustement sur l'âge pourra alors mettre en évidence ces différences en accentuant les écarts entre les 2 tests. On doit alors se poser la question : est-il légitime de s'en tenir à un test global, même après ajustement ? Pour avoir une réponse plus sûre il faudrait tester sur des sous-groupes pour voir si on obtient des résultats très différents du résultat global.

En conclusion, quand cet indicateur s'allume cela doit inciter à poursuivre les investigations et non à s'arrêter au groupe total. C'est d'abord un indicateur de recherche, non de jugement.

 

Cependant,si l'indicateur ne se déclenche pas cela ne signifie pas pour autant que les distributions des cas et témoins seraient binomiales. On peut en donner un exemple avec les données Tardieu 2007 : 143 cas dont 80 vaccinés avec 1122 témoins dont 609 vaccinés. Les auteurs donnent OR=1,10 IC [0,71 1,69] soit une probabilité p=33,48% contre OR=1,07 et P=35,32%. On constate que les 2 probabilités sont très proches alors que les données ne sont pas du tout binomiales. Mais les probabilités d'avoir été vaccinés sont d'environ 25-27% chez les plus jeunes, de 75-80% chez les collégiens en sixième et de 45-50% chez les ados. Or les binomiales B(n ; p) et B(n ; 1-p) ont la même variance np(1-p), ce qui est le cas avec 25% et 75% ou 26% et 78%. De plus 50% est la moyenne entre 25% et 75%. Cette situation numérique particulière à pu neutraliser l'indicateur qui n'est donc qu'un semi-indicateur.

 

Exercice d'application

Je propose d'appliquer aux résultats obtenus par Langer Gould sur la vaccination hépatite B les méthodes de travail que j'ai progressivement dégagées.

Il a été retenu 780 cas pour 3885 témoins, tous âges confondus (il avait été demandé 5 témoins par cas soit 3900).

Le premier tableau des auteurs concernent l'apparition d'atteintes démyélinisantes du système nerveux (ADSN) dans les 3 ans qui suivent une vaccination hépatite B. Plusieurs délais ont été retenus, de 42 jours à 3 ans. J'ai complété les résultats par les probabilités associées aux tests, à savoir la probabilité d'obtenir une valeur au moins aussi grande que celle observée. Mes propres calculs seront en bleu.

 

 

Délai

42 jours

90

180

1 an

3 ans

Odds ratio

0,4

0,5

0,4

0,47

1,12

Probabilité

associée

80,61%

81,52%

91,79%

94,89%

30,76%

IC 95%

[0,05 ; 3,24]

[0,11 ;  2,30]

[0,11 ; 1,40]

[0,19 ; 1,13]

[0,72 ; 1,73]

 

L'observateur est immédiatement frappé par le fait que OR, au plus égal à 0,5 jusqu'à 1 an, devient supérieur à 1 pour le délai de 3 ans, soit 2 ans plus tard alors que ce résultat inclut la période jusqu'à 1 an. La variation des probabilités associées est encore plus spectaculaire : on passe de 94,89% à 1 an à 30,76% à 3 ans.

C'est beaucoup plus lisible que sur les IC, il faut le reconnaître ! On voit ainsi le premier point positif de la méthode proposée.

On pense alors aussitôt à regarder le nombre de cas apparus au cours des années 2 et 3 cumulées, soit 25 cas apparus au cours des seconde et troisième année qui suivaient la vaccination contre 6 au cours de la première.  6 cas sur 1 an  pouvant donner 12 cas sur 2 ans contre 25 observés, un tel écart devrait être considéré comme une première alerte sans s'occuper de son caractère possiblement non significatif. Voici les résultats que j'ai obtenu en cas-témoins direct :

 

Délai

Cas exposés

Témoins exposés

OR direct

Test

OR ajusté

Test

1 an

6

56

OR= 0,53

92,94%

OR=0,47

94,89%

3 ans

31

127

OR=1,22

16,06%

OR=1,12

30,76%

Années 2+3

31-6=25

127-56=71

OR=1,78

0,73%

Calcul Impossible 

 

On voit que le résultat est significatif (0,73% < 2,5%) et devrait donc interpeller.

 

Le premier intérêt de ce résultat est qu'ils montre, contrairement à ce qu'affirment les auteurs et les commentateurs, que l'étude ne met pas seulement en évidence un risque à très court terme (moins de 30 jours, interprété comme signifiant que la démyélinisation avait déjà commencé et que la dernière vaccination pratiquée l'aurait seulement accélérée) mais que l'étude aurait pu aussi montrer un risque à plus long terme, au delà d'un an.

 

On peut constater un phénomène analogue pour la sclérose en plaques (SEP) après vaccination hépatite B (second tableau des auteurs) : jusqu'à 1 an les odds ratio relatifs aux différents délais sont très largement inférieurs à 1 (0,41 ; 0,26 ; 0,69) pour passer à 1,36 à 3 ans.

Là aussi, la période des années 2+3 donne 14 cas exposés pour 35 témoins avec un odds ratio direct (non ajusté) OR=2,01 et la probabilité associée 1,42% significative.

 

Délai

Cas exposés

Témoins exposés

OR direct

Test

OR ajusté

Test

1 an

4

31

OR=0,64

79,82%

OR=0,69

74,60%

3 ans

18

66

OR=1,37

12,25%

OR=1,36

14,47%

De 1 an à 3 ans

14

35

OR=2,01

1,42%

Calcul impossible

 

Pour ceux qui se demanderaient si le test ajusté pourrait donner un résultat très différent, à défaut d'être plus fiable, observons que pour 1 an et pour 3 ans les résultats ''directs'' et ''ajustés'' sont très proches. C'est une indication en faveur d'un écart minime entre les 2 tests pour le délai intermédiaire.

Validité des tests cas-témoins sur ces exemples

Conformément à ce que j'ai exposé, il faut évidemment regarder si les témoins vaccinés hépatite B se répartissent à peu près linéairement selon les délais de 1 an et de 2 ans. Dans le premier cas il y en a 56 sur la première année contre 71 pour les 2 années suivantes soit nettement moins que le double. Pour apprécier l'impact de cette distribution insuffisamment aléatoire des témoins exposés, on peut prendre les 2/3 des 127 témoins sur 3 ans pour les attribuer aux années 2+3, soit 84 témoins au lieu de 71 (et donc 43 témoins pour la première année). Le test direct avec cette nouvelle valeur donne la probabilité 3,98% non significative car >2,5%*. Elle serait cependant significative avec un test bilatéral à 10% (IC à 90%).

* Je lis page 17 du rapport :

« L’hétérogénéité peut être évaluée de manière statistique en fonction de la valeur de p (p≥0,05 : test non significatif) »

Comme les IC utilisés sont généralement bilatéraux, les 5% qui complètent les 95% se répartissent de part et d'autres de l'IC, soit 2,5% et non pas 5%.

 

Tests sur les cas

On peut alors vouloir comparer les résultats obtenus avec ceux des tests sur les cas, sans utiliser les témoins. Je décris la méthode en détails. On considère les variables aléatoires X et Y donnant les nombres de cas apparaissant la première année et les 2 années suivantes et qui donnent les valeurs observées 6 et 25. On modélise les lois de probabilités de X et Y par des lois de Poisson P(a) et P(b) dont leurs paramètres a et b seront à la fois les moyennes et les variances de X et Y. Les variances de X et Y seront estimées ici par 6 et 25.

