La Question des Vaccins

28 avril 2014

Étrange polémique autour de Bernard Bégaud

 

L'interview accordé le 9 avril 2014 à Libé [0] par Bernard Bégaud, pharmacologue réputé, va déclencher une violente réaction à son encontre de la part du professeur Alain Goudeau. Elle va s'exprimer sur le blog de Jean-Yves Nau, qui fut longtemps journaliste médical au Monde. Les titres sont très évocateurs :

 « Sclérose en plaques et vaccin contre l’hépatite B :

le Pr Bernard Bégaud accuse (Libération) mais n’en dit pas assez » [1]

  « Vaccin hépatite B et sclérose en plaques :

la réplique (mordante) du Pr Goudeau* au Pr Bégaud* » [2]

Mais pourquoi une telle attaque  émanant d'un tel confrère à l'encontre de Bernard Bégaud qui serait pressenti pour de hautes fonctions parisiennes selon JY Nau ?

 * Alain Goudeau, (Université François-Rabelais) chef du service de bactériologie-virologie du CHU de Tours

* Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie à Bordeaux. Il dirige l’unité de recherche "Pharmaco-épidémiologie et évaluation de l’impact des produits de santé sur les populations" à l’Inserm.

Pour moi ce fut cette déclaration de Bernard Bégaud qui a mis le feu aux poudres :

 

«Ce qui a été le catalyseur et le déclencheur de cette méfiance, c’est le virus de l’hépatite B (VHB) et la polémique autour des cas de sclérose en plaques éventuellement induits par le vaccin.

On a menti et on a continué à mentir, volontairement ou non, pour la bonne cause.

Or, chaque fois que l’on ment, même et surtout avec une bonne intention,

on provoque une catastrophe. Et la suspicion s’installe. »

 

Le “ON” c’est qui ? La “BONNE CAUSE” c’est quoi ? 

Ce “ON” ce sont, sans nul doute, les différentes composantes de l’autorité en matière de vaccination “LA BONNE CAUSE” c’est la fameuse couverture vaccinale, notre nouvelle Ligne Maginot, l'obsession permanente de nos experts en santé publique qui confondent la lutte contre les virus avec la couverture vaccinale, la fameuse CV.

L’affirmation de Bernard Bégaud est très claire, elle signifie :

 

Si on dit la vérité, à savoir : il y a des cas de SEP liés à la vaccination 

(il fut très bien placé pour cela...),

on va casser la campagne de vaccination et perdre les bénéfices attendus de celle-ci.

 

C'est toujours le même raisonnement que dénonce en fait Bernard Bégaud  :

 

Le vaccin est inoffensif parce qu’il est utile.

Ou plutôt, puisque le vaccin est utile il devra être déclaré inoffensif.

 

Bernard Bégaud a manifesté à plusieurs reprises dans le passé son désaccord avec un tel raisonnement. Certains diront qu'il ne l'a pas exprimé avec une force suffisante. Malgré tout il l'a fait, c'était déjà beaucoup vu les fonctions qu'il occupait et mérite certainement le respect.

 

Le 30 juin 2009, France Culture a diffusé une émission sur la vaccination hépatite B au cours de laquelle Bernard Bégaud a annoncé qu'il préparait un livre sur le sujet avec un journaliste du Monde afin de rétablir l'histoire de cette affaire et d'apaiser sa Conscience. Il affirme avoir été soumis à des pressions sans préciser leur nature et surtout leur objet...

Il parle des obstructions rencontrées pour publier des études dès lors qu'elles n'étaient pas favorables au vaccin. La revue répond qu'elle n'a pas reçu le texte...On lui renvoie ... 10 fois ...  elle finit par répondre... que maintenant c'est trop tard pour publier...

Voir mon article La vaccination hépatite B sur France Culture le 30 juin

 Il me parait évident que ce fut cette affirmation dépourvue d'ambiguïté - le vaccin hépatite B a été responsable de scléroses en plaques, on le savait, on a menti et on continue de mentir - qui a mis le feu aux poudres à son encontre comme on peut le constater sur le blog de JY Nau.

Chanson de Guy Béart :

Le premier qui dit la vérité,

Il doit être exécuté.

D'ailleurs les critiques formulées par A. Goudeau sont très démonstratives d'une attaque très artificielle et pas toujours très régulière comme on va le voir.

Alain Goudeau :

« J’ai lu le texte de Bernard Bégaud qui est un assez joli exercice de réécriture de l’histoire. Les exemples d’informations erronées ou de contre vérités grossières sont les suivantes :

citant Bernard Bégaud : « C’est un gâchis énorme. Jusque dans les années 80, les Français étaient très attachés aux vaccins. Il me paraît clair que l’inversion est liée à la campagne de vaccination contre l’hépatite B lancée en 1994. »

Il lui répond : «Malheureusement l’activité anti-vaccinale pré-existe au vaccin contre l’hépatite B. Cette hostilité  se manifestait surtout contre le BCG et contre le vaccin anti-variolique. La France homéopathique nourrit depuis bien longtemps une violente diatribe contre les vaccins avec, en fond récurent, l’idée que tout ce qui change l’immunité "naturelle" affaiblit l’organisme. »

 Ce que Alain Goudeau a oublié de rapporter dans les propos de Bernard Bégaud, c'est ceci :

 « Certes, il existait déjà un courant méfiant, autour de concepts bio et nature, mais pas plus qu’en Allemagne. »

qui correspond au commentaire de A.Goudeau et anéantit sa critique de réécriture de l'histoire sur ce premier point.

 A. Goudeau va poursuivre son procédé d'occultation en rapportant ainsi les propos de B. Bégaud, qualifiés de grotesques :

 « Il y a eu une campagne massive à destination des nourrissons (…) »

qu'il commente ainsi :

« Il n’y pas eu de campagne chez les nourrissons en 1994 mais une campagne visant les pré-adolescents. Tout le monde s’accordait pour une extension aux nourrissons dès que les vaccins multivalents seraient prêts. »

 Voici pourtant ce qu'avait écrit B. Bégaud à ce sujet :

 « il y a eu une campagne massive à destination des nourrissons et des enfants de 10-11 ans. On a lancé cette campagne sans mettre en place de système de surveillance et d’information, sans se donner les moyens de savoir quels étaient les gens que l’on vaccinait, sans informer les médecins ni le public du pourquoi de la campagne, sans aucun message clair. Il aurait pourtant été simple de vérifier si la campagne de vaccination se déroulait comme prévu à destination des cibles choisies ; ce n’est que trois ans plus tard que l’on a noté que sur les 90 millions de doses consommées, les deux tiers avaient été utilisées pour des adultes, et non pour des nourrissons et des enfants. »

 Donc c'est très clair, il n'a jamais dit qu'on avait vacciné les nourrissons en masse MAIS qu'on avait eu l'intention de le faire, cet objectif n'ayant pu être atteint.

 De plus, A. Goudeau se trompe certainement quand il affirme qu'on attendait les hexavalents pour vacciner les nourrissons. Voici comment le site mesvaccins [3], pas vraiment antivaccinaliste, présente la chronologie des événements :

 « La chronologie des événements peut être résumée de la manière suivante. En 1993, l'Organisation mondiale de la santé recommande la vaccination universelle contre l'hépatite B. En décembre de la même année, le Conseil supérieur d'hygiène publique de France (CSHPF) et le Comité Technique des Vaccinations (CTV) recommandent cette vaccination en France pour les nourrissons, avec un rattrapage pour les adolescents âgés de 11 à 17 ans et pour les personnes à risques.

Une vaccination en milieu scolaire est annoncée fin juin 1994 pour la rentrée de septembre 1994, mais sans définition préalable d'une stratégie précise et argumentée. Une enquête réalisée en 1992-1994 montrait que 40 % des médecins n'étaient pas favorables à la vaccination des nourrissons, tandis que 97 % d'entre eux étaient favorables à la vaccination des adolescents. Mais les adolescents représentaient en 1994 une nouvelle population à vacciner dont les caractéristiques, mal connues, n'ont pas été suffisamment prises en compte. L'information sur la vaccination a été délivrée dans la précipitation aux médecins, au public et aux médias, avec une certaine dramatisation. Le nourrisson, normalement prioritaire, passait au second plan. Mal contrôlée, l'information a été prise en main par les laboratoires producteurs de vaccin qui, en rupture de stock au début de l'opération, avaient rapidement augmenté leur production. »

De plus, je pense avoir le souvenir qu'au cours de sa conférence de presse tenue le 1er octobre 1998, le secrétaire d’État à la santé Bernard Kouchner, tout en stoppant la vaccination dans les collèges, maintenait sa recommandation pour les nourrissons.



A. Goudeau cite et commente encore des propos tronqués de B. Bégaud :

« Il était attendu, normal, inévitable que l’on voie apparaître un certain nombre de cas de sclérose en plaques. »

« La survenue coïncidente des cas de sclérose en plaques (SEP)  ne pouvait pas être anticipée tout simplement parce que personne n’avait une idée de l’incidence de la SEP dans la population générale française. L’affirmation péremptoire de Bernard Bégaud  est grotesque et ne correspond pas à l’état de l’art de l’époque. Cette ignorance a d’ailleurs constituée une des difficultés majeures pour récuser les liens de causalité. »

 Voici les propos non tronqués de B. Bégaud sur ce point :

 «En ayant vacciné autant d’adultes, il était attendu, normal, inévitable que l’on voie apparaître un certain nombre de cas de sclérose en plaques (SEP). Et c’est ce qui s’est passé : on a vu des cas remonter, sans pouvoir savoir si c’étaient des coïncidences ou bien des SEP induites par le vaccin. »

Il y eut à l'époque une étude menée sur les données de la pharmacovigilance française. Elle fut pilotée par Annie Fourrier et Bernard Bégaud. Publiée en mai 2001 dans une revue britannique, elle comparait les cas notifiés constatés chez des adultes (20-44 ans) avec une estimation du nombre de cas attendus en l'absence de vaccination contre l'hépatite B. L'évaluation des cas attendus supposait que l'on puisse disposer d'une estimation acceptable de l'incidence annuelle de la sclérose en plaques. Cette estimation avait, à l'époque, été jugée suffisamment sérieuse pour mobiliser à 2 reprises (20 septembre 1998 et février 2000) plus de 40 experts internationaux venus à Paris pour discuter du lien possible entre la SEP et cette vaccination. Les comptes-rendus de ces réunions ne mentionnent nullement que l'estimation faite du nombre de cas attendus était dépourvue de toute valeur. Au contraire, ces experts avaient manifesté en 1998 le plus grand intérêt pour cette étude en cours et avaient demandé à être tenus informés de l'évolution des cas notifiés. Voir mes articles sur le sujet [4].

 De plus, Le Livre Blanc de la SEP mentionne, page 9 [5]:

 «La prévalence était estimée autour de 40/100.000, celle-ci semblant augmenter du Sud-Ouest au Nord-Est. Une des premières études nationales, menée à la suite d’une émission télévisée en mai 1986, les personnes atteintes de SEP étant invitées à compléter un questionnaire, estimait la prévalence française entre 30 et 40 pour 100.000 habitants. La seconde, publiée vers la même période (Fender et al., 1997), était fondée sur le registre de 128 bases de données des Caisses Primaires d’Assurance Maladie (CPAM), disponibles en 1994. Un échantillon, extrait des malades exonérés du ticket modérateur ...

 A cette période, le taux d’incidence n’a été, à notre connaissance, estimé que dans une seule étude (Moreau et al., 2000) concernant les 94.000 habitants de Dijon âgés de moins de 60 ans. Issue des fichiers des services du CHU et des cabinets des neurologues libéraux, cette incidence était évaluée à 4,3/100.000 habitants par an, ce qui apparaissait proche des taux rapportés dans d’autres villes d’Europe du Nord de même taille.

En conclusion, à la fin des années 1990, on estimait que la prévalence de la SEP en France se situait autour de 40 pour 100.000 habitants et l’incidence autour de 4 pour 100.000. »

 Quoiqu'on puisse penser de ces études, on ne peut qualifier leurs estimations de grotesque. De plus, ce sont ces valeurs qui ont été prises pour estimer les cas attendus dans  l'étude  de A. Fourrier et B. Bégaud.

 A. Goudeau poursuit ainsi ses attaques contre les affirmations de B. Bégaud, affirmations présentées, rappelons-le, dans une interview publiée dans un journal et non dans une revue scientifique :

« En clair, la polémique qui allait suivre n’aurait jamais existé si la campagne était restée dans les clous. Dans les pays où cela a été le cas, comme au Royaume-Uni et en Italie, il n’y a pas eu de cas de SEP, car il n’y a pas eu de vaccination massive des adultes. »

 « Prendre  la Grande -Bretagne et l’Italie comme des exemples de raisonnement sain est la preuve d’une double méconnaissance. L’Italie a, bien sûr, vacciné des adultes mais n’a pas eu de polémique. S’agit-il d’une  incidence plus faible de la SEP dans l’Europe du Sud ? Les autorités sanitaires italiennes sont-elles moins sensibles au poids de certains médias ? Est-ce l’absence, dans la capitale italienne, de neurologues hospitalo-universitaires de renom et omni-compétents ? L’enquête reste à faire.