Pour poursuivre on est obligé de les approximer par les lois normales ayant les mêmes moyennes et variances, soit les lois N(a ; a) et N(b ; b) pour X et Y. Cette approximation permet de considérer que la variable aléatoire Y/2-X suivra une loi normale N(b/2-a ; b/2²+a). On teste l'hypothèse ''nulle'' se traduisant par a=b/2 qui exprime que le nombre de cas apparaissant au cours de chacune des 3 années considérées suit la même loi de Poisson. On estime alors la variance par les valeurs observées soit 6+25/4. On peut alors tester avec la valeur observée 25/2-6 pour Y/2-X. La probabilité associée au test vaut 3,16%>2,5% donc non significative par un test bilatéral au seuil 5% (ou par un IC à 95%). Elle est cependant tout à la fois proche de 2,5% et de 3,98%. Les résultats des 2 méthodes paraissent donc équivalents.

On peut toutefois noter qu'une loi de Poisson de moyenne 6 n'est pas très bien approximée par une loi normale. Le test cas-témoins s'appuyant aussi sur des lois normales il subit les mêmes limitations. Ici les résultats sont comparables.

Il faut aussi faire les calculs analogues avec le second tableau relatif à la SEP. On a 66 témoins sur 3 ans, soit 44 sur 2 ans quand on les répartit à la proportionnelle. En cas-témoins on obtient la probabilité 6,56% contre 13,67% en testant sur les cas par Poisson.

 

Une simulation significative compatible avec les données

Les auteurs n'ont communiqué aucune donnée intermédiaire entre 1 et 3 ans, par exemple à 2 ans. On peut le regretter. Cependant, il est possible de proposer des simulations compatibles avec les données publiées donnant un écart largement significatif en faveur de la responsabilité du vaccin hépatite B dans l'apparition d'ADSN sur la période 3-4 ans après la vaccination.

On a observé 6 cas la première année (3+3 chaque 6 mois) et 25 au cours des 2 années suivantes. Faute de données intermédiaires on peut proposer par exemple 9 cas sur les 18 premiers mois et 22 sur les 18 mois suivants qui est significative (probabilité < 1% en testant par Poisson).

 

D'autant plus que le résultat significatif obtenu sur 14 jours ayant confirmé qu'une vaccination quelconque pouvait précipiter l'évolution d'une ADSN, il est possible qu'une vaccination ayant suivi la vaccination hépatite B aurait réduit la durée d'incubation de la maladie et donc modifié la répartition des cas selon les délais. Il faudrait donc rechercher parmi les cas vaccinés hépatite B si cette vaccination aurait pu être suivie d'une autre avant l'apparition de la maladie.

 

On peut proposer d'autres simulations comme 6, 19, 6 pour les 3 années successives qui donnerait un pic sur la seconde année. Peut-être non significatif mais qui devrait quand même interpeller. Ou encore 6, 6, 19. On ne pourrait alors exclure d'avoir 19, 6, 6 pour les années 4, 5 et 6, ce qui donnerait 12, 38, 12 par intervalles de 2 années, soit un beau pic significatif sur les années 3+4.

On peut dire qu'avec des si ... Mais justement, si les auteurs voulaient démontrer leurs affirmations il fallait qu'ils publient suffisamment de données pour invalider ce type de simulation. Faute de cela il n'est pas sérieux de soutenir comme le font Daniel Floret et les auteurs :

 

« cette étude montre qu'à échéance de trois ans après la vaccination il n'existe pas de lien statistique avec la vaccination contre l'hépatite B (OR 1,12 [0,72- 1,73]). »

 

Ce doit être très clair, cette publication ne permet absolument pas de démontrer cela ! Elle démontre par contre clairement la faible capacité d'investigation des auteurs et des commentateurs qui ont simplement oublié, entre-autres, de s'intéresser aux cas apparaissant par exemple au bout de 2 ans, donc au cours de la seconde année, sautant un peu vite de 1 à 3 ans. Il était pourtant essentiel de contrer par avance toute possibilité de simulation significative afin d'asseoir la conclusion principale sur des bases plus consistantes.

C'est une faute grossière qui obligerait à baisser encore la note si c'était possible

 

A propos du vaccin HPV Daniel Floret commente ainsi  :

« Concernant la vaccination HPV, dans les 3 mois suivant la vaccination, on observe une tendance non significative à l'augmentation des cas de SEP (OR 2,25 [0,76- 6,65]) mais pas des autres manifestations inaugurales, ce qui ne va pas dans le sens d'un effet réel. »

Mais pourquoi donc ? Et s'il y avait au contraire aggravation, comme on l'a déjà rencontré avec la vaccination hépatite B chez les enfants (données Tardieu ; voir mon second mèl). Pourquoi ne pas concevoir que certaines manifestations inaugurales qui seraient restées sous cette forme sans cette vaccination, auraient évolué en sclérose en plaques par l'action de celle-ci ?

 

Conclusion

Il faut certainement plus de 2 heures pour faire l'analyse que je viens de développer sur seulement une partie de la publication Langer Gould et sur un aspect (je ne m'occupe pas de la phase 1, la collecte des données). Certes il s'agit seulement de mettre une note à la publication, non pas de faire l'étude à la place des auteurs qui, il faut le reconnaître objectivement, n'ont pas vraiment étudié les données qu'ils avaient rassemblées. Le même constat navrant s'applique aussi aux publications Tardieu et ce ne sont sans doute pas les seules.

 

Une expérience à faire ?

Proposer à des épidémiologistes de plancher sur cette partie de la publication Langer Gould concernant la vaccination hépatite B pour voir ce qu'ils trouveraient à en dire et ensuite leur montrer ce que je propose ici. Ce pourrait être très intéressant pour tout le monde. Qu'en pensez-vous ?

Daniel Floret a déjà remis sa copie sur mesvaccins.net. C'est une copie conforme mais il n'est pas épidémiologiste. Que produiraient les professeurs de statistiques de l'EHESP ? Et que penseraient-ils des réponses que je propose ? J'aimerais avoir un jour les réponses...

 

Daniel Floret sur mesvaccins.net

https://www.mesvaccins.net/web/news/6111-vaccinations-et-affections-demyelinisantes-du-systeme-nerveux-une-nouvelle-etude

 

La suite de mes contributions :

  N° 6 et 7  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582686.html

 N° 8  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/09/33643161.html

 N°9  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/13/33660052.html

 N°10 http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/29/33737022.html

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N°4 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 

Contribution n°4 au rapport Gradation des études épidémiologiques sur les vaccinations

 

Dans mes premières contributions au rapport Gradation* j'avais présenté des exemples indiscutables qui révèlent l'existence de très gros problèmes concernant les études cas-témoins, tout particulièrement quand elles sont appliquées aux vaccinations en raison du calendrier vaccinal qui organise celles-ci en classes d'âge se succédant au pas cadencé comme un défilé militaire (voir les contributions n°1 et n°2)*. Comme je l'ai montré, cela peut tuer l'aléatoire nécessaire pour maintenir une indépendance suffisante entre l'exposition des cas et de leurs témoins associés et neutraliser des signaux forts.

*Les précédentes contributions :

N°1 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

N°2 et 3 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33580870.html

 

"Je reprends la publication Tardieu 2007 sur la sclérose en plaques chez les enfants [3]. Le test général portant sur 143 cas et 1122 témoins donne OR=1,10 et IC [0,71 1,69]. Il n'est donc pas du tout significatif. Mais il a testé quoi ? Ici le facteur d'exposition est ''avoir été vacciné avant l'apparition de la maladie'', ce qui est très différent des tests sur des délais où le facteur d'exposition est de la forme ''la maladie est apparue dans l'année qui a suivi la vaccination''.