Quant au Royaume-Uni, il n’a pas vacciné du tout et ce en dépit de sa forte population migrante. Cela évite, j’en conviens, bien des accidents post-vaccinaux. »

 Sauf que l'étude Hernan de 2004 portait sur des données britanniques, des adultes dont la moyenne d'âge était de 36 ans, le plus jeune en ayant 18, que 2,5% des témoins étaient vaccinés (ce qui est faible mais non nul), que cette étude était significative, que sa publication en septembre 2004 fit un bruit énorme, mobilisant tous les Comités nationaux et de l'OMS. Tous publièrent dans les plus brefs délais des avis critiques pour tuer le signal défavorable au vaccin. Cette polémique provoqua même une audition publique tenue le 9 novembre 2004 !!! A. Goudeau a l'air d'ignorer tout cela ...

 Alors, pourquoi toutes ces attaques contre Bernard Bégaud ? Attaques que Jean-Yves Nau qualifie de sévères et de réplique mordante. A bien y regarder, elles seraient plutôt un pétard mouillé où, mieux encore, un boomerang qui pourrait exploser dans les mains de son auteur..

C'est ce qui devrait fortement nous interpeller : pourquoi une telle réplique lancée avec des arguments aussi dangereux pour la crédibilité de son auteur ?

 La raison de cette réplique aussi précipitée qu'irréfléchie, je l'ai donnée au début de cet article. Elle a comme corolaire immédiat que si le public a été trompé sur la vaccination hépatite B, il pourrait l'être à nouveau avec d'autres vaccins, tout particulierement le Gardasil  et son petit frère le Cervarix?

 

 [0] http://www.liberation.fr/societe/2014/04/09/en-raison-de-devoiements-et-de-crises-mal-gerees-une-defiance-s-est-installee_994463

 

[1] http://jeanyvesnau.com/2014/04/10/sclerose-en-plaques-et-vaccin-contre-lhepatite-b-le-pr-bernard-begaud-accuse-mais-nen-dit-pas-assez/

 

[2] http://jeanyvesnau.com/2014/04/12/vaccin-contre-lhepatite-b-et-sclerose-en-plaques-la-severe-replique-du-pr-alain-goudeau-au-pr-bernard-begaud/

 [3] https://www.mesvaccins.net/web/news/5096 

 [4] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2008/09/26/10719582.html

 http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2009/05/21/13813413.html voir  étude Fourrier-Costagliola, un étrange destin

 [5] http://www.aquisep.fr/sites/aquisep.cpm.aquisante.priv/files/LivreblancDEF.pdf

On peut aussi consulter avec intérêt ce document de 2011 réalisé par l'EHESP, l'Ecole des hautes études en santé publique :

http://documentation.ehesp.fr/memoires/2011/mip/groupe_9.pdf

 

Cet article a été repris par un blog animé par des pédiatres (pediablog) :

http://pediablogdlh.blogspot.fr/2014/04/vaccin-hepatite-b-polemique.html

ainsi que par Wikups :

http://www.wikups.fr/etrange_polemique_autour_de_bernard_begaud/e/80503

et aussi par paperblog reprenant la version de pediablog :

http://www.paperblog.fr/7116774/vaccin-hepatite-b-polemique-begaudgoudeau/

 

 

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28 février 2014

Le paradoxe de Simpson en statistiques médicales : un match de Coupe Davis !


 Les mystères "impénétrables" du paradoxe de Simpson ! Extraits ( [5])  :

 

"Un bon paradoxe est un paradoxe dont on ne réussit jamais à se débarrasser. Quand vous croyez en avoir trouvé la clef, une remarque vous fait découvrir que rien n'est résolu. Les paradoxes de Zénon à propos de l'impossibilité du mouvement sont de tels paradoxes.

Mais le plus élémentaire de tous est le paradoxe de Simpson dont on imagine des solutions... qui conduisent à d'autres paradoxes !

 Sans cesse, des scientifiques et des utilisateurs de statistiques tombent dans les pièges qu'il tend.

 Chaque année, paraissent des articles qui tentent de déterminer son sens profond et la façon dont on doit le traiter.

 Malgré cette littérature abondante, il n'est pas certain que l'on détienne une solution entièrement satisfaisante pour se libérer de cette récalcitrante absurdité."

 

DIABLE !!! Qu'y-a-t-il de si mystérieux derrière cela ? Voyons  :

 

Ce qu'on appelle le paradoxe de Simpson a en particulier été observé au cours d'une expérimentation médicale réelle [1] où 2 traitements A et B ont été testés contre les calculs rénaux.

Je me suis amusé à présenter cela comme un tournoi de Coupe Davis entre 2 pays A et B. Le premier jour il y a les 2 matchs en simples où on teste séparément l'efficacité des traitements A et B contre les petits calculs rénaux et les gros calculs. Les résultats des 2 matchs sont sans appel, A bat largement B.

Il y a donc eu 81 succès pour 87 traités par A soit 93% de succès ...

Calculs rénaux

Traitement A

Traitement B

Coupe Davis !

Petits calculs

81/87 =93%

234/270=87%

A bat B en simple !

Gros calculs

192/263=73%

55/80=69%

A bat B en simple !

Somme

273/350=78%

289/350=83%

B bat A en double !

Gros effectifs

192/263=73%

234/270=87%

B bat A en simple !

Petits effectifs

81/87 =93%

55/80=69%

A bat B en simple !



Le lendemain les mêmes joueurs se rencontrent en double. Tout le monde s'attend à voir A triompher aisément de B. Surprise, c'est B qui gagne !

C'est cela le paradoxe de Simpson.

Comme tout paradoxe il a une explication qui apparaît aisément au troisième jour du tournoi, avec les 2 derniers simples. Le premier jour c'étaient le meilleur joueur de A qui avait affronté et battu le meilleur joueur de B puis le moins bon joueur de A qui avait battu le moins bon joueur de B.

Pour les derniers simples, le meilleur joueur de B rencontre le moins bon de A et c'est B qui gagne. En fait, ce match est celui des gros effectifs : 263 malades traités par A contre 270 par B. Il y en a plus de 3 fois plus que pour les petits effectifs, 87 pour A et 80 pour B. Aussi, selon la règle démocratique, les gros effectifs imposent leur force aux petits. Or la bataille des gros effectifs a été gagnée par B. Aussi, il est logique et non paradoxale que B l'ait emporté en double quand les effectifs étaient cumulés.

On peut trouver un autre exemple [2] de ce paradoxe, complètement fabriqué cette fois ci (voir page 234 du lien). C'est une histoire où l'on compare les succès des garçons et des filles au baccalauréat alors qu'ils sont issus de 2 lycées A et B. C'est le même principe, les gros effectifs sont dans le lycée A pour les garçons et dans le B pour les filles. Cet exemple est appelé "Barouf à Bombach !"

Pour ces 2 exemples, les auteurs ne proposent aucune explication au paradoxe.

J'en avais d'ailleurs proposé récemment un exemple du même genre alors que j'ignorais que cela s'appelait le paradoxe de Simpson. C'était avec des pièces de 1 et 2 euros de fabrications française et allemande :

Comparaison de deux proportions : un fort risque d'occulter un signal ! [3]

Quand on sait que l'odds ratio est un rapport de 2 proportions et que l'on fonde des décisions très importantes de santé publique sur ces tests on peut avoir peur !

 

 

Que montre, non pas le paradoxe de Simpson, mais l'incroyable agitation autour de lui ?

Car c'est bien ce phénomène humain et sociologique qui retient mon attention (taper paradoxe de Simpson sur un moteur de recherche). Ce soi-disant paradoxe montre que les nombres ont des lois qui sont indépendantes de ce que les humains veulent  représenter par ces nombres. Que ce soient des malades qui guérissent ou des pièces qui tombent sur pile, les nombres s'en moquent complètement !

 

Pour l'exemple avec les calculs rénaux, remplaçons les petits calculs par une pièce de 1 euro, les gros calculs par une pièce de 2 euros, les traitements A ou B par des pièces de fabrication française ou allemande. Un malade qui guérit deviendra : la pièce est tombée sur pile. Conservant les mêmes résultats on aura donc obtenu 81 piles en lançant 87 fois une pièce française de 1 euro. Les constats seront les mêmes. Ils ne dépendent que des nombres et pas de ce qu'on a choisi de leur faire représenter. On voit donc que cette affaire n'a rien voir avec les statistiques qu'elles soient médicales, sociologiques ou autres.

 

Alors, à quoi est-elle dû ?

 

Les utilisateurs restent "collés" à leur discipline particulière, médecine ou sociologie par exemple.

Ils ne pensent à considérer que des situations ayant un sens dans leur discipline.

 

Ainsi, pour les médecins, la classification entre gros et petits effectifs n'ayant aucune signification médicale, ils ne pensent pas à la prendre en compte. En un mot, ils oublient de faire jouer les 2 derniers simples du troisième jour de la Coupe Davis ! Pourtant, ce sont ces matchs entre les gros effectifs d'une part et les petits effectifs d'autre part qui donnent la clé du problème, montrant qu'il n'y a aucun paradoxe particulier. Le troisième jour de la Coupe Davis est tout aussi important que le premier jour ou le double !

 De manière générale, on a un tableau à double entrée où importe peu ce que sont A, B, X et X'. Le couple (X , A) a été réalisé n fois avec x succès etc.

  Avoir x/n largement supérieur à y/m et x'/n' largement supérieur à y'/m' n'est pas incompatible avec avoir

(x+x')/(n+n') largement inférieur à (y+y')/(m+m')

Cela est facilité si y/m est largement supérieur à x'/n' et que m et n' sont beaucoup plus grands que m' et n.

 

 

A

B

X

x/n petits effectifs

y/m gros effectifs

X'

x'/n' gros effectifs

y'/m' petits effectifs

X+X'

(x+x')/(n+n')

(y+y')/(m+m')

Gros effectifs

x'/n'

y/m

Petits effectifs

x/n

y'/m'

 

Il n'y a aucun mystère dans cette affaire  !!!

On pourrait cependant m'objecter que je pars d'une situation décomposée avec, dans l'exemple initial, les petits et gros calculs rénaux. Mais si on part avec les données globalisées, comment penser à décomposer en petits et gros calculs plutôt qu'autrement ?

En fait, on confond comparaison de 2 proportions avec comparaison de 2 probabilités et j'ai développé cette question dans [3]. Très simplement, on a un lot de 100 pièces de 1 euros lancées chacune une fois et un lot de 100 pièces de 2 euros lancées de même. On veut comparer la probabilité p de tomber sur pile pour les pièces de 1 euro avec la probailité p' correspondante pour les pièces de 2 euros. Le problème est qu'avant de tester l'égalité p=p' avec les valeurs observées il faut d'abord se demander si p et p' existent ! Autrement dit si chaque pièce de 1 euro a la même probabilité p de tomber sur pile et de même pour celles de 2 euros.

Sur l'exemple des calculs rénaux il faut se demander si chaque malade traité par A avait la même probabilité de guérison. De même pour ceux traités par B. Il faut donc explorer les données pour voir si on peut considérer que cela est réalisé. Cette probabilité de guérison pourrait dépendre du sexe, de l'âge, de la taille des calculs, de leur ancienneté etc. 

Le problème est donc aussi là : sur les données globales on compare 2 proportions qui ne correspondent pas forcément aux probabilités de guérison de chacun des malades.

On pourrait penser régler la question en ayant les mêmes proportions dans les 2 groupes. Comme je l'ai montré dans [3], cette condition est nécessaire mais pas suffisante. On en a ici une illustration :

Les proportions entre petits et gros calculs dans les 2 groupes A et B sont 87/263=33,1% et 80/270=29,63%. Elles sont très proches. Aussi, de faibles variations de ces nombres suffiraient pour les rendre pratiquement égales sans supprimer le paradoxe. Par exemple on a 84/266=31,58% et 84/267=31,46%.

 

[1] Wikipedia paradoxe de Simpson

http://fr.wikipedia.org/wiki/Paradoxe_de_Simpson

[2] Barouf à Bombach page 234

http://www.modulad.fr/archives/numero-33/tutorial-confais-33/confais-33-tutorial.pdf

[3] Comparer deux proportions : danger c'est risqué !