Pour les liens voir la N°1

 Ce qu'il faut tester :

Peut-on accepter que la probabilité pour chaque cas d'avoir été vacciné soit égale à la probabilité pour chaque témoin de l'avoir été ?

 

Mais le risque existe de tester en réalité que la probabilité de trouver un vacciné parmi les cas soit statistiquement égale à la probabilité de trouver un vacciné parmi les témoins. Ce n'est pas la même formulation et elles ne sont pas toujours équivalentes. Il faudra donc être très vigilant !

Il n'y aura pas de difficulté de ce point de vue si les cas et les témoins retenus peuvent être considérés comme issus de tirages binomiaux B(143 ; p) et B(1122 ; p') où p et p' sont, pour les cas et les témoins, leurs probabilités d'avoir été vaccinés. On teste alors l'hypothèse p=p'. Mais si les cas ou les témoins ne sont pas du tout issus de tirages binomiaux, ce sera une tout autre histoire, le test global pouvant être non valable comme on va le voir.

 

Pour les classes d'âges impliquées dans cette étude, les évaluations de la probabilité d'avoir été vaccinées varient entre 25% et 82%. Dans ces conditions on doit se demander ce que l'égalité acceptée par le test pourrait vouloir dire.

L'interrogation très légitime sur cette question importante semble être bloquée, pour une part, par le fait que les auteurs utilisent un ajustement par une régression logistique conditionnelle. Ce vocabulaire impressionnant apparaît comme la baguette magique devant apporter une réponse fiable à la question posée sans qu'il soit nécessaire d'approfondir davantage, ce qui ne fait qu'épaissir le mystère au lieu de l'éclairer.

 

Un exemple simple :

C'est un exemple fabriqué, une simulation en quel que sorte. Les pilotes d'avions passent beaucoup de temps sur des simulateurs de vol. La sécurité aérienne est à ce prix. Il faudrait certainement que les épidémiologistes travaillent aussi sur des situations simulées. En voici une :

 

100 garçons ont été atteints de SEP dont 70 vaccinés. On leur associe 100 témoins dont 30 étaient vaccinés. Avec OR=5,44 le test sera clairement orienté ''vaccin dangereux'' . 100 filles étaient aussi atteintes par la SEP dont 30 vaccinées. On leur a associé 100 témoins dont 70 étaient vaccinées. Avec OR=0,18 le test sera tout aussi clairement orienté ''vaccin protecteur''.

Si on cumule les données on obtient 200 cas de SEP dont 100 étaient vaccinés. De même pour les 200 témoins vaccinés. Avec OR=1 on constate que les 2 signaux s'évanouissent totalement en se neutralisant car orientés en sens opposés.

Peut-on croire que les 2 signaux réapparaitraient si on pouvait réaliser sur les données globales un ajustement sur le sexe par régression logistique conditionnelle ? Ce sera évidemment impossible puisqu'il faudrait 2 odds ratio pour décrire la situation. De plus, sur les données globales il n'y a aucune raison pour qu'il y ait un signal d'un côté plutôt que de l'autre. Ce doit être très clair : si on ne dissocie pas les données en 2 groupes, garçons et filles, il sera impossible de mettre les problèmes en évidence quels que soient les ajustements que l'on pourrait mettre en œuvre.

 

Une analogie

Chacun sait qu'un ajustement de données par une régression linéaire (poids-taille par exemple) s'apprécie par le coefficient de corrélation linéaire qui est une note sur la qualité de cet ajustement. Si la note est mauvaise on est invité à chercher autre chose, une autre famille de courbes ou une partition. Ce terme est neutre, il ne signifie nullement que les données auraient été ''ajustées'' au sens d'un artisan ébéniste comme je crains que certains le comprennent. Si les données ne sont pas du tout linéaires, l'ajustement linéaire n'y changera rien. On cherche seulement la meilleure droite (ou la moins mauvaise) ajustant les données en un certain sens (celui des ''moindres carrés'' : la somme des carrés des distances des points à la droite est minimale).

Il en va de même pour tous les ajustements. L'ajustement utilisé dans les études cas-témoins est un ajustement binomiale. Si la répartition des données n'est pas du tout binomiale, l'ajustement n'y pourra rien. Il faudrait pouvoir apprécier la qualité de cet ajustement comme on le fait avec le coefficient de corrélation linéaire. Et chercher autre chose si la note était mauvaise.

 

Ces exemples pourraient être suffisants pour comprendre la nécessité d'effectuer des dissociations judicieuses. On peut cependant préciser le processus mathématique. Sur le premier exemple les 200 cas sont le cumul de 2 lois binomiales B(100 ; p1) et B(100 ; p2) où p1 et p2 sont les probabilités d'avoir été vaccinés pour les garçons et pour les filles. Pour leurs 200 témoins associés ce seront les binomiales B(100 ; p'1) et B(100 ; p'2).

Quand on cumule les données on considère en fait les lois binomiales B(200 ; [100p1+100p2]/200) et B(200 ; [100p'1+100p'2]/200). Le test sur les données cumulées conduit à accepter l'égalité des probabilités c'est à dire : [100p1+100p2]/200=[100p'1+100p'2]/200 se réduisant ici à p1+p2=p'1+p'2 qui ne permet pas d'en déduire p1=p'1 ni p2=p'2 (p1 et p'2 sont estimées sur l'observation par 70% , p2 et p'1 par 30%).

En fait on dispose d'une équation pour 4 inconnues, c'est un peu court et aucun ajustement ne pourra compenser un tel déficit d'informations ni de tels écarts, bien évidemment !

Conclusion :

 

Des partitions judicieuses doivent primer les ajustements

 

 

Supposons maintenant qu'il y ait 2 fois plus de filles que de garçons soit 200 filles dont 60 avec une SEP (pour conserver les proportions), leurs 200 témoins ayant 140 vaccinées. Les données cumulées donneront 300 cas dont 130 vaccinés contre 300 témoins dont 170 vaccinés donnant OR=0,585 avec une probabilité associée 1/2000 très significative côté ''vaccin protecteur''.

Si c'était l'inverse avec 200 garçons atteints de SEP dont 140 vaccinés associés à 200 témoins dont 60 vaccinés soit 170 vaccinés parmi les 300 enfants avec SEP contre 130 vaccinés parmi les 300 témoins, on aurait OR=1,71 avec la même probabilité associée 1/2000 mais côté ''vaccin dangereux''.

On constate que le groupe le plus nombreux impose sa loi à l'ensemble.

 

Les données Tardieu 2007 montrent que parmi les enfants ayant débuté leur première atteinte démyélinisante avant 10 ans, 25% avaient été vaccinés (contre l'hépatite B) ainsi que 27% de leurs témoins. Dans le groupe complémentaire il y avait 69% de vaccinés parmi les cas contre 67% de leurs témoins. Mais une telle dissociation (non traitée par les auteurs) n'est pas suffisante car on sait que les classes d'âge vaccinées en sixième dans les collèges l'avaient été à 75-80% alors que c'était environ 45% pour les adolescents. Le 67% chez les témoins n'est donc qu'une moyenne entre des proportions très différentes. Aucun ajustement ne sauraitcompenser de tels écarts. Il fallait donc très certainement constituer 3 groupes avant de procéder aux ajustements.