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/06/29133753.html

 

 

Voici d'autres sites présentant  le paradoxe de Simpson

 [4]  http://sciencetonnante.wordpress.com/2013/04/29/le-paradoxe-de-simpson/

[5]  http://www.pourlascience.fr/ewb_pages/a/article-l-embarrassant-paradoxe-de-simpson-31601.php

 [6]  http://www.lifl.fr/~delahaye/pls/236.pdf

 

Il y en a beaucoup d'autres …

 

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25 février 2014

Intervalle de confiance et test par l'odds ratio dans les études cas-témoins

 

 

On a vu dans les articles précédents [1], [2] et [3] que le test associé aux études cas-témoins consistait à comparer 2 proportions, celles des cas exposés (vaccinés par exemple) avec celle des témoins exposés au même facteur (vaccinés ).

Pour que les tests puissent être pratiqués dans les meilleures conditions, on a vu qu'il fallait que les cas vaccinés et les témoins vaccinés suivent des lois binomiales B(n ; p) et B(n' ; p'). On teste alors l'égalité entre p et p'. On a vu que des difficultés apparaissent dès que cette situation n'est plus réalisée car les tests s'appuient sur l'expression binomiale des variances, à savoir np(1-p) et n'p'(1-p') y compris la variance pour l'odds ratio qui est en relation avec l'expression :

1/np(1-p) +1/n'p'(1-p')

On a vu aussi que quand les cas et les témoins se partagent entre 2 groupes où les taux d'exposition (de vaccination) sont assez différents pour ne pas pouvoir être assimilables à des variations aléatoires, il est essentiel que les nombres moyens de témoins par cas soient les mêmes dans les 2 groupes.

Cependant, l'odds ratio utilisé dans les études épidémiologiques est l'objet de corrections sous la forme d'ajustements par régression logistique sur certains facteurs comme l'âge, le sexe ou la région. Il faudra donc se demander si ces ajustements pourraient corriger les biais qui apparaissent quand les conditions ne sont pas les plus favorables. Pour un glossaire de vocabulaire et de définitions on peut consulter ce glossaire médical [4] ou encore l'épidémiologie pour les nuls [4bis].

 

Nous verrons que ces ajustements semblent avoir pour effet de dispenser les auteurs des études de dissocier les données quand cela s'imposerait pourtant. Une conséquence sera que des signaux significatifs intéressants peuvent se trouver neutralisés alors qu'ils seraient apparus par une dissociation adéquate. La conclusion sera que la dissociation, quand elle est justifiée, prime l'ajustement qui peut bien entendu se faire ensuite sur chacune des parties issues de la dissociation.

EXEMPLE 1

On pourrait régler assez simplement et rapidement la question que je viens de poser. Supposons 50 cas dont 40 sont vaccinés avec 4 témoins par cas soient 200 témoins dont 100 vaccinés. L'odds ratio vaut 4 avec une variance estimée

1/40+1/10+1/100+1/100=0,145.

Le test par l'odds ratio donne 1,36/10000 qui est très, très significatif.

Supposons maintenant 50 autres cas dont 10 vaccinés avec 200 témoins dont 100 vaccinés. L'odds ratio relatif à la vaccination vaut 1/4 avec la même variance 0,145. Côté opposé, le test donnera la même probabilité car on compare le logarithme de l'odds ratio avec 0 et on sait que

ln(1/4)= - ln(4)

Le premier groupe était constitué de personnes âgées et le second d'enfants. Ayant regroupé les données pour former un groupe de 100 cas avec 400 témoins associés, le nombre de vaccinés sera 50 chez les cas et 200 chez les témoins Aussi l'odds ratio associé vaudra 1 : (50/50)/(200/200)

Il paraît clair que pour décrire une situation aussi contrastée il n'y aura pas d'autre alternative que de dissocier les 100 cas et 400 témoins en 2 groupes, les personnes âgées et les enfants. Il devrait donc paraître clair qu'il ne suffira pas de pratiquer un ajustement logistique conditionnelle associé à l'âge qui ne fournira qu'un seul odds ratio et un seul test par l'intervalle de confiance selon la coutume. Ce test n'a évidement aucune chance de produire un résultat significatif : pourquoi le serait-il d'un côté plutôt que de l'autre ?

 

Si le lecteur accepte cela comme démonstration convaincante du fait que les ajustements ne peuvent en aucun cas se substituer à une dissociation adéquate des données, il peut penser que les auteurs d'études veillent soigneusement à les réaliser quand ils s'imposent.

Que nenni comme diraient les servantes de Molière, on est très loin du compte ! C'est ce que je vais faire constater ci-après.

Si l'expérience aléatoire consiste à lancer des pièces de monnaies, la première question à se poser est "les pièces ont-elles toutes, à chaque jet, la même probabilité de tomber sur pile ?" Le lanceur pourrait se contenter, parfois, de lancer la pièce à plat sans la faire tournoyer en l'air.

Ces questions sont fondamentales. Il devrait en aller de même pour une étude cas-témoins où on veut étudier la relation entre une exposition à un vaccin par exemple et l'apparition d'une maladie comme une sclérose en plaques par exemple. Qu'en est-il ?

EXEMPLE 2

Les 2 publications Mikaeloff-Tardieu de décembre 2007 et du 8 octobre 2008 sur le lien entre la vaccination hépatite B et la sclérose en plaques (SEP) ou les atteintes démyélinisantes centrales (ADC) incluant les SEP. Rappelons que les enfants étaient indemnes d'atteintes démyélinisantes centrales au moment de la vaccination.

J'ai déjà publié sur ce blog 2 longs articles sur ces études [6] et [7] où le lecteur trouvera les liens vers ces études et de nombreuses indications.

Dans la publication 2007, les auteurs avaient retenu 143 cas de SEP dont 80 étaient vaccinés. Ils furent associés à 1122 témoins dont 609 vaccinés. En cherchant bien dans la publication j'ai pu trouver 4 nombres dispersés en 3 endroits différents : ils donnent les nombres de cas et de témoins ainsi que les nombres de vaccinés chez les enfants pour lesquels la première ADC n'était pas apparue avant l'âge de 10 ans. Il y en a 101 dont 70 vaccinés ainsi que 765 témoins dont 512 vaccinés. On obtient aussitôt les valeurs correspondantes pour les enfants de moins de 10 ans, soit 42 cas dont 10 vaccinés, 357 témoins dont 97 vaccinés. Voici les pourcentages de vaccinés parmi les cas et les témoins :

 

Pourcentages vaccinés

< 10 ans

> 10 ans

Total

CAS

23,81%

69,31%

55,94%

TEMOINS

27,17%

66,93%

54,28%

Témoins / Cas

8,50

7,57

7,85



CONSTATS

Quatre remarques importantes s'imposent :

1- Le principe du test est de comparer les proportions de vaccinés parmi les cas et les témoins. Nous constatons que les écarts sont énormes entre les moins de 10 ans et les plus de 10 ans : moins de 24% contre plus de 69% chez les cas entre les moins de 10 ans et les autres ; 27% chez les témoins de moins de 10 ans contre près de 67% chez les plus de 10 ans.

2- De plus, le taux de vaccinés chez les témoins de moins de 10 ans est supérieur aux taux chez les cas correspondants alors que c'est l'inverse pour les plus de 10 ans. Les 2 groupes allant en sens inverse, les cumuler ne pourra que contribuer à neutraliser tout signal éventuel.

3- De plus encore, la moyenne des témoins par cas est 8,5 chez les moins de 10 ans contre 7,57 chez les autres. J'ai montré dans [3] que pour cumuler 2 groupes il était très important que les moyennes des témoins par cas soient égales. Dans le cas contraire, le cumul accordera un poids plus important au groupe ayant la moyenne de témoins par cas la plus élevée. Ici c'est le groupe des moins de 10 ans dont la tendance est côté vaccin "protecteur". Le cumul favorisera donc cette tendance.

4- La durée d'observation n'est pas du tout la même selon les classes d'âge des enfants. J'étudierai ce problème plus loin.

Ce constat, facile et immédiat, imposait de créer au moins 2 groupes : les moins de 10 ans et les autres. Les auteurs ne l'ont pas fait !

Il FAUT comprendre que vouloir comparer les 55,94% de vaccinés

parmi les 143 cas aux 54,28% de vaccinés parmi les 1122 témoins est une question

pratiquement dépourvue de tout intérêt dans ces conditions !



C'est d'abord mon histoire de choux bio et pas bio racontée dans Comparaison de deux proportions, un fort risque d'occulter un signal ! [1]. Le problème est aggravé ici par les remarques 2, 3 et 4 ci-dessus.

Et ce n'est pas tout !

En effet, le groupe des plus de 10 ans n'est certainement pas homogène non plus : il contient les enfants vaccinés au collège en sixième entre octobre 1994 et juin 1998 soit 4 classes d'âge auxquels s'ajoutent les enfants vaccinés plus âgés*. Pour les premier, le taux de vaccination pourrait être de l'ordre de 80% et de l'ordre de 45-50% pour les plus âgés**. C'est donc au moins 3 groupes qu'il aurait fallu constituer : les classes d'âge vaccinées en sixième flanquées des plus jeunes et des plus âgés.

* Il pourrait inclure aussi des enfants vaccinés à l'âge de 7 ans, par exemple, puis ayant fait leur première ADC à 12 ans car c'est l'âge de la première ADC qui a été retenu et non celui de la vaccination. Pour leurs témoins associés, c'est cette date qui a été utilisée pour définir leur statut vaccinal. Les vaccinés sont donc ceux qui avaient reçu au moins une dose au moment de la première ADC du cas associé. Un tel cas pourrait donc avoir beaucoup de témoins vaccinés alors qu'au moment de sa propre vaccination ils étaient sans doute très peu nombreux (en gros, 80% contre 25%). Si de tels cas existent, cela constituerait une anomalie flagrante qui ne peut que favoriser un ods ratio faible en augmentant le nombre de témoins vaccinés.

** Une étude [5] sur la couverture vaccinale contre l'hépatite B réalisée par François Denis parle, page 120, des taux de vaccination "signalés après les campagnes de vaccination en milieu scolaire en 1994-95 de l'ordre de 75-82%".

De plus, il existe plusieurs indications en faveur du fait que le groupe des plus âgés pourrait, comme les plus jeunes, être orienté côté vaccin "protecteur'' en raison d'un défaut de notification. Ce défaut pouvant s'expliquer par l'arrêt de la prise en compte des cas après 16 ans (ou au 31 décembre 2003). Aussi, un adolescent vacciné tardivement disposait de moins de temps que d'autres enfants pour que sa première ADC apparaisse dans les limites définies par l'étude, la date retenue étant celle de la première atteinte.



Il serait donc essentiel de disposer des données concernant

le groupe des classes d'âge vaccinées en sixième



Un test très significatif

Grâce à la publication du 8 octobre 2008 on peut disposer de données sur l'ensemble des ADC regroupant les ADC simples et multiples (SEP) : 154 vaccinés parmi 349 cas associés à 2941 témoins dont 1398 vaccinés. Par soustractions avec les données pour la SEP on obtient les données pour les ADC simples : 349-143=206 ADC simples dont 154-80 =74 vaccinés ; 2941-1122 =1819 témoins associés dont 1398- 609=789 vaccinés.

Voici les résultats de différents tests qu'on peut pratiquer sur ces données (tableau ci-dessous). J'ai exposé dans l'article précédent [3] (voir aussi [1] et [2]) trois tests que j'ai nommé V, W et Z. Tous sont des tests binomiaux mais ce qui les distingue est une estimation différente de la variance. Pour la SEP j'ai appliqué le test Z à la partition "moins de 10 ans'' et "au moins 10 ans''. Pour le test global par Z j'ai ajouté les ADC simples. Pour la SEP on peut observer que le test Z est très proche du test par l'odds ratio ajusté proposé par les auteurs de l'étude. Notons cependant :

Aucun de ces tests n'a pu être appliqué dans des conditions pleinement satisfaisantes



Lorsque l'odds ratio OR est inférieur à 1, deux probabilités sont données, celle qui correspond à "au moins aussi grand que la valeur observée"'et son complémentaire à 1 qui correspond à "au plus aussi grand que la valeur observée" :

Comme les bornes de l'intervalle de confiance IC ont été calculées à partir de l'OR et de la variance, on peut retrouver la variance à partir de l'IC et de l'OR, ce qui m'a permis de calculer la probabilité d'obtenir au moins 0,81 qui vaut 93,88%. 



Dans la publication de 2008 les auteurs en sont resté là sur ce point. Fort heureusement la publication de décembre 2007 va permettre d'aller plus loin. On peut comparer les probabilités qui ont été calculées de la même façon. Pour ADC+SEP elle vaut 88,6% qui est une sorte de "moyenne" entre 35,32% pour les SEP et 98% pour le groupe complémentaire des ADC simples.