 

De plus, en raison de la barrière à 16 ans, il est a priori vraisemblable que le groupe des adolescents (ceux vaccinés à l'adolescence) est orienté ''vaccin protecteur'' en raison d'une sous notification de cas. J'avais déjà mis en évidence le signal très fort du déficit de cas pour les années 5 et 6 après la vaccination (62 cas pour les 4 premières années contre 12 les 2 années suivantes). Voici une autre indication en faveur de cette hypothèse. Il s'agit du nombre de SEP apparues dans les 3 années qui suivent la vaccination par Engerix ou Genhevac ou au delà de ces 3 années  :

 

SEP

Cas < 3 ans

Cas > 3 ans

Engerix

25

25

Genhevac

15

7

 

On constate que pour Engerix la répartition est égale selon les délais alors qu'elle est déficitaire au delà de 3 ans pour Genhevac. Cette différence de répartition entre les 2 vaccins devrait pouvoir s'expliquer par la vaccination dans les collèges. On sait qu'elle fut pratiquée avec Engerix* qui a eu ainsi plus d'opportunités que Genhevac pour avoir des cas au delà de 3 ans.

 

  • Cette campagne a duré 4 années scolaires à partir d'octobre 1994 jusqu'à juin 1998. Pour la dernière année le changement de ministre a permis aux autres vaccins d'être aussi utilisés, du moins autant que je puisse le savoir.

     

On peut aussi noter que le groupe trouvé significatif sur la SEP et publié en 2008 était caractérisé en particulier par ''vaccinés Engerix'' et ''au delà de 3 ans''. Avec ce tableau, on peut comprendre comment ces 2 critères ont pu favoriser l'obtention d'un groupe significatif. Les auteurs et les différents Comités qui ont publié des avis sur ce résultat significatif ont envisagé des raisons biologiques liées aux différences de fabrication des 2 vaccins (culture cellulaire ou sur ovaire de hamster chinois). Ils n'ont pas envisagé la raison la plus simple et la plus vraisemblable pour expliquer cette différence entre les 2 vaccins : la campagne spécifique dans les collèges avec Engerix.

 

Un résultat significatif (ou non) résulte de calculs sur des nombres

sur lesquels on a projeté des lois de probabilités.

Il y a donc une raison numérique au résultat obtenu.

Il est très important de la rechercher.

Elle sera alors une aide précieuse pour l'interprétation.

 

 

On peut généraliser les situations précédemment décrites avec n1+n2 cas gérés par les binomiales B(n1 p1) et B(n2 p2). Aux n1 cas on associe n'1 témoins suivant la loi B(n'1 p'1) et de même pour les n2 cas associés à n'2 témoins de loi B(n'2 p'2). Un test non significatif validera l'égalité

(n1p1+n2p2)/(n1+n2) =(n'1p'1+n'2p'2)/(n'1+n'2)

où les pi sont des valeurs théoriques. On a ainsi une équation pour 4 inconnues p1, p2, p'1 et p'2. Il sera donc impossible d'en déduire p1=p'1 et p2=p'2.

On a vu aussi sur le second exemple qu'on peut changer complètement le résultat et obtenir un test très significatif en modifiant le rapport n1/n2 (et donc aussi n'1/n'2) sans modifier les pi. Pour la sclérose en plaques on a généralement 2 fois plus de filles que de garçons. Ce n'est donc pas une situation artificielle. On peut donner un exemple simple et amusant avec une histoire de choux :

 

Un panier de 10 choux contient 3 choux bio à 2€ et 7 choux pas bio à 1€. Prix moyen du chou, 1,30€. Un autre panier contient 7 choux bio à 2€ et 3 à 1€. Prix moyen 1,70€.

Ce basant sur le prix moyen, chacun pourrait croire que les choux du second panier sont beaucoup plus chers que ceux du premier alors qu'ils sont exactement aux mêmes prix. Une réduction de 10% sur les prix des choux du second panier mettrait le prix moyen à 1,53€ pouvant nous faire croire qu'ils sont plus chers que ceux du premier alors qu'ils sont 10% moins chers !!!

 

De façon plus formelle la formule donnant le prix moyen des choux est

(n1p1+n2p2)/(n1+n2)

n1 et n2 sont les nombres de choux, p1 et p2 leurs prix. On peut aisément concevoir qu'on pourra obtenir le même prix moyen avec de multiples valeurs pour p1 et p2 ou changer le prix moyen en modifiant le rapport n1/n2 sans changer p1 et p2.

 

Au congrès de Tours il y a eu une communication [2] qui correspond à ce problème de moyenne (session SC27). Son titre :

« La moyenne de la satisfaction peut ne pas refléter la satisfaction »

Avec ces commentaires  [1]  (voir les diapos) :

« Le plus souvent, l’indicateur retenu, quel que soit le questionnaire, est la satisfaction moyenne. Or, il est possible de concevoir que la moyenne n’est qu’une façon de résumer la satisfaction, à côté des taux de très satisfaits ou très insatisfaits. »

 

« le plus mauvais indicateur de satisfaction est le taux global de satisfaction »

« La moyenne de la satisfaction n’est pas nécessairement un indicateur stable »

« Mais que signifie la moyenne et représente-t-elle correctement

l’insatisfaction et la forte satisfaction ? »

C'est exactement ce qu'on obtient avec des choux bio et pas bio dont les prix ne changent pas mais dont le prix moyen est changée par la seule modification du rapport n1/n2.

 

Ces exemples en apparence très différents ont tous en commun la même formule exprimant la moyenne de 2 moyennes (ou plus), les difficultés apparaissant quand elles sont très dispersées. C'est un vrai problème très préoccupant dans les études épidémiologiques, y compris les études cas-témoins. Oui, aussi curieux que cela puisse paraître, il y a des points communs entre mon histoire de choux et les études cas-témoins.

Conclusion :

Une moyenne fluctuante devrait faire rechercher une dispersion importantes des données

 

Exemple : Il n'a pas été possible d'attribuer à la vaccination BCG une efficacité stable. Cela pourrait s'expliquer par le fait que son efficacité est sans doute très différente selon qu'il s'agit d'une population à haut risque (si l'enfant est contaminé, il le sera par une importante charge bacillaire) ou d'une population faiblement exposée où les contaminations se feront avec une charge bacillaire beaucoup plus faible. L'efficacité du BCG a toute chance d'être très différente dans les deux situations. Cela avait été démontré autrefois par de nombreuses expériences sur des bovins.

Si, d'une étude à l'autre, la proportion d'enfants à haut risque change de façon significative, les résultats de ces études pourront diverger même si l'efficacité du BCG reste inchangée, chez les fortement exposés comme chez les faiblement exposés mais différentes bien sûr.

 

Rapport sur la gradation

Il mentionne l’hétérogénéité des données. On peut penser que cela pourrait correspondre aux situations décrites ici.

Page 17

« Quatre critères permettent d’évaluer l’hétérogénéité :

les résultats sont très variables selon les études ou au sein d’une étude ;

les résultats sont discordants selon les sous-groupes ;

les intervalles de confiance des études ne se chevauchent pas ;

l’écart entre les différents résultats obtenus est important.

 

L’hétérogénéité peut être évaluée de manière statistique en fonction de la valeur de p (p≥0,05 : test non significatif) ou de manière visuelle... »

 

Effectivement, avec les données 2008 on peut constater que le groupe des ADC non SEP est significatif côté ''vaccin protecteur'' (OR=0,73 ; probabilité 2,0%). Mais les auteurs n'ont pas testé …

Par contre, ils ont testé près d'une vingtaine de sous-groupes selon les délais pour lesquels il y a un signal fort sur 4 ans mais impossible à obtenir en cas-témoins …

 

Si les auteurs avaient testé le groupe des classes d'âge vaccinées au collège ainsi que le groupe des classes d'âge vaccinées plus âgées, il est fort probable qu'ils auraient trouvé 2 groupes nettement orientés en sens opposées, voire significatifs. Ils ne l'ont malheureusement pas fait...

Si, si, si …

On constate qu'il y a des problèmes importants à régler avant d'envisager que ces critères très généraux puissent être mis en œuvre de façon efficace et sûre.

Remarque :

Les différences entre le critère 1 et le critère 4 ne me paraissent pas évidentes. Pour moi ils disent la même chose avec d'autres mots. Le critère 2 ne fait qu'expliciter certains résultats particuliers classables aussi dans les critères 1 ou 4. Quant au critère 3, j'en ai déjà parlé, il ne vaut rien sous cette forme. Il tente d'expliciter ce qu'il convient de voir sur les tests pour conclure à des "résultats très variables ", "des résultats discordants" ou "des écarts importants entre les résultats". C'est vraiment se payer avec des mots ...

 

Suite de mes contributions :

 N°5 :  N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ? 

  N° 6 et 7  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582686.html

N° 8  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/09/33643161.html

N°9  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/13/33660052.html

N°10 http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/29/33737022.html

 

[1] diaporama http://www.sfsp.fr/manifestations/congres2015/donnees/som_session/diaporamas/SC27-GERBAUD.pdf

 [2] http://www.sfsp.fr/manifestations/congres2015/donnees/fs_tout_session.htm SC 27 méthodes et outils en santé publique

 [3] Publication Mikaeloff-Tardieu http://archpedi.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=571612

 

 

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N°2 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 


Contributions n°2 et 3 au rapport Gradation des études épidémiologiques sur les vaccinations

Cet article est la suite d'un premier article  [1] d'une série à suivre avec le même titre pour chacun.

« A la suite de mon précédent courrier du 18 février, j'ai poursuivi ma réflexion sur la gradation des études épidémiologiques en relation avec l'importance aussi capitale que négligée des conditions de validité mathématique des tests utilisés au cours de la phase 2. J'ai à ce sujet une suggestion à vous faire.

Une étude peut fort bien être pleinement satisfaisante du point de vue de la collecte des données (la phase 1) et être catastrophique sur la phase 2. Aussi il ne peut y avoir qu'une seule solution pour gérer de telles distorsions au sein d'une même publication : mettre une note à chacune des deux phases. Ces 2 notes seront totalement indépendantes comme le sont d'ailleurs les 2 phases en question qui demandent des approches très différentes tant d'un point de vue technique que par l'état d'esprit nécessaire. C'est sans doute pourquoi les problématiques de la phase 2 ont été totalement oubliées par l’épidémiologie.

Ainsi des publications comme celles de Tardieu [3] pourraient fort bien mériter la note 4 pour la qualité de la collecte des donnée mais mériteraient à coup sûr la note la plus basse pour la phase 2. Ainsi, le lecteur saurait qu'il peut avoir confiance dans les données publiées mais qu'il devra reprendre complètement l'analyse de celles-ci.

 

A titre d'exemple, voici ce qu'il est possible de faire sur les données des publications Tardieu 2007 et 2008 :

 

Premier signal : 154 ADC (atteintes démyélinisantes centrales) chez les vaccinés dont 80 (52%) sont devenues des SEP contre 195 ADC chez les non vaccinés dont 63 (32%) de SEP. A vue le taux de SEP parmi les ADC est significativement beaucoup plus élevé chez les vaccinés. Un calcul le confirme : moins d'une chance sur 10000 d'obtenir un écart aussi important que celui observé.

Interprétation : le vaccin aurait pu favoriser l'évolution en SEP d'une ADC qui soit serait apparue sans cette vaccination mais n'aurait pas évolué en SEP ; soit que l'ADC aurait été crée par cette vaccination pour évoluer en SEP dans la fenêtre d'observation.

 

Second signal : la moyenne d'âge des ADC non SEP est 7,8 ans contre 11,5 pour les SEP alors que la date retenue est celle de la première atteinte dans les 2 groupes, ce qui les rend comparables. L'écart est énorme (3,7 ans) comparé aux moyennes observées. Ce signal confirme le premier : des enfants qui auraient dû être parmi les ADC non SEP se sont retrouvés dans le groupe SEP, venant tout à la fois grossir ses effectifs et faire croître sa moyenne d'âge, ce qui oblige à supposer que leur âge était élevé (>12 ans assez souvent). De plus, en quittant le groupe des ADC non SEP ils contribuent, chemin faisant, à en abaisser la moyenne. Autre possibilité non exclusive : des ADC crées par la vaccination à un âge élevé et qui évoluent en SEP. Ces observations pointent tout particulièrement les classes d'âge vaccinées au collège en sixième.

On peut d'ailleurs constater qu'en cas-témoins le groupe des ADC non SEP est significatif côté "vaccin protecteur". Cela signifie que le déficit de cas dans ce groupe se retrouve soit dans la classification "non malade" (effet protecteur possible du vaccin) soit dans la classification "sclérose en plaques" (effet aggravant possible du vaccin).

On voit ainsi qu'un OR significatif inférieur à 1 peut très bien correspondre à un effet aggravant qui modifie la classification et non à un effet protecteur, ce qui ne semble pas avoir été vu par les commentateurs (Daniel Floret au congrès de Lille en 2011 avança, à la session vaccinations du CTV, que le vaccin hépatite B avait pu avoir un effet protecteur contre les ADC non SEP … )

 

Troisième signal : 62 SEP sont apparues dans les 4 ans qui suivent la vaccination contre 12 au cours des 2 années suivantes. C'est un signal fort avec plusieurs interprétations possibles et non exclusives :

1- Les 12 cas sur 2 ans sont supposés être la norme attendue. L'accroissement considérable des cas sur les 4 premières années indiquent alors que la vaccination aurait pu y contribuer.

2- Les 62 cas sur 4 ans sont supposés être la norme attendue. Les 12 cas sur 2 ans pourraient alors indiquer une sous-notification importante de cas sur les années 5 et 6. Cette hypothèse est très vraisemblable en raison de la barrière à 16 ans : un adolescent vacciné à 15 ans et qui débute sa première atteinte à 17 ans ne sera pas pris dans l'étude. D'où sans doute une importante sous-notification de cas, tout particulièrement chez ceux qui ont été vaccinés à l'adolescence. On peut noter à ce sujet qu'une des clauses définissant le groupe significatif publié en octobre 2008 était que la première atteinte était apparue "au delà de 3 ans après la vaccination" ce qui exclut pratiquement les adolescents qui pourraient être orientés "vaccin protecteur" en raison de cette sous notification. Le groupe complémentaire pourra ainsi avoir un OR plus élevé que le groupe complet.

 

En conclusion, vous voyez qu'il faut tout reprendre au niveau de la phase 2 de ces publications. Une note unique ne pourra jamais rendre compte d'une telle situation.

On constate ainsi, chemin faisant, que les logiciels d'épidémiologie (que je ne connais pas) sont sans doute incapables de trouver par eux-mêmes les trois signaux très forts ci-dessus. J'ai simplement travaillé avec mes yeux pour l'essentiel. Puis une bonne calculatrice pour effectuer les calculs relatifs aux tests dont les résultats sont tellement évidents ici qu'ils sont à peine utiles.