 

 

ADC simples

SEP

ADC simples + SEP

OR ajusté

Non publié

1,10 ; 33,48%

0,81 ; 93,88% ; 6,12%

OR direct

0,73 ; 98,00% ; 2,00%

1,07 ; 35,32%

0,87 ; 88,60% ; 11,4%

Test V

97,98% ; 2,02%

35,32%

88,6% ; 11,4%

Test W

97,11% ; 2,89%

35,32%

88,69% ; 11,31%

Test Z

Non applicable*

33,90%

89,91% ; 10,09%



* Non applicable faute de données permettant de réaliser une partition pourtant sûrement nécessaire.

Pour les ADC simples on peut constater que 2 tests donnent un résultat significatif côté "vaccin protecteur" : le test avec OR=0,73 calculé directement (sans ajustement) et le test V qui donnent 2,00% et 2,02%.

Ce résultat significatif exprime un déficit d'ADC simples chez les vaccinés. Où sont-ils passé ? Soit vers la case "rien" (effet protecteur), soit vers la case "SEP" (effet aggravant).

 

En fait on obtient ce résultat beaucoup plus simplement, sans faire appel aux témoins et avec un test beaucoup plus significatif :

EXEMPLE 3

Chez les enfants vaccinés il y a donc eu 154 ADC dont 80 se sont transformées en sclérose en plaques (SEP) contre 63 SEP parmi 195 ADC chez les non vaccinés. Les probabilités d'évolution d'une ADC simple en SEP peuvent ainsi être estimées par 80/154=51,95% chez les vaccinés et par 63/195=32,31% chez les non vaccinés. A vue, l'écart parait très important alors que les nombres absolus sont assez élevés, ce qui est favorable à un résultat significatif. Voilà une observation facile à faire et qui aurait pu au moins alerter (elle le peut toujours !)

On peut préciser par les tests de comparaison de 2 lois binomiales :

Test W : 9,2/100000 Test V : 11/100000 Tous les 2 sont proches de 1/10000

C'est donc très, très significatif, ce qui permet de formuler l'hypothèse :

 

Hypothèse

La vaccination hépatite B aurait fait évoluer en sclérose en plaques un certain nombre de cas qui sans cela n'auraient été que des ADC simples, (non SEP) dans la fenêtre d'observation.

Rappelons que les enfants ne souffraient d'aucune ADC au moment de leur vaccination.

 

Si on se contentait de traiter le groupe complet comme l'ont fait les auteurs, on passerait à côté d'une hypothèse très intéressante : l'effet "protecteur" de la vaccination contre les ADC simples pouvant être en réalité un effet aggravant les ayant fait évoluer vers une SEP.

 

 Notons que ce test ne fait pas appel aux témoins mais seulement aux cas observés, ce qui est beaucoup plus fiable. On peut cependant formuler une réserve : les lois sont supposées binomiales alors qu'elles ne le sont pas en réalité. Il faudrait pouvoir disposer d'autres données pour réaliser les partitions nécessaires. On ne peut cependant exclure qu'en se restreignant aux classes d'âge vaccinées en sixième le résultat soit encore plus significatif malgré la réduction des effectifs qui pourrait être largement compensée par l'élimination des plus jeunes et des plus âgés pour lesquels la tendance est opposée (avec les conditions de l'étude).

 

Hypothèse contredite par les moins de 10 ans ?

Cette hypothèse et le test sur lequel elle s'appuie pourraient paraître en opposition avec le fait que le taux de vaccinés chez les témoins est plus élevé (27,17% ) que parmi les cas (23,81%). Cette contradiction apparente a une explication : les enfants jeunes ont été nombreux à faire leur première ADC AVANT d'avoir pu être vaccinés. S'ils avaient été vaccinés plus tôt ils auraient fait leur ADC tout pareil. Mais ils auraient été classés "vaccinés" et ça changerait tout.

Chacun de se dire : "Mais ils auraient été des coïncidences, donc ainsi on a éliminé des coïncidences parmi les vaccinés,  c'est plutôt une bonne chose !"

Cela pourrait paraître pertinent, cependant le problème est que le signal apparaît par l'addition des coïncidences et des non coïncidences ! Si on supprime les premières, on a toute chance de tuer le signal puisque la comparaison se fait, d'une façon ou d'une autre, avec ce qui se serait produit en l'absence de vaccination.

Dans une étude cas-témoins, cette comparaison ce fait par le truchement de la proportion de vaccinés parmi les témoins, comparée à celle des cas. C'est une étude rétrospective où les enfants ne sont pas tous vaccinés au même âge ni dans les mêmes conditions. C'est le péché originel des études rétrospectives par rapport à des expérimentations animales classiques où les souris sont toutes vaccinées le même jour pour être suivies parallèlement à d'autres souris du même âge et de santé comparable au début de l'observation, c'est à dire le jour de la vaccination.

Comme il n'est pas raisonnable d'attribuer un effet protecteur réel au vaccin et qu'on peut au contraire tout à fait envisager un effet aggravant de la vaccination en faveur de la SEP, le fait que le taux de vaccinés parmi les cas n'atteigne pas 24% contre plus de 27% chez les témoins pourrait être perçu comme indicateur d'un réel déficit de notification de SEP chez les vaccinés, déficit pouvant être attribué, pour une part, à ce péché originel.

Il y a aussi une autre possibilité : un enfant vacciné à l'âge de 8 ans a pu faire sa première ADC à 10 ans ou plus. Il n'aura alors pas été classé parmi les "<10ans". D'où un déficit possible de cas chez les vaccinés de ce groupe. On a alors le même problème qu'avec la limite au delà de 16 ans qui génère sans doute un déficit de cas parmi les plus âgés comme on va le voir maintenant.

 

Un déficit de SEP chez les plus âgés ?

Chez les plus âgés, le déficit probable de SEP serait dû au fait que les adolescents vaccinés à 14-15 ans avaient peu de temps devant eux pour faire une ADC avant la limite fixée à 16 ans. Il existe plusieurs indications allant en ce sens. En voici une :

 Le fameux résultat significatif publié le 8 octobre 2008 mais qui avait défrayé la chronique dès le 26 septembre, concernait le groupe des enfants vaccinés Engerix, dont la première ADC était apparue au moins 3 ans après la vaccination et qui avaient reçus avant l'âge de 2 ans 4 DTP, 1 BCG et 1 ROR (observants au calendrier). L'OR ajusté par régression logistique conditionnelle valait 2,77. Par l'intervalle de confiance j'ai pu récupérer la variance utilisée et calculer la probabilité associée qui vaut 0,7% proche du très significatif (<0,5%).

 Trois considérations :

 1-La condition "au delà de 3 ans après la vaccination" écarte tous ceux qui avaient été vaccinés moins de 3 ans avant l'âge butoir de 16 ans. Ce seul critère écarte donc la plupart des adolescents du groupe des "plus âgés". Si ce groupe a un OR inférieur à 1, voire largement inférieur à 1, voire significatif côté "vaccin protecteur", le seul fait de les retirer fera croître l'OR du groupe restant.

 

2- La condition "vaccinés Engerix" retient tout particulièrement les enfants vaccinés en sixième par le fait que le ministre avait accordé en 1994 le marché des collèges au laboratoire SKB devenu GSK, le producteur d'Engerix.

 

3- À ces enfants s'ajoutent, certains enfants pris dans le groupe "< 10 ans". Or ce groupe a un OR inférieur à 1, ce qui ne favorise pas, a priori, l'obtention d'un OR élevé .

 

Ces 3 considérations conduisent à penser que le groupe significatif retenu par ces critères a une très forte ossature "vaccinés en sixième" qui devrait donc avoir un OR assez grand, même s'il n'est pas significatif. Cela paraît indispensable pour permettre au groupe "Engerix--Observant-calendrier--Plus-de-3ans" d'être largement significatif.

De plus, quand on adjoint aux "vaccinés en sixième" le groupe des " plus âgés" on constate que l'OR devient faible même s'il est légèrement supérieur à 1 (OR=1,12 avec la probabilité 31,62% ; voir plus loin). Pour obtenir cela il paraît pratiquement vraisemblable que l'OR du groupe "plus âgés" soit inférieur à 1. D'où l'indication d'un déficit de cas chez les plus âgés.

On peut aussi observer que parmi les 80 cas de SEP chez les vaccinés, 50 avaient reçu Engerix. Pour  25 d'entre-eux la première ADC était apparue dans un délai ne dépassant pas 3 ans (50%) contre 15 pour Genhevac (68,18%). La répartition parait donc déséquilibrée pour Genhevac par rapport à Engerix. Cela pourrait être dû au fait que des adolescents vaccinés avec Genhevac et ayant fait leur ADC plus de 3 ans après, avaient dépassé l'âge de 16 ans. Bien sûr, le même phénomène a certainement joué aussi pour Engerix. Mais la vaccination quasi exclusive par Engerix des enfants en classe de sixième a pu permettre d'alimenter la catégorie ">3ans" pour Engerix, ce qui n'était pas possible avec Genhevac. 

 

 

Ajuster ou dissocier ?

QUESTION : puisque sur l'exemple c'est l'âge qui contraint à dissocier pour pratiquer les tests binomiaux, peut-on envisager qu'un ajustement sur l'âge puisse compenser les écarts et éviter la dissociation susceptible de faire perdre de la puissance statistique ?

Je vais tenter de répondre à cette interrogation en poursuivant avec le même exemple.

On sait que les 4 classes d'âge vaccinées en classe de sixième au collège entre octobre 1994 et juin 1998 l'ont été pratiquement à 80% alors que les plus âgées l'ont été beaucoup moins. Aussi, les taux de vaccinés 69,31% et 66,93% chez les 101 cas et les 765 témoins ne correspondent pas davantage à une loi binomiale. Il faudrait aussi dissocier ces 101 cas pour créer 2 groupes plus homogènes du point de vue du taux de vaccination avec le groupe des "sixième" et celui des "plus âgés".

Voici une simulation purement pédagogique où seuls les nombres en noir sont réels (valeurs publiées). Lorsque l'OR est inférieur à 1, deux probabilités sont données, celle qui correspond à "au moins aussi grand que la valeur observée"'et son complémentaire à 1 qui correspond à "au plus aussi grand que la valeur observée" :

 

 

"< 10 ans"

"sixième"

"Plus âgés"

" > 10 ans"

totaux

Cas

42

68

33

101

143

vaccinés

10

61

9

70

80

Témoins

357

476

289

765

1122

vaccinés

97

375

137

512

609

OR direct

Probabilités

0,84 

67,89% ;32,11%

2,347

1,98%

0,416

98,41% ;1,59%

1,12

31,62%

1,07

35,32%

Test V

67,91% ;32,09%

1,73%

98,61; 1,39%

31,61%

35,32%

Test W

68,53% ; 31,47%

0,43%

99,17% ; 0,83%

31,42%

35,32%

 

Cette simulation, qui n'est pas incompatible avec les données publiées, montre clairement qu'on pourrait avoir un groupe significatif côté "vaccin dangereux" chez les vaccinés en classe de sixième, un groupe significatif côté "vaccin protecteur" chez les adolescents "plus âgés" et qu'en cumulant ces 2 groupes, les 2 signaux significatifs se neutralisent chez les " >10 ans".

L'objectif ici est seulement pédagogique. Il s'agit de faire réaliser qu'en pareil situation, un ajustement sur les données globales, aussi sophistiqué soit-il, sera incapable de mettre en évidence une telle situation.

 

Pour les tests appliqués aux données publiées, on peut constater que ceux réalisés en dissociant les moins de 10 ans des plus de 10 ans et sans ajustement donnent des résultats qui peuvent s'éloigner beaucoup des valeurs obtenues globalement par les auteurs avec ajustement logistique conditionnel sur l'âge, la région et le sexe mais sans dissocier : 68,53% et 31,42% contre 33,48%.

Remarque :

Il faut bien sûr comparer des probabilités obtenues dans les mêmes conditions, soit ici la probabilité d'obtenir une valeur au moins aussi grande que celle observée, d'où le 68,53%.

 

Cela suggère qu'une dissociation, qui s'impose quand les taux de vaccination sont très différents comme ici, pourrait avoir plus d'importance qu'un ajustement sans dissociation. Autrement dit, cela montre assez bien qu'un ajustement sur l'âge (ou autres critères) ne devrait pas pouvoir compenser des écarts trop importants entre les taux de vaccination (plus généralement d'exposition).

 

La grande crainte en dissociant est sans doute de perdre de la puissance statistique. Mais cela n'a d'intérêt que si les différents groupes vont dans le même sens. Si une pièce de 1€ est déséquilibrée du côté des piles et celle de 2€ du côté des faces il n'y a aucun intérêt à cumuler les résultats.

 

 

Conclusion

L'ajustement ne saurait se substituer à la dissociation

 

 Je n'ai initialement aucune expérience pour traiter des données de cette nature. Si j'étais confronté à ces données, je procéderai ainsi :

Je chercherai si je peux accepter que chaque cas ait eu la même probabilité d'avoir été vacciné. De même pour chaque témoin. Comment ? D'abord en comparant les nombres de vaccinés parmi les témoins associés on doit pouvoir obtenir facilement une première indication.

Par exemple, Pierre a 10 témoins dont 2 sont vaccinés alors que Jacques en a 8 sur 10 et Paul 5 sur 10. Un regard sur l'âge de la vaccination indique que Pierre avait 5 ans au moment de celle-ci alors que Jacques était en sixième en 1996 et que Paul avait 14 ans.

De plus, compte tenu de ce que l'on sait du déroulement de la campagne de vaccination et des études réalisées sur la couverture vaccinale, on pouvait être mis en alerte quant à la nécessité de créer plusieurs groupes afin de respecter au mieux le caractère binomiale des variables donnant les nombres de cas et de témoins vaccinés.

La nécessité de créer 3 groupes devrait ainsi apparaître très facilement et très rapidement.

Au lieu de procéder ainsi, les auteurs paraissent s'empresser de globaliser les données en aveugle pour lancer ensuite un logiciel réalisant une analyse multivariée selon plusieurs paramètres comme l'âge au moment de la première ADC (et non pas l'âge de la vaccination, ce qui pose aussi un problème), la région du cas et son sexe.

On voit le résultat !!!

 

Les auteurs passent en particulier à côté d'un signal très fort

qui pourtant ne demande même pas de faire appel aux témoins

et qui apparaît en formant seulement 2 proportions !!!

 

 

Durée d'observation variable

 


Obtenant un résultat significatif avec Engerix et pas avec Genhevac, les auteurs et les Comités d'experts s'interrogent longuement sur les mérites comparés de la culture sur levure (Engerix) et de la culture sur ovaire de hamster chinois (Genhevac). Ils oublient de se demander si cela ne serait pas dû à tout autre chose, à savoir : le fait que le ministre de la santé avait accordé en 1994 le marché des collèges au fabricant d'Engerix, que l'essentiel des vaccinations chez les enfants avait été réalisé au collège en classe de sixième et que ces derniers avaient tous été suivis pendant la même durée d'au moins 4 ans jusqu'à 16 ans.

Sans voir que, pour les enfants plus jeunes, beaucoup moins vaccinés, la tendance "vaccin protecteur" (même légère) est sans doute dû au fait que beaucoup ont fait leur première ADC avant d'avoir pu être vaccinés. Que la même tendance chez les plus âgés (vraisemblable mais que les auteurs pouvaient aisément constater si elle est réelle) est sans doute liée au fait que ceux-ci disposaient de trop peu de temps pour qu'une ADC se manifeste avant la limite des 16 ans.

  Plus précisément, l'observation était limitée à l'âge de 16 ans et à 2003 pour la première ADC. Ceux qui en avaient fait une dans ces limites étaient alors suivis jusqu'au 30 juin 2006 pour voir si elle évoluait en SEP.

 Aussi, ceux qui ont été vaccinés 3 mois avant la limite de 16 ans ne disposaient que de cette durée pour faire leur première ADC.

 Extraits de la revue Mal Respir sur la régression logistique [9], page 159 :

 « La méthode de régression logistique est donc la méthode multivariable de choix pour rechercher des facteurs de risque ou de des facteurs protecteurs de maladie. Toutefois, il ne faut pas oublier qu’elle reste une simplification mathématique de phénomènes complexes,

 

qu’elle repose théoriquement sur des conditions,

dont le respect est trop peu souvent vérifié par les chercheurs qui l’appliquent.

  La régression logistique est différente du modèle de Cox car elle ne permet pas la prise en compte de données censurées (c’est-à-dire en tenant compte des temps d’observation individuels).

Elle impose des données pour lesquelles les patients

ont été observés pendant la même période. »


C'est la seule condition que j'ai trouvée mentionnée... Il y en a bien sûr d'autres très importantes.

 

 Un intervalle de confiance inutile

 Dans la publication Mikaeloff-Tardieu 2007 sur la SEP, pour les données globales, les auteurs donnent un odds ratio OR= 1,10 et un intervalle de confiance [0,71 1,69]. J'ai donné auparavant la probabilité associée à ce test : 33,48%*. Elle donne évidemment une information beaucoup plus précise que l'IC sur le degré d'éloignement de la valeur observée 1,10 par rapport à la valeur théorique 1.

 

* Il faut cependant noter que la plage de variation de la probabilité associée au test se situe entre 0 et 50%. Au delà de 50%, cela signifie que l'odds ratio est inférieur à 1. On prend alors son complémentaire à 1.

 

Quand on connait la valeur théorique d'un paramètre, non seulement l'intervalle de confiance associé à ce paramètre est inutile mais il donne une information moins précise que la probabilité associée au test d'hypothèse.

 

Malgré cela, les auteurs préfèrent l'intervalle de confiance pourtant inutile en pareil cas et ne calculent pas la probabilité associée au test d'hypothèse. On ne peut que le regretter.

 Pourquoi  cela ? Les "raisons" ont été exposées le 11 septembre 2003 par Dominique Costagliola, considérée comme une de nos meilleures épidémiologistes, lors de la réunion dite de consensus sur la vaccination hépatite B (le lien vers son exposé a été cassé en 2011  mais on peut vérifier sur ce lien [10] qu'elle avait été auditionnée comme expert).

 

« Le résultat d'une étude d'association s'exprime par un risque relatif ou un odds ratio assorti d'un intervalle de confiance. Ces éléments sont plus importants à considérer que la simple interprétation du test d'association en significatif/non significatif … un risque de 3 avec un intervalle (de confiance) [1,1 ; 600] nous dit que l'étude manque grossièrement de puissance puisque le risque peut être à peu près n'importe quoi »

 

Mais peut-on avoir un intervalle de confiance entre 1,1 et 600  avec un odds ratio de 3  ?  On peut aisément démontrer qu'un tel écart est très largement impossible : on sait en effet que le carré de l'odds ratio est le produit des bornes de l'intervalle de confiance.

 

On peut vérifier cette règle sur l'exemple cité pour lequel OR=1,10 avec IC=[0,71 1,69]. On a en effet 1,1²=1,21 et 0,71x1,69=1,1999.

 Un autre exemple avec le fameux résultat significatif de l'étude publiée en 2008 sur le même thème et qui avait fait beaucoup de bruit : on a OR=2,77 et IC=[1,23 6,24]. On vérifie que 2,77²=7,6729 et que 1,23x6,24=7,6752.

 

Avec les valeurs à but "pédagogique" inventées par l'auteure de ce propos, il faudrait donc que 3²=9 soit égal à 600x1,1=660 !!!  En fait, avec OR=3 et la borne inférieure égale à 1,1 la borne supérieure vaudra 8,18... 

 Un peu navrant quand même !

 

Analogie avec la règle de trois

 La fameuse règle de trois, "3 choux coutent 10€ combien coutent 10 choux ?" qui a jalonné notre parcours à l'école primaire, les plus jeunes l'ayant appliquée sous la forme d'un tableau de proportionnalité, n'est pas aussi éloignée des problèmes soulevés ici qu'on pourrait le croire.

 En effet, la règle de trois consiste à comparer 2 proportions où il est indispensable que tous les choux soient au même prix :

Pour la règle de trois on forme 10/3=p qui donne le prix moyen des 3 choux considérés. Si on désigne pas X le prix des 10 choux, X/10=p' sera le prix moyen des 10 choux. En écrivant p=p' on pourra calculer X. Si le prix des choux n'était pas le même pour tous, il n'y aurait aucune raison pour que p=p' qui ici ne peut être une hypothèse. Il est donc indispensable que p soit le prix de chacun des choux considérés. L'égalité p=p' est une conséquence de l'hypothèse fondamentale mais malheureusement trop souvent laissée implicite dans l'enseignement, que les choux sont tous au même prix.

 

Quand on a deux proportions observées 40/50 et 360/500 pour 50 cas et leurs 500 témoins, la différence 0,08 de ces 2 proportions est la valeur observée de la variable aléatoire U= X/50-X'/500 supposée suivre une loi normale caractérisée par 2 nombres, son espérance (la valeur attendue) et sa variance. On teste l'hypothèse que l'espérance E(U) de U est nulle. Cette hypothèse s'écrit E(X)/50=E(X')/500 qui correspond à l'égalité des 2 proportions avec la règle de trois mais qui ici est une hypothèse que l'on veut tester.

Si X est une variable aléatoire binomiale B(50 ; p) et X' binomiale B(500 ; p'), l'hypothèse E(U)=0 s'écrit. Mais X binomiale signifie que chacun des 50 cas avait la même probabilité p d'avoir été vacciné. De même, chacun des 500 témoins avait la même probabilité p' d'avoir été vacciné. On retrouve la condition pour les choux de la règle de trois.

 

Même s'il est possible de sortir de cette situation très stricte, on a vu qu'il fallait être très prudent dès que X et X' n'étaient plus binomiales, ce qui ne semble pas être la caractéristique dominante des auteurs d'études cas-témoins ni des comités d'experts qui les commentent parfois. Ils ne sont pas les seuls responsables, les enseignements sur ces questions sont très laxistes sur les conditions d'applications des tests avec l'odds ratio même si, parfois, ils signalent qu'il en existe mais sans pour autant les expliciter pour montrer ce qui peut arriver quand on ne les respecte pas.

 

[1] Comparaison de deux proportions : un fort risque d'occulter un signal !

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/06/29133753.html


[2] Comparaison de 2 proportions : un test doublement biaisé !

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/09/29163341.html

 

[3] Comparaison de 2 proportions par l'odds ratio

L'odds ratio est-il meilleur que les tests binomiaux ?

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/18/29247121.html

[4]Glossaire 

http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/cms/sites/medatice/externat/externatgre/docs/20121112164003/Glossaire_LCA.pdf

[4bis] épidémiologie pour les nuls

https://www.chu-brest.fr/documents/10156/108763/Epidemiologie+pour+les+nuls.pdf

[5] François Denis : étude sur la couverture vaccinale

http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2013/03/2004.1.pdf#page=113

[6] 18 mars 2011

Sclérose en plaques chez les enfants : des données très démonstratives...

[7] 10 avril 2011

Vaccin hépatite B et sclérose en plaques chez les enfants : une étude aussi contestable que révélatrice

[8] Cours sur la régression logistique (peu accessible)

http://eric.univ-lyon2.fr/~ricco/cours/cours/pratique_regression_logistique.pdf

[9] http://www.ifmt.auf.org/IMG/pdf/Qu_est-ce_qu_une_regression_logistisque_-_Rev_Mal_Respir_2005_22_159-162.pdf

[10] http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/VHB_recos.pdf

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18 février 2014

Comparaison de 2 proportions par l'odds ratio

L'odds ratio est-il meilleur que les tests binomiaux ?

Le test par l'odds ratio est un test de comparaison de 2 proportions utilisé dans le cadre des études dites cas-témoins. Il prend une forme multiplicative qui introduit un nouveaux biais sans supprimer des biais déjà décrits dans l'article précédent [1]. Son principal avantage, sans doute à l'origine du succès de cette forme, est que l'odds ratio peut s'assimiler au risque relatif, du moins quand le risque est faible. Mais à quel prix ?



Le test de l'odds ratio dans les études cas-témoins

Je vais d'abord décrire sur un exemple le principe du test utilisant l'odds ratio pour comparer 2 proportions.

EXEMPLE 1

Parmi 50 malades, 40 avaient été vaccinés avant l'apparition de la maladie. Il a été associé à chacun d'eux 10 témoins non malades (même âge, même sexe, même région ...), soit 500 en tout, dont 360 étaient vaccinés. Peut-on penser que la vaccination aurait pu favoriser la maladie ?

Principe

On va admettre que chaque malade avait la même probabilité p d'avoir été vacciné et de même pour chaque témoin avec la probabilité p'. Aussi, les variables aléatoires X et X' donnant les nombres de vaccinés parmi les 50 cas et les 500 témoins vont suivre les lois binomiales B(50 ; p) et B(500 ; p') dont les moyennes théoriques seront 50p et 500p', les variances étant 50p(1-p) et 500p'(1-p').

L'objectif du test sera de comparer les proportions théoriques inconnues p et p' en utilisant les valeurs observées 40/50 et 360/500. Si p est significativement supérieur à p' on aura un signal pouvant faire penser que la vaccination aurait pu favoriser l'apparition de la maladie.

Voici d'abord les résultats des 2 tests déjà présentés dans l'article précédent avec les notations de celui-ci [1]:

 

Test par W : En utilisant une estimation sans biais de la variance la probabilité associée au test* vaut 9,33% ( estimateur W de [1]).