L'épidémiologie s'affirme être une science*. Elle a encore beaucoup de chemin à faire pour cela mais elle pourrait au moins montrer la volonté d'avancer à partir des problèmes soulevés par la validité mathématique des tests statistiques. Ce n'est pas que symbolique et l'évolution ou non du document sur la gradation des publications devrait permettre d'en juger. »

Fin du texte envoyé au HCSP dans le cadre du suvi du rapport Gradation.

Pour le lecteur voici un complément :

 

* Je peux ajouter ici que les épidémiologistes s'affirment être des scientifiques et déclarent sans complexes que leur discipline est une science. J'ai pu lire cela page 10 de ce document [2] trouvé sur le site de l'Adelf (Association des épidémiologistes de langue française). On n'est jamais si bien servi que par soi-même...

 

 

On peut aussi se demander si une note pour la phase 1 et une autre pour la phase 2 seraient suffisantes. Très certainement pas car, comme on va le voir dans les articles à suivre, il peut y avoir un test valable et un autre pas du tout. Il sera donc impossible d'exprimer valablement de tels différences avec une seule note pour la phase 2, comme l'élève qui a 20 en maths et 0 en français.

Comme on peut le constater par la lecture de ce document définissant les recommandations et bonnes pratiques en épidémiologie, aucune allusion n'est faite sur les problématiques considérables de  la phase 2 des études épidémiologiques, cette phase semblant être confiée les yeux fermés aux logiciels d'épidémiologie. Un tel oubli a des conséquences catastrophiques pour les populations, ce qui est autrement plus important que de chercher à ménager la susceptibilité des épidémiologistes.

 

 

Contribution n°3 au rapport Gradation des études épidémiologiques sur les vaccinations

Je voudrais vous apporter de nouvelles remarques sur le document relatif à la gradation des études épidémiologiques sur les vaccination. Voici les passages auxquels je pense pouvoir apporter une contribution. D'abord je suis  en totale harmonie avec la conclusion de ce rapport ( page 28) :

« La démarche de gradation des recommandations … est un processus relativement long et complexe.

Sur le plan pratique, (elle) nécessite un apprentissage et donc l’investissement dans des actions de formation pour les experts du CTV, une évaluation de l’impact de coût de cette démarche avec la nécessité de mutualisation des moyens humains ... »

C'est bien d'avoir compris la nécessité de mutualiser les moyens humains et qu'il faudra accepter un apprentissage pour former les experts du CTV. Pour ce qui est du coût, je suis bénévole...

Page 16

«Selon le processus GRADE, les cinq facteurs qui sont susceptibles d’entacher le niveau de preuve sont le risque de biais d’une étude, l’hétérogénéité, le caractère indirect, l’imprécision des résultats et les biais de publication »

Cette énumération et les détails de celle-ci confirment pleinement l'absence totale de référence aux conditions de validité des tests utilisés (phase 2). Néanmoins on trouve mentionnés des éléments relatifs à cette phase 2. A savoir (soulignés) :

Page 17 :

Quatre critères permettent d’évaluer l’hétérogénéité :

les résultats sont très variables selon les études ou au sein d’une étude ;

les résultats sont discordants selon les sous-groupes ;

les intervalles de confiance des études ne se chevauchent pas ;

l’écart entre les différents résultats obtenus est important

 

Page 18

« Lorsque l’intervalle de confiance (à 95 %) qui encadre le résultat est large, la qualité de la preuve est dégradée d’un point (de deux points si très large). »

Page 20

« La force de l’association

Un risque relatif (RR)=2 à 5 (ou =0,5 à 0,2) ou une efficacité vaccinale à 50 % avec un intervalle de confiance étroit, … permettent d’augmenter la confiance dans les résultats de l’étude de un point. »

 

Donc, pour résumer, je voudrais commenter les critères qui semblent être en vigueur : « des intervalles de confiance qui se chevauchent » ; «un intervalle de confiance large, très large ou étroit ». Voilà des notions pour le moins approximatives ...On peut faire beaucoup mieux !

Voici d'abord ce que Dominique Costagliola affirma sur ces questions d'intervalles de confiance au cours de son exposé à la Conférence de consensus des 10-11 septembre 2003 :

«Le résultat d'une étude d'association s'exprime par un risque relatif ou un odds ratio associé d'un intervalle de confiance (IC). Ces éléments sont plus importants à considérer que la simple interprétation du test d'association en significatif/non significatif. »

« Ainsi un risque de 3 avec un intervalle [1,1 ; 600] nous dit que l'étude manque grossièrement de puissance puisque le risque peut être à peu près n'importe quoi. »

Je commente d'abord la seconde partie. On sait que OR²=(inf)x(sup) où inf et sup sont les bornes inférieure et supérieure de l'IC. On devrait donc avoir 3²=660 ! Si on fixe la borne inférieure inf=1,1 et OR=3 on en déduit aussitôt sup=9/1,1=8,18 et non pas 600 ! Comme elle est considérée, je crois, comme une de nos meilleures épidémiologistes, cela pose la question de la formation. Voilà ce qui arrive quand on apprend les tests statistiques sur logiciels sans aucun support théorique réellement assimilé comme les explications de mes précédents courriels le révèlent aussi. Un étudiant m'a dit un jour :  « Pas besoin d'apprendre la statistique, y'a des logiciels pour ça ! » Oui, bien sûr … mais les conséquences peuvent en être très graves...

Remarque : la formule est simplement la version multiplicative, après avoir pris l'exponentielle des nombres considérés, de l'IC centré de la forme [m-a m+a] dont la somme des bornes vaut 2m.

La première citation renvoie au fondement du test statistique qui consiste à calculer une probabilité. Par exemple si on a obtenu 55 piles en lançant 100 fois une pièce supposée équilibrée, on teste cette hypothèse en calculant la probabilité d'obtenir au moins 55 piles. Si elle paraît trop faible on pourra refuser l'hypothèse. Nul besoin de calculer un IC. Cela n'est utile que lorsqu'il n'y a pas d'hypothèse particulière concernant le paramètre étudié comme par exemple si on s'intéresse à la moyenne des tailles d'une population.

Dans le cas du test d'un odds ratio, sa valeur théorique supposée est 1. Il est donc inutile de calculer un IC. Il vaut beaucoup mieux calculer la probabilité d'obtenir un OR au moins aussi grand que celui observé.

Exemple : le ''fameux'' résultat significatif de la publication Tardieu 2008 était OR=2,77 avec IC [1,23 6,24]. Pour calculer cette probabilité il faut disposer de la variance non publiée mais récupérable à partir de l'IC et de OR. On trouve alors 0,7% qui apporte une indication beaucoup plus précise que l'IC qui indique seulement que cette probabilité est inférieure à 2,5% (la borne inférieure 1,23 est supérieure à 1).

Pendant longtemps, faute d'outils de calcul, on a en effet remplacé le calcul de cette probabilité par un petit calcul permettant de la classer entre les barreaux d'une échelle. Cela est possible quand la loi de probabilité sous-jacente est une loi normale.

On apprécie alors selon l'importance de cette probabilité, ce qui est quand même une nette amélioration, vous en conviendrez, par rapport à des appréciations du genre « l'IC est large, très large ou étroit » pour lesquelles on se demande sur quels critères elles s'appuient.