Rappel : ici, W prend la valeur (40/50)(1-40/50)/49 + (360/500)(1-360/500)/499

* Il s'agit de la probabilité d'obtenir un écart au moins aussi grand que celui qui a été observé.

 

Test par V : En utilisant une estimation doublement biaisée on trouve 11,29% (estimateur V de [1])

Rappel : ici V prend la valeur (40+360)/[1- (40+360)/(50+500)][1/50 + 1/500]

 

Test par OR : On va leur ajouter le test par l'odds ratio OR :

Le test par l'odds ratio sera fondamentalement très proche des précédents mais en prenant une forme multiplicative obtenue en transformant les sommes en produits et les différences en divisions comme le ferait une fonction exponentielle.

Pour les cas on forme l'odd 40/10 qui est le rapport entre les 40 cas vaccinés et les 10 non vaccinés. De même pour les témoins avec l'odd 360/140. On forme alors l'odds ratio, noté OR, qui sera le quotient de ces 2 odds, soit ici OR=1,56.

Sous l'hypothèse que les cas et les témoins aient la même probabilité théorique d'avoir été vaccinés ("hypothèse nulle "), la valeur moyenne théorique de cet odds ratio vaudra 1 (le rapport théorique entre vaccinés et non vaccinés sera le même pour les cas et les témoins). En pratique, ce rapport pourra s'éloigner de 1, l'objectif du test étant de chercher à savoir si la différence observée avec 1 peut être attribuée à de simples variations aléatoires ou à une cause particulière.

On admet que le logarithme de OR suit une loi normale centrée (moyenne zéro) dont on sait estimer la variance à partir des résultats observés (voir mon article [2]). Il devient alors possible de calculer la probabilité d'obtenir un écart avec 1 qui soit au moins aussi grand que celui observé, c'est à dire d'obtenir au moins 1,56.

 

Valeur de OR : avec OR=1,56 la probabilité associée au test sera 11,45% .

Constat : On a vu que le test avec W était plus fiable que le test avec V. Sur cet exemple le test par l'odds ratio donne donc une valeur un peu moins bonne qu'avec le test V, ce qui permet de dire, au moins sur cet exemple, qu'il est le moins bon des 3 tests.

On pourrait donc penser que le test par l'odds ratio aurait au moins les mêmes défauts que le test par l'estimateur doublement biaisé noté V, voire un autre en plus.

On peut au moins dire que la variance utilisée pour l'odds ratio combine les cas et les témoins sous la forme 1/a+1/b+1/a'+1/b' a et a' sont les cas et les témoins vaccinés, b et b' les cas et les témoins non vaccinés.  Elle sera d'autant plus faible que les témoins associés au cas seront plus nombreux.

Les moyennes théoriques des valeurs observées a et b sont np et n(1-p) aussi, en écrivant :

1/np+1/n(1-p)=[(1-p)+p]/np(1-p)=1/np(1-p)

 on met en évidence que la variance liée à l'odds ratio (en fait à son logarithme) sera en relation avec* :

 1/np(1-p) +1/n'p'(1-p')

Au lieu de tester la différence a/(a+b)-a'/(a'+b') comme dans les tests binomiaux, on teste en réalité la différence des logarithmes ln(a/b)-ln(a'/b') dont la valeur théorique attendue est 0 (l'espérance). On mesure l'écart en modélisant par une loi normale de moyenne 0 et en estimant la variance à partir des valeurs observées.

* J'ai écrit "en relation avec..." car l'espérance de 1/a n'est pas l'inverse de l'espérance de a.

 

Il peut être intéressant d'étudier les variations de la probabilité liée au test en fonction du nombre de témoins tout en conservant la même proportion de vaccinés.

Avec 5 témoins par cas, soit 250 témoins dont 180 vaccinés  puis avec 100 témoins par cas, soit 5000 témoins dont 3600 vaccinés :

Témoins par cas

Test par W

Test par V

Test par OR

5

10,51%

12,15%

12,28%

10

9,33%

11,29%

11,45%

100

8,20%

10,48%

10,66%



CONSTATS : les probabilités associées aux tests diminuent sensiblement quand le nombre de témoins augmente*. Le test par V est nettement moins bon que le test par W et le test par OR reste proche du test par V tout en étant un peu moins bon.

* Cependant, cette règle est mise en défaut dans certains cas comme on le verra plus loin. C'est surtout une amélioration de la fiabilité qui pourrait aussi, a priori, se traduire par un accroissement de la probabilité selon la réalité des données.

Reprenons les valeurs des exemples 1 et 5 de l'article précédent [1] :

 

 

Test par W

Test par V

Test par OR

n=100  x=85  n'=1000, x'=770

1,83%

3,34%

OR=1,69 ;  3,48%

n=100  x=95  n'=1000, x'=880

 0,19%

1,77%

OR=2,59  ;  2,12%



CONSTATS : Le test par W servant de référence, on constate là aussi que le test par OR est un peu moins bon que le test par V. Pour le premier exemple, le test par W est significatif au seuil 5% bilatéral (<2,5%) alors que les tests par V et par OR ne le sont pas. Pour le second exemple, le test par W est très significatif au seuil bilatéral de 1% (<0,5%) mais pas les tests par V et OR qui le sont seulement au seuil  5%.



Addition de 2 binomiales (ou plus)

X1 et X2 seront 2 variables aléatoires binomiales B(ni ; pi), X'1 et X'2 les variables aléatoires B(n'i ; p'i) correspondant aux témoins associés. On considère les variables aléatoires Y=X1+X2 et Y'=X'1+X'2 qui ne seront pas binomiales lorsque p1 sera différent de p2 et p'1 différent de p'2. Pour comparer les moyennes de Y/(n1+n2) et Y'/(n'1+n'2) on forme leur différence Z. Les ni et n'i étant supposés suffisamment grands et les variables aléatoires Xi et X'i étant supposées indépendantes, Z suivra à peu près une loi normale centrée (moyenne nulle) dont il faudra estimer la variance. On aura :

var Z=var(Y)/(n1+n2)² + var(Y')/(n'1+n'2

avec var(Y)=var(X1+X2)=var(X1) + var (X2)

On a vu dans [1] que n1X1(1-X1)/(n1-1) était un estimateur sans biais de var(X1) et de même pour les autres variables aléatoires X2, X'1 et X'2.

On obtiendra ainsi une expression de cet estimateur que j'ai numériquement explicité dans l'exemple qui suit.

EXEMPLE 1

n1=n2=100 ; x1=65 x2=75 n'1=n'2=1000 ; x'1=590 x'2=675 en notant par le caractère minuscule correspondant les valeurs prises par les variables aléatoires Xi et X'i sur l'expérience.

 

Test par Z : La variance sera estimée sans biais par Z. La probabilité associée au test sera 2,01% .

Le calcul de la valeur estimée de la variance de Z se fait ainsi :

[100x65(1-65/100)/99+100x75(1-75/100)/99]/200² +

[1000x590(1-590/1000)/999+1000x675(1-675/1000)/999]/2000²

 

Test par W : L'estimateur de la variance est W avec les notations de [1]. Probabilité associée au test : 2,76% avec un seul biais.

Le biais vient du fait que Y=X1+X2 et Y'=X'1+X'2 sont considérées comme étant binomiales alors qu'elles ne le sont pas. Les valeurs prises par Y et Y' sont y=140 et y'=1265.

 

Test par V : V a été défini dans [1]. Probabilité associée au test : 2,91% avec 3 biais.

L'un est le biais du test W. De plus, en prenant V comme estimateur de la variance on considère que Y+Y' est binomiale alors que ce n'est pas le cas, ce qui introduit 2 biais.

 

Test par OR : test par l'odds ratio : OR=1,356 avec la probabilité associée au test : 2,945%

 

RÉCAPITULATIF :

 

n1=n2=100 

Test par Z

0 biais

Test par W

1 biais

Test par V

3 biais

Test par OR

x1=65 x2=75 n'1=n'2=1000 ; x'1=590 x'2=675

2,01%

2,76%

2,91%

OR=1,356   2,945%

x1=85 x2=95  n'1=n'2=1000 ; x'1=770 x'2=880

4,62/10000

5,285/10000

3,43/1000

OR=1,95   3,8/1000



CONSTATS

Le test Z est certainement le meilleur possible et peut donc servir de référence pour apprécier les 3 autres, c'est à dire, au moins sur cet exemple, l'importance que pourrait pendre ces biais.

Au moins sur cet exemple numérique on constate que les résultats vont en se dégradant du test Z au test OR, celui avec l'odds ratio qui donne le moins bon résultat comme dans les exemples précédents.

Ici le test Z donne un résultat significatif au seuil bilatéral de 5%, ce qui n'est pas le cas pour les 3 autres. Le rapport entre la probabilité du test OR et la probabilité référence du test Z est 1,37.

Le test OR est moins bon que les précédents. Une partie du biais est sans doute liée au passage à la forme multiplicative et aux approximations par la loi normale.Mais une autre est de même nature que pour le test W par rapport au test Z.

 

EXEMPLE 2

Prenons les données des exemples 1 et 5 de mon article [1], soit n1=n2=100, x1=85, x2=95 ; n'1=n'2=1000, x'1=770, x'2=880. Les résultats sont dans le tableau ci-dessus (dernière ligne).

Là encore on observe la même dégradation des résultats à partir du test référence, le test Z. Sur cet exemple, le test de l'odds ratio est encore le moins bon. Nettement moins bon d'aileurs que le test référence puisque la probabilité de ce test Z est 8,4 fois plus petite que par le test OR.



Effets d'une répartition non uniforme des témoins

Dans les exemples précédents, chaque cas recevait le même nombre de témoins, 10 en l’occurrence. Que peut-il se produire lorsque chaque cas n'a plus le même nombre de témoins ? Il n'y aura pas de conséquences particulières quand le nombre de cas et le nombre de témoins associés suivent des lois binomiales. Par contre, cela peut avoir beaucoup d'importance lorsque ce n'est plus le cas. On va étudier le problème sur des exemples quand le nombre de cas sera une somme de 2 lois binomiales et de même pour le nombre de témoins.

Je prendrai toujours n1=n2=100 ; x1=65 et x2=75. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.



n1=n2=100  ; x1=65 x2=75

ESSAIS

Test Z

0 biais

Test W

1 biais

Test V

3 biais

Test OR

n'1=500  ; n'2=1000 ;

x'1=295 ; x'2=675

 6,17%

 6,24%

6,83%

OR =1,275

6,87%

n'1=n'2=500

x'1=295 x'2=337,5

 2,96%

 3,00%

3,44%

OR=1,36

3,47%

n'1=1000 ; n'2=500

x'1=590  ; x'2=337,5

0,93%

0,95%

1,24%

OR=1,44

1,27%

n'1=n'2=750

x'1=442,5 ; x'2=506,25

2,58%

 

2,62%

3,08%

OR= 1,356

3,12%



Essai 1 : j'associe 500 témoins aux 100 cas de X1 et 1000 pour ceux correspondants à X2. Je conserve les mêmes proportions de témoins vaccinés, soit x'1=590/2=295 et x'2=675. Les 4 probabilités tests dépassent toutes 6%, très nettement supérieures à celles obtenues auparavant avec 1000 témoins pour chacun des 100 cas.

 

Essai 2 : je prends 500 témoins pour chacun des 2 groupes. x'1=295 et x'2=675/2=337,5. Les probabilités ne dépassent pas 3,47% alors qu'il n'y a en tout que 1000 témoins au lieu de 1500. On avait vu que, quand le nombre de témoins diminue les probabilités tests devraient s'éloigner de la meilleure valeur (ici plus grandes) or c'est l'inverse ici, pourquoi ?

Dans l'essai 1, en accordant 2 fois plus de témoins au second groupe qu'au premier pour le même nombre de cas, on donne plus de poids au second groupe. Ce dernier ayant davantage de témoins vaccinés, le taux de témoins vaccinés va s'accroitre : il était de (590+675)/2000=0,6325 pour devenir (395+675)/1500=0,7133.

Dans l'essai 2, en "sacrifiant" 500 témoins on rétablit l'équilibre, le taux de témoins vaccinés revient à 0,6325.

 

Essai 3 : conservons 1000 témoins dans le premier groupe et prenons seulement 500 témoins dans le second. On va ainsi donner plus de poids au premier groupe dont les témoins sont moins vaccinés que ceux du second. Le taux de témoins vaccinés va ainsi se réduire, provoquant une réduction de la probabilité test. Effectivement, elle oscille entre 0,93% et 1,27% selon les tests, valeurs plus faibles que pour le test initial avec 1000 témoins pour chaque groupe. Pourtant, il y a seulement 1500 témoins contre 2000.

 

CONCLUSION

Pour que le test ait une chance d'être fiable il sera impératif que le nombre moyen de témoins

par cas soient le même dans les 2 groupes



Tout déséquilibre de ces moyennes donnera plus de poids au groupe

ayant le nombre moyen de témoins par cas le plus élevé.



Ces variations peuvent être suffisantes pour changer la conclusion du test


En effet, Les valeurs extrêmes sont 0,93% et 6,87% alors que les données ne sont pas  excentriques. On constate que 0,93% ferait conclure à un test largement significatif alors que 6,87% ferait conclure qu’il ne l’est pas du tout ...

Parmi celles obtenues, la valeur la plus fiable  est celle avec :

     10 témoins par cas pour chacun des 2 groupes

   le test Z qui donne 2,01%.

Avec seulement 5 témoins par cas au lieu de 10 le test Z donne 2,96%



[1] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/09/29163341.html

[2] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2009/07/09/14342043.html (aller sur l'oddds ratio OR)

Articles déjà publiés sur la comparaison de 2 proportions :

 

06 février 2014

Comparaison de deux proportions : un fort risque d'occulter un signal !

09 février 2014

Comparaison de 2 proportions : un test doublement biaisé !

22 janvier 2014

L'intervalle de confiance, cet inconnu !

 

 

A suivre : applications de ces résultats à des études cas-témoins publiées utilisant un ajustement logistique conditionnel pour l'odds ratio.

Il  y a aussi cet article [3] qui décrit l'usage de l'odds ratio en sociologie. Il est utilisé comme simple indicateur sans aucun test statistique et qui plus est, sur des pourcentages sans tenir compte des tailles des échantillons alors que ce sont des nombres absolus qui devraient être utilisés ... C'est encore un autre problème !
[3]  http://quanti.hypotheses.org/603/ 

Extraits :

"pour certains, si les odds ratio se sont imposés depuis les années 1990, en particulier parmi les sociologues de l’éducation, qui en font une grande consommation, ce ne serait pas parce qu’ils mesureraient plus correctement les variations des inégalités, mais parce qu’ils les mesureraient… de façon plus optimiste !

C’est tout le sens de la « controverse » sur la mesure des inégalités, qui traverse la sociologie française depuis le milieu des années 1980."

"Imaginez que 50% des enfants de cadres obtiennent le bac (comme c’était le cas dans les années 1960). Dans ce cas, 50% d’entre eux ne l’obtiennent pas : on dira qu’il y a autant d’enfants de cadres qui obtiennent le bac que d’enfants de cadres qui ne l’obtiennent pas. Maintenant, si 90% des enfants de cadres obtiennent le bac (comme c’est donc le cas désormais), alors 10% des enfants de cadres ne l’obtiennent pas, et dans ce cas, il y a 90 divisé par 10 = 9 fois plus d’enfants de cadres qui obtiennent le bac que d’enfants de cadres qui n’obtiennent pas le bac. Ce chiffre, c’est « l’odds », ou « chance relative », ici d’obtenir le bac plutôt que de ne pas l’obtenir, qui s’obtient donc très simplement en divisant la probabilité d’être ou de faire, ou de réussir quelque chose, par la probabilité contraire de ne pas l’être, ne pas le faire ou y échouer.

Pour les enfants de cadres, la chance relative d’obtenir le bac est de 9 (contre 1). Et pour les enfants d’ouvriers ? Désormais, 45% des enfants d’ouvriers obtiennent le bac, et donc 55% d’entre eux ne l’obtiennent pas. Donc leur chance relative d’avoir le bac est de 45 divisé par (100-45), soit 45 divisé par 55, ce qui donne 0,81. Ca veut dire que les enfants d’ouvriers avaient 0,81 fois plus de chances d’obtenir le bac que de ne pas l’obtenir.

Eh bien « l’odds ratio », c’est le « rapport » (ratio) entre les chances relatives (odds) des uns et celles des autres, donc ici le rapport entre les chances relatives des enfants de cadres d’avoir le bac et celles des enfants d’ouvriers : ici, ça donne 9 divisé par 0,81 = 11. Autrement dit, les enfants de cadres ont 11 fois plus de chances que les enfants d’ouvriers d’obtenir le bac plutôt que de ne pas l’obtenir. Et il y 50 ans ? Même calcul, cette fois simplifié : 45 / (100 – 45) divisé par 5 / (100 – 5) = 15,5. Donc, il y a 50 ans, les enfants de cadres avaient 15,5 fois plus de chances que les enfants d’ouvriers d’obtenir le baccalauréat que de ne pas l’obtenir.

Conclusion: les inégalités d’obtention du baccalauréat, telles que mesurées par les odds ratio, ont diminué en 50 ans."

La Sociologie ... J'adore !!!

Ils n'ont pas l'air de savoir que s'il y a 10 fois plus d'enfants d'ouvriers que de cadres, ce n'est pas la même chose de comparer 90 et 45 parmi 100 ou 90 parmi 100 et 45 parmi 1000.

 

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09 février 2014

Comparaison de 2 proportions : un test doublement biaisé !

 

En lançant 100 fois une pièce de 1 euro j'ai obtenu 60 piles alors qu'en lançant 150 fois une pièce de 2 euros j'en ai obtenu 75. Je cherche à savoir si les 2 pièces ont la même probabilité de tomber sur pile.

Le test classique

On raisonne habituellement ainsi  :  si les 2 pièces ont la même probabilité p de tomber sur pile, on obtient la meilleure estimation possible pour p en prenant (60+75) / (100+150)=0,54.

 

Sous une forme plus théorique, les variables aléatoires X et X' donnant les nombres de piles obtenus au cours de ces 2 expériences suivent des lois binomiales indépendantes B(100 ; p) et B(150 ; p')p et p' sont les probabilités théoriques pour ces pièces de tomber sur pile. Les moyennes (espérances) sont 100p et 150p' alors que les variances sont 100 p(1-p) et 150p'(1-p'), les valeurs observées pour X et X' étant x=60 et x'=75, notant par une lettre minuscule les valeurs prises par les variables aléatoires notées avec des majuscules.

On considère alors la variable aléatoire donnant la différence des 2 proportions

Y= X/100-X'/150 qui a pris la valeur y=60/100-75/150=0,1.

On aura E[X/100-X'/150]=p-p'=0 si on admet p=p'.

La notation E(U) exprime l'espérance, c'est à dire la moyenne attendue de la variable aléatoire U.

La variance de X/100 vaut var(X/100)/100²=100p(1-p)/100²=p(1-p)/100. De même, var(X'/150)=p'(1-p')/150.

Aussi, la variance de Y sera la somme de ces 2 variances. Si p=p'  on obtient

 var(Y)=p(1-p)[1/100+1/150].

En remplaçant p par sa valeur estimée 0,54, la variance de Y pourra être estimée par  

0,54x0,46(1/100+1/150)=0,00414

 

Ainsi, on admet que la variable aléatoire Y suit une loi normale centrée (moyenne nulle) et de variance estimée 0,414. La valeur observée pour Y étant connue (0,6-0,5=0,1), on peut calculer la probabilité d'observer pour Y une valeur au moins égale à 0,1. Elle vaut 6,01% qui n'est pas significatif d'une différence entre les valeurs théoriques p et p'.

 

Les 2 biais pour l'estimation de la variance

On estime en réalité var(Y) par la variable aléatoire V=U(1-U)[1/100+1/150] avec U=(X1+X2)/250. Il faudrait que V soit ce qu'on appelle un estimateur de var(Y), ce qui signifie, par définition, E(V)=var(Y). Or la variable aléatoire V est doublement biaisée, c'est à dire que E(V) n'est pas égale à var(Y) et ce pour 2 raisons différentes. Ce sont ces biais dont je vais maintenant essayer de mesurer l'impact sur les tests.

 

On obtient un estimateur sans biais W de var(Y) en prenant :

W=(X/n)*(1-X/n)/(n-1) + (X'/n')*(1-X'/n')/(n'-1)

où les variables aléatoires X et X' sont binomiales B(n ; p) et B(n' ; p').



L'estimateur usuellement utilisé étant

V=U(1-U)/n+ U(1-U)/n' avec U=[X+X']/(n+n')

Pour ne pas trop décourager les lecteurs, je vais d'abord montrer sur des exemples numériques les différences obtenues dans les tests en utilisant V ou W. En annexe, je donnerai une démonstration de ces résultats.

 

EXEMPLE 1

Prenons n=100, x=85, n'=1000, x'=770 (x et x' sont les valeurs prises par les variables aléatoires X et X' sur l'expérience).

En testant en estimant la variance de Y par V on obtient la probabilité 3,34% non significative au seuil 5% car supérieure à 2,5%.

En testant en estimant la variance de Y par W on obtient la probabilité 1,83%, significative au seuil 5% car inférieure à 2,5%. 

 

La différence entre les 2 tests est suffisante pour changer la décision du test !!!

On voit ainsi qu'il n'est pas possible de négliger l'affaire en se contentant d'utiliser V comme estimateur sous le seul prétexte qu'il serait plus commode et, surtout sans doute, parce que c'est l'usage comme l'illustrent les nombreux cours de statistique qu'il est possible de trouver sur internet.

 Additif du 5 mai 2014

Exemple avec des données sur le vaccin DTP

 

J'ai été sollicité par l'association E3M pour effectuer les tests statistiques correspondants aux données suivantes :

 1- au cours d'une période donnée il avait été notifié 23 événements indésirables (EI) alors que 213224=n doses avaient été vendues au cours de la même période ;

 2- au cours d'une autre période ce sont 6 EI qui furent notifiés alors qu'il y avait eu 552857=n' doses vendues.

 Avec ces données, peut-on accepter que la probabilité de notification d'un EI avait été la même pour les 2 périodes ?

 Le test va donc consister à comparer les 2 proportions observées 23/n et 6/n' au moyen d'une loi normale centrée (moyenne 0) et dont la variance sera estimée par  l'estimateur sans biais W qui prend ici la valeur :

 W=(23/n)(1-23/n)/(n-1)+(6/n')(1-6/n')/(n'-1)

La probabilité d'obtenir un écart au moins aussi grand que celui obtenu avec les valeurs observées 23/n et 6/n' est alors

1,16/100000

qui est évidemment très, très significative et devrait faire rechercher une cause non aléatoire pouvant expliquer de tels écarts.

 

Remarque : en utilisant l'estimateur biaisé V on obtiendrait la probabilité 3,1 sur 10 milliards qui serait évidemment encore plus significative si on retenait cette valeur.

Cet exemple illustre bien l'importance qu'il y aurait à utiliser systématiquement l'estimateur non biaisé plutôt que l'estimateur usuel. Ici ce n'est évidemment pas la division par n-1 plutôt que n qui modifie le résultat mais l'écart important entre n et n' ainsi qu'entre 23/n et 6/n'.

     Bernard Guennebaud

 Fin de l'additif

 Des écarts aussi importants ne s'observent pas toujours comme vont le montrer d'autres exemples :

AUTRES EXEMPLES

2- n=100 avec x=45 ; n'=200 avec x'=110. On obtient 5,114% avec V et 5,109% avec W, différences tout à fait négligeable. On peut noter ici que 1-45/100=0,55=110/200. Aussi, l'écart provient seulement du remplacement de n et n' par n-1 et n'-1 qui devient négligeable quand n et n' sont assez grands.

3- n=100 avec x=55 ; n'=1000 avec x'=450. On obtient 2,785% avec V et 2,82% avec W. Ici, on observe que 1-x'/n'=x/n. C'est ce qui explique que les résultats sont très proches.

 4- n=100 avec x=85 ; n'=100 avec x'=77. Les proportions sont les mêmes que dans l'exemple 1, mais n'=100 au lieu de 1000. On trouve 7,46557 % avec V contre 7,4615%avec W. On voit sur cet exemple l'importance du décalage entre les tailles des 2 échantillons comme 100 et 1000.

 

Ces observations suggèrent que les écarts importants seraient liés tout particulièrement à 2 facteurs  simultanés :

1- Un écart suffisant entre les deux proportions x/n et x'/n' mais aussi entre x/n et 1-x'/n' comme 0,85 et 0,77 dans l'exemple 1.

2- Un déséquilibre important entre n et n' comme 100 et 1000 dans l'exemple 1. Cette situation se rencontre tout particulièrement dans les études cas-témoins où les témoins sont généralement beaucoup plus nombreux que les cas, comme par exemple pour la fameuse étude Hernan (14 septembre 2004) sur le lien entre la vaccination hépatite B et la sclérose en plaques où il y avait 10 témoins par cas.

 

EXEMPLE 5

Pour confirmer le rôle de ces 2 critères prenons x=95 et x'=880 avec n=100 et n'=1000. On obtient 1,77% avec V contre 0,19% avec W qui est significatif au seuil 1% (<0,5%) alors que le test n'est pas significatif à ce seuil si on utilise V.