Aujourd'hui il n'y a plus d'excuses à maintenir de telles habitudes aussi archaïques. Pour les tests sur l'odds ratio on peut, il faut, renoncer à l'intervalle de confiance. Une transition pourrait cependant consister à calculer et publier les deux.

Remarque : vous noterez que 2,77²=7,6729 et que 1,23x6,24=7,6752 qui illustre l'égalité déjà signalée.

Des intervalles de confiance qui se chevauchent...

Il y a quelques jours j'ai pu voir un processus de calcul d'une épidémiologiste qui n'est pas dépourvu d'intérêt en relation avec mon propos. Voici les données :

 

Année

Nb de cas

Nb de doses

Nb de cas/100 000 doses

IC 95%

2005

10

404181

2,47

0,94 - 4,01

2006

32

874894

3,65

2,39 - 4,92

 

Avec le commentaire :

«Les  intervalles de confiance (IC 95%)  pour chaque taux de notification permettent de visualiser rapidement qu'il n'y a pas de différence significative (lorsque les IC95% se chevauchent, il n'y a pas de différence significative entre les taux) . »

Voilà un critère que je ne connaissais pas ! Comment traiter plus sérieusement le problème ? Reprenons d'abord les fondamentaux :

Je considère 2 variables aléatoires X et X' donnant les nombres x et x' de cas observés parmi n et n' personnes vaccinées (nombre de doses ici). On suppose que X et X' sont indépendantes et suivent des lois binomiales B(n , p) et B(n' , p') qu'on approxime par des lois normales de mêmes moyennes et de mêmes variances. Y=X/n et Y'=X'/n' seront alors 2 variables aléatoires indépendantes de moyennes p et p'. La variable aléatoire Y-Y' va alors suivre une loi normale de moyenne p-p' et dont la variance sera la somme des variances de Y et Y'. On peut alors tester l'hypothèse p=p' en estimant la variance avec les valeurs observées pour X et X'.

C'est le principe du test très classique de comparaison de deux binomiales. Avec un estimateur sans biais de la variance je trouve 12,18% pour la probabilité d'obtenir un écart au moins aussi important que celui observé. Valeur trop élevée pour être significative d'une différence entre les valeurs théoriques p et p', ce qui confirme  l'affirmation de l'épidémiologiste.

 

Mais, la raison évoquée n'est pas pour autant acceptable ! Ici c'est l'intersection des deux IC qui contient les 2 valeurs observées : l'intersection est [2,39 4,01] qui contient effectivement 2,47 et 3,65, ce qui est beaucoup plus fort qu'une intersection non vide tout à fait compatible avec un test significatif.

Exemple : si on remplace 32 par 40  pour l'année 2006, le test devient significatif avec la probabilité 2,45%<2,5%. Pourtant l'IC vaut [3,31 6,29]* qui chevauche l'intervalle [0,94 4,01] leur intersection étant [3,31 4,01]. Vous noterez que la valeur observée 2,47 pour 100000 n'appartient plus à cette intersection de même que la nouvelle valeur pour 100000 qui est 4,57.

En conclusion, cette histoire de chevauchement est vraiment à proscrire !

Remarque : j'ai utilisé une formule plus élaborée que celle utilisée par l'épidémiologiste pour calculer les IC 2005 et 2006, celle que j'avais moi-même programmée depuis longtemps. En utilisant la même formule simplifiée que celle de l'auteure et avec laquelle je retrouve les valeurs de ses IC pour 2005 et 2006, j'obtiens l'IC [3,16   5,99] au lieu de [3,31  6,29]. L'intersection avec l'IC 2005 est alors [3,16  4,01] qui ne contient ni la valeur 2,47 ni 4,57.

Sous forme numérique, la formule utilisée par l'auteure donne pour 2005 :

10 ± 1,96xracinecarrée [10x(1-10/404181)]

qui donne [3,80  16,20]. En divisant les bornes obtenues par 4,04181 on obtient [0,94  4,01] comme l'auteure. De même pour 2006, ce qui confirme que l'auteure a utilisé cette formule très simplifiée.

 

Puis-je me permettre de conseiller mon article sur les bases du test statistique. Il est le fruit de 20 ans d'enseignement de ces tests à des milliers d'étudiants :

« l'intervalle de confiance, cet inconnu ! » http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/01/22/29012325.html

L'estimation de la variance dans le test de comparaison de 2 binomiales pose des problèmes car l'estimateur généralement proposé comporte un biais qui peut être important quand les valeurs réelles de p et p' sont éloignées. La moyenne attendue (l'espérance mathématique) pour cet estimateur multiplie la variance à estimer par 1+(p-p')² qui est sans biais uniquement pour p=p'.

On peut proposer un estimateur sans biais dont la formule est plus compliquée mais une fois programmée ce n'est plus un problème. Il faudrait regarder ce que vos logiciels proposent à ce sujet. J'ai aussi un article sur cette question :

« Comparaison de deux proportions : un test doublement biaisé ! »

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/09/29163341.html

 

Suite de mes contributions au rapport Gradation :

N°4 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582629.html

 N°5 :  N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ? 

 N° 6 et 7  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582686.html

N° 8  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/09/33643161.html

N°9  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/13/33660052.html

N°10  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/29/33737022.html

 

[1]  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/18/33532611.html

[2] http://adelf.isped.u-bordeaux2.fr/LinkClick.aspx?fileticket=BHPxc8buLII%3d&tabid=534

[3]  Publication Mikaeloff-Tardieu http://archpedi.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=571612

 

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27 mars 2016

La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ?

 

Un document très important a été publié sur le site du HCSP le 12 janvier 2016. Il est promis à jouer un grand rôle dans un proche avenir : il prépare le terrain pour noter la force des recommandations vaccinale. Ainsi, comme les vents ou les tremblements de terre, les diverses et multiples recommandations ou contraintes vaccinales se verront dotées d'une note. Pour cela il faudra attribuer une note aux études épidémiologiques réalisées sur l'efficacité, l'utilité et les risques de ces vaccinations.

Ce document a été réalisé à l'initiative du HCSP pour ne pas dire du CTV voire de son président. Cependant, des systèmes de notations des études devant conduire à une gradation des recommandations vaccinales avaient déjà été proposés, en particulier par l'OMS.

 

Ce rapport [1] du HCSP s'intitule

 

 

Méthodologie de gradation

des recommandations en pratique vaccinale

fondée sur le niveau des preuves scientifiques (12 janvier 2016)

 

Ses objectifs :

 

« Hiérarchiser le niveau des recommandations vaccinales en s’appuyant sur le niveau de preuve scientifique des études est une démarche essentielle pour les bonnes pratiques cliniques en santé publique.

Plusieurs approches de gradation des recommandations ont ainsi été développées en France : celles de l’Agence nationale pour l’évaluation et l’accréditation en 2000, de la Haute Autorité de santé, de l’Institut national du cancer.

Le système GRADE, mis en pratique par l’Organisation mondiale de la santé en 2010, repose sur différents critères de jugement : le niveau de preuve des études en tenant compte de la qualité de celles-ci (méthodologie et résultats), le niveau de preuve scientifique reprenant la synthèse des résultats des études, l’interprétation des experts et la classification des recommandations. Il présente l’avantage de prendre en compte les études observationnelles, nombreuses dans l'expertise en vaccinologie.

Par ailleurs, la gradation des recommandations vaccinales s’inscrit dans une démarche plus large de gestion de la qualité. L’évaluation de l’expertise est basée sur des référentiels discutés et validés à partir de procédures communes au sein des comités techniques des vaccinations européens. 

Dans ce rapport, le HCSP présente une analyse de la littérature sur les différents systèmes de gradation des recommandations. Il évalue la pertinence de ces systèmes par rapport à la formulation des recommandations vaccinales. Il prend en compte l’application en pratique de la gradation des recommandations à l’échelon national et international et il propose un référentiel de bonnes pratiques de recommandations vaccinales. »

Avec en conclusion page 28 :

« Pour les activités du CTV, ceci implique d’exprimer la force d’une recommandation selon les bénéfices et les risques de la vaccination. »

 

Pour moi, le premier intérêt de ce rapport est qu'il n'est pas définitif. Il a en effet été mis en suivi. Dans son courrier destiné à définir les objectifs du groupe de travail devant élaborer ce document, le président du CTV  Daniel Floret précisait

« Le suivi des travaux du groupe sera assuré par le Dr Corinne Le Goaster, coordonnatrice de la commission spécialisée « Maladies transmissibles » au secrétariat général du HCSP. »

Le rapport donne les coordonnées nécessaires pour apporter une contribution à l'élaboration du rapport définitif, du moins c'est ainsi que je le comprends. Ayant beaucoup de choses à dire sur ce thème, je ne me suis pas fait prier et je me propose de publier sur ce blog, en plusieurs articles, la longue contribution que j'ai déjà faite parvenir au secrétariat général du HCSP.

Peu de temps auparavant j'avais tenté d'informer l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament) en faisant parvenir ce document  Cas_Témoins  [3]  à la pharmacovigilance. Il a toutes chances de s'être perdu en route ... J'avais aussi proposé, fin janvier, une communication sur le même thème pour le congrès Adelf (Association des épidémiologistes de langue française) à Rennes début septembre, dans les locaux de l'EHESP (école des hautes études en santé publique). Le refus m'a été rapidement signifié ... Comme les 2 communications que j'avais proposées dès janvier 2015 pour le congrès Sfsp (Société française de santé publique) à Tours début novembre 2015 qui avaient aussi été refusées. J'ai compris qu'étant désormais sur liste rouge je n'avais plus d'autres solutions que de publier sur mon blog ce que j'ai d'important à dire sur certains procédés utilisés en épidémiologie, alors que les épidémiologistes eux-mêmes  (du moins les responsables ) ne paraissent pas vouloir qu'il en soit fait état dans leurs congrès ...

Voici maintenant ma première contribution à ce rapport de gradation

  «Je viens de prendre connaissance du rapport du HCSP sur la gradation des recommandations en pratique vaccinale, fondée sur le niveau des preuves scientifiques et dont vous avez la charge du suivi.

Je ne peux évidemment que relancer la problématique que j'avais esquissée à Tours sur la validité mathématique des tests statistiques utilisés dans les études cas-témoins que l'on doit distinguer des problématiques associées à la collecte des données. Ces dernières sont décrites en détail dans un document ADELF  [4]. Je l'ai parcouru sans y trouver la moindre mention de ce que j'appelle la phase 2 de l'étude statistique.

La phase 1, la collecte des données, conduit à retenir un échantillon de cas auxquels on associe des témoins. Si les distorsions entre l'échantillon retenu et la réalité qu'on veut décrire paraissent trop importantes, on parle alors de biais, on admet que ce qu'on trouvera sur l'échantillon ne pourra pas forcément s'appliquer à la population source.

La phase 2 consiste à étudier l'échantillon. On le fait en usant de tests statistiques qui s'appuient implicitement sur des lois de probabilités qui, pour fonctionner correctement demandent certaines conditions. Si on était très strict on ne pourrait jamais les utiliser. Il ne s'agit donc pas de couper les cheveux en 4 mais de s'assurer que ces conditions sont suffisamment satisfaites pour ne pas inverser ce que l'échantillon pourrait révéler en neutralisant par exemple un signal qui pourrait exister.

Or, comme je vous l'avais rapidement dit à Tours, cela se produit dans des études publiées, que c'est très facile à mettre en évidence et qu'il est tout aussi aisé d'en pointer les causes mathématiques ou pratiques.

Exemple : la publication Tardieu 2007 fait état de 62 cas de SEP apparus dans les 4 années qui suivent une vaccination hépatite B contre 12 au cours des 2 années suivantes, soit 5 fois moins, ce qui constitue un signal très fort et immédiat. Il y a 476 témoins vaccinés sur les 4 premières années contre 102 pour les 2 années suivantes, soit 4,7 fois moins ce qui tue toute possibilité de signal.

Pour que le test soit mathématiquement valable les témoins vaccinés devraient se répartir à peu près à la proportionnelle entre les durées de 4 et 2 ans soit 385 pour les 4 premières années et 193 pour les 2 années suivantes aux variations aléatoires près. On constate alors aussitôt que le signal apparaît en cas-témoins. Il est aisé de pointer la cause pratique de cette situation mathématique : le calendrier vaccinal et la campagne spécifique de vaccination qui conduisent à vacciner à peu près en même temps des enfants du même âge comme le sont les témoins par rapport à leurs cas associés. Il n'y a plus l'indépendance nécessaire entre les dates de vaccination des cas et témoins associés pour assurer une répartition aléatoire entre les 4 premières années et les 2 années suivantes.

Il en va de même pour l'étude américaine Langer Gould où tous les tests portent sur des délais et non sur "être ou ne pas être vacciné". Seuls les délais très courts peuvent être acceptables de ce point de vue mathématique, indépendamment de toutes autres considérations, ce qui invalide certaines conclusions.

Le problème fondamental est que l'épidémiologie a totalement ignoré la phase 2 comme l'attestent par exemples le document ADELF [4] et le rapport du HCSP [1]. J'ai conscience, vu les conséquences, de la difficulté qu'il y aura à faire reconnaître l'importance de cette affaire pourtant purement technique à l'origine … Mais je pense que vous conviendrez aussi qu'il n'est pas possible de continuer à l'ignorer.

Je reste à disposition bénévole pour expliquer ce problème et d'autres de même nature mathématique concernant la phase 2 des études cas-témoins. Après avoir contacté l'InVS qui m'a renvoyé à l'ANSM, j'ai fait parvenir à la pharmacovigilance (1er février 2016) le fichier joint [3] pour tenter, là aussi, de faire connaître le problème. Je n'ai pas de réponse (pas encore...). Comme vous le savez sans doute j'ai aussi proposé une communication sur ce thème pour le congrès ADELF.

J'espère qu'il sera possible d'avancer sur cette question purement technique à l’origine mais combien délicate aussi d'un autre point de vue ! »

Pour plus de détails sur ces points je renvoie à mon article :

"Une étude démontre que le Gardasil sera inoffensif chez les fillettes" [2]

Suite de mes contributions :

N°2 et 3 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33580870.html

 N°4 : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582629.html

 N°5 :  N°5 La force des recommandations vaccinales : un critère sans véritable signification ? 

 N° 6 et 7  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/03/28/33582686.html

N° 8  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/09/33643161.html

N°9  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/13/33660052.html

 N°10  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2016/04/29/33737022.html

 [1]  http://hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=538

[2]  http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2015/10/31/32861683.html

[3]  http://p6.storage.canalblog.com/63/89/310209/109829561.pdf

[4]  http://adelf.isped.u-bordeaux2.fr/LinkClick.aspx?fileticket=BHPxc8buLII%3d&tabid=534