Remarque: on obtiendrait exactement les mêmes résultats en remplaçant les valeurs observées par leurs complémentaires à 100 et 1000, soit 5 et 120 sur cet exemple. En effet, les variances ne changent pas, de même que la différence des proportions.

EXEMPLE 5 bis

Échangeons les proportions : 88 parmi 100 contre 950 parmi 1000. Avec V la probabilité sera 0,19% alors qu'avec W elle sera 1,80%. L'écart entre les 2 valeurs reste aussi important même si sons sens est inversé.



Pour essayer de comprendre ...

Le test mesure la distance entre la moyenne théorique égale à 0 par hypothèse et la valeur observée qui, sur le dernier exemple est :

0,95-0,88=0,07.

Cette distance peut être évaluée en prenant pour unité l'écart-type, la racine carrée de la variance. Plus la variance sera faible et plus cette distance sera grande, rendant plus faible la probabilité associée au test. Précisons avec l'exemple 5 :

Quand on utilise W, 0,95x0,05 sera divisé par 99 et 0,88x0,12 le sera par 999. Aussi, cette dernière quantité sera très faible par rapport à la première.

Quand on utilise V, 95+880=975 sera divisé par 1100 soit 0,886. L'estimation de la variance sera 0,886x0,114/100 + 0,886x0,114/1000. Le dernier terme sera aussi presque négligeable par rapport au premier.

En conséquence, l'essentiel va se jouer entre 0,95x0,05/99=0,00048 et 0,886x0,114/100=0,00101 qui est 2,1 fois plus grand. Le rapport des 2 variances est 1,89, ce qui confirme qu'en utilisant V dans ces conditions on obtient une évaluation largement surestimée de la variance.

Plus précisément, comme 880 est beaucoup plus grand que 95, il écrase le 95 : dans l'estimation de la variance par V, on remplace en fait pratiquement 0,95x0,05/99 par 0,886x0,114/100 qui est très proche de 0,88x0,12/100. Or 0,88x0,12 correspond aux 880 cas parmi 1000, sauf qu'on divise alors par 100 et non plus par 1000 !!!

 

En utilisant V pour estimer la variance ce seront les résultats obtenus

sur l'échantillon le plus grand

qui auront le poids le plus élevé dans cette estimation

J'ai quand même trouvé un site où cet aspect important est mentionné page 2 :

Cette estimation combinée de la variance « permet d'attribuer plus de poids à l'échantillon de plus grande taille. En revanche, si la différence entre les deux proportions n'étaient pas nulle il ne faudrait pas faire d'estimation combinée »

Mais pour un site montrant que  le problème a été compris, combien d'autres qui n'en ont point conscience... Notons qu'on ne sait pas à l'avance si les 2 proportions théoriques sont différentes.

 Additif (14 février 2014)

Je viens d'en trouver un autre qui donne la bonne formule pour l'estimation de la variance. Voir la partie manuscrite.

Fin additif

 

Comment on en est arrivé à une telle situation ?

 

Pour une part on peut sans doute lier cette affaire à la facilité de manipulation des lois normales :

 

Soient X et X'  2 variables aléatoires qui suivent des lois normales N(m ; v) et N(m' ; v') caractérisées par leurs moyennes m et m' ainsi que par leurs variances v et v'. Si X et X' sont indépendantes, X+X' suivra la loi normale N(m+m' ; v+v'). Dans la situation étudiée ici, ces lois normales sont censées approximer des lois binomiales. Mais cela reste implicite, aussi on oublie facilement l'origine binomiale qui pourtant va resurgir par l'expression de la variance np(1-p).

La variable aléatoire X/n aura pour espérance m/n=p et pour la variance v on aura

v=np(1-p)=m(1-m/n)

On peut admettre  que si X n'est pas binomiale il sera difficile que m, v et n soient liés par cette relation.

On peut comprendre que si X ne suit pas une loi binomiale il n'y aura guère de chance pour que cette relation liant m, v et n soit satisfaite.

 

 CONSÉQUENCE

C'est exactement la situation dans une étude cas-témoins où les témoins sont beaucoup plus nombreux que les cas. Le test consistant à comparer les proportions de vaccinés (d'exposés) dans les 2 groupes, si on utilise le test classique avec V pour estimer la variance, on pourra donner un poids trop important aux résultats obtenus sur les témoins, ce qui entrainera un test ayant moins de chances d'être significatif.

J'étudierai ce problème dans un autre article à venir. En attendant, l'étude Tardieu 2007 sur la sclérose en plaque chez les enfants vaccinés contre l'hépatite B donne 143 cas dont 80 vaccinés contre 1122 témoins dont 609 vaccinés. Les proportions 80/143=0,5594 et 609/1122=0,54278 étant très proches, malgré la différence importante entre les nombres de cas et de témoins, les tests par V et par W devraient donner des résultats très proches. En effet, par V on trouve 0,35324 et 0,35318% par W.

Sur les sites ci-dessous, entre-autres, on pourra constater que le problème n'est pas soulevé.

 

En conclusion, on devrait s'efforcer de réserver le test de comparaison de 2 proportions

à des lois binomiales.

 

On peut cependant noter que si l'échantillon de n individus a été choisi de façon aléatoire dans une population A ayant une proportion p de vaccinés, la variable aléatoire X donnant le nombre de vaccinés pourra être considérée comme binomiale B(n ; p).

Chacun des n cas choisis aura alors une probabilité p d'être choisi,

ce qui est différent  de sa probabilité d'avoir été vacciné.

Encore faut-il que les n cas de l'échantillon puissent être considérés comme ayant été

choisis de façon aléatoire,  ce qui ne sera pas toujours acceptable.

  

http://www.ann.jussieu.fr/gentes/documents/cours2.pdf page 23

 

http://rfv.insa-lyon.fr/~jolion/STAT/node115.html

 

http://udsmed.u-strasbg.fr/labiostat/IMG/pdf/proportions-2.pdf

 

http://www.jybaudot.fr/Inferentielle/propindep.html (une nuance cependant : « peut être formalisée ainsi ... »

 

http://benestnao.perso.sfr.fr/FicExcelZippes&pdf/Test2Parametres.pdf

 

http://www.math.univ-toulouse.fr/~san/proba6.pdf page 3

 

http://jebrane.perso.math.cnrs.fr/ps2/Tests_param%E9triques_de_comparaison.pdf page 17

 

http://www.med.univ-montp1.fr/enseignement/cycle_2/Autres-Mod-Oblig/MB6/commun/polycop_biostat_tome_1_methodes_statistiques.pdf page 62

 

 

ANNEXE

 

Définition des variables de Bernoulli

 Une variable de Bernoulli X est une variable aléatoire qui ne peut prendre que les valeurs 0 et 1. Si p est la probabilité qu'elle prenne la valeur 1, X sera une loi binomiale B(1 ; p). On a bien sûr X²=X. La moyenne de X ( son espérance) sera

 

E(X)= 0x(1-p) + 1xp=p.

 

Sa variance sera, selon une formule générale : var(X)=E(X²)-E(X)²

 

qui dans ce cas particulier devient

 

var(X)=E(X)-E(X)²=p-p²=p(1-p)

 

Soit maintenant X une variable aléatoire binomiale B(n ; p). Par définition, elle est la somme de n variables de Bernoulli X1, … Xn indépendantes et de même loi. Xi sera donc B(1 ; p). L'espérance de X sera la somme des espérances des Xi soit E(X)=np. Les variables aléatoires Xi étant indépendantes, la variance de X sera la somme des variances des Xi soit var(X)=np(1-p).

 

Estimateur d'un paramètre m

 

La variable aléatoire Y est un estimateur de la valeur numérique m (généralement inconnue) si E(Y)=m. En conséquence, X sera un estimateur de l'espérance np.

 

On a aussi besoin d'un estimateur de la variance de X. On a :

 

E[X(1-X/n)]=(n-1)p(1-p)

 

Donc X(1-X/n) n'est pas un estimateur de var(X). On dit qu'il est biaisé.

 

Démonstration

 

Soit U=X/n=(X1+...+Xn)/n la variable aléatoire donnant la moyenne des Xi. On aura alors

Z=X(1-X/n)=nU(1-U)=nU-nU²=X1+... +Xn – [X1²+... +Xn² + ∑XiXj ] /n avec i≠j.

 

Z=[nX1+ … +nXn - (X1²+... +Xn² + ∑XiXj) ] /n

 

Comme Xi²=Xi on aura Z=[(n-1)(X1+... +Xn) - ∑XiXj ]/n  De plus, il y a n(n-1) couple (i ; j) avec i ≠ j d'où 

E(Z)=[ n(n-1)p - ∑p² ]/n = n(n-1)[p-p²] /n=(n-1)p(1-p).

 

Aussi, en corrigeant X(1-X/n) par n/(n-1)  :

 

La variable aléatoire X étant binomiale B(n ; p) on aura

E[nX(1-X/n)/(n-1)]=np(1-p)=var(X)

La variable aléatoire nX(1-X/n)/(n-1) est un estimateur sans biais de var(X)

 

 

Cependant, si n est un peu grand, le rapport n/(n-1) sera proche de 1 et le biais sera négligeable si on utilise X(1-X/n) comme estimateur de var(X).

 

C'est le premier biais annoncé. Il en existe un second dont l'impact peut être beaucoup plus important comme on l'a vu sur les exemples 1 et 5.

 

Estimateurs pour la différence de deux proportions

Soit X et X' deux variables aléatoires indépendantes binomiales B(n ; p) et B(n' ; p').

On a E(X/n)=E(X)/n=p et de même E(X'/n')=p' 

Aussi  E[X/n – X'/n']= p - p'

La variable aléatoire Y=X/n – X'/n' est donc un estimateur de p-p'.

Cherchons maintenant un estimateur pour la variance de Y. On a 

var(X/n)=var(X)/n²=np(1-p)/n²=p(1-p)/n.

Comme var(Y)=var(X/n)+var(X'/n') on aura

Var(Y)=p(1-p)/n+ p'(1-p')/n'

On obtiendra un estimateur sans biais de var(Y) en prenant

Z=(X/n)(1-X/n)/(n-1) + (X'/n')(1-X'/n')/(n'-1)

E(Z)=var [X/n – X'/n']


Démonstration

On a en effet E[X(1-X/n)]=(n-1)p(1-p) et donc

E(X/n)(1-X/n)=(n-1)p(1-p)/n=(n-1)p(1-p)/n

En divisant par n-1 on éliminera le n-1 du numérateur. D'où le résultat.

 

V n'est pas estimateur de la variance quand p p' 

 

Il est possible de voir précisément et facilement ce qui se produit en prenant pour X et X'  des variables de Bernoulli. On veut estimer

 

var(X/1-X'/1)=var(X+X')=var(X) + var(X')

 

On a dans ce cas var(X) +var(X')=p(1-p)+p'(1-p')=p+p'- p²- p'²

 

Avec U=(X+X')/2 on aura V=U(1-U)[1/1+1/1]=2U(1-U) soit

 

V=(X+X')[1-(X+X')/2] =(X+X') – (X+X')²/2=X+X' – (X² +X'² + 2XX')/2

 

V=X/2 + X'/2 – XX'

 

2V=X+X' - 2XX'

 

On aura E(2V)=p+p '- 2pp' = p(1-p') + p'(1-p) au lieu de p(1-p)+p'(1-p')

 

.On aura E(2V) – var(X-X')= p²+p'²- 2pp'=(p-p')²>0 ou encore

 

E(2V)/var(X-X')=1+(p-p')²

 

E(2V) ne sera donc pas un estimateur de var(X-X').

 

Exemple numérique : p=0,85 et p'=0,7  donnent 1+(p-p')²=1,0225

 



 

 

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06 février 2014

Comparaison de deux proportions : un fort risque d'occulter un signal !

 

 Comparer 2 moyennes ?

                  DANGER, C'EST RISQUÉ !!!

J'ai lancé 200 fois des pièces françaises pour obtenir 100 piles. J'ai fait de même avec des pièces allemandes et j'ai aussi obtenu 100 piles. Inutile d'aller chercher un test statistique pour conclure que, sur cette expérience, on ne peut rejeter l'hypothèse que les pièces allemandes et françaises auraient la même probabilité de tomber sur pile !

Il existe cependant un test qui permet de le faire. En tapant comparaison de deux proportions sur un moteur de recherche vous trouverez de nombreux cours universitaires sur ce sujet *. Mais aucun ne vous dira ce que je vais essayer d'expliquer ici puis, dans un autre article à suivre, sur les 2 biais de ce test très classique.

* Par exemple Jussieu :  http://www.ann.jussieu.fr/gentes/documents/cours2.pdf page 23

* Ou encore Rennes  page 24 : http://perso.univ-rennes1.fr/jean-christophe.breton/Fichiers/stat_IUT.pdf

Pour obtenir 100 piles en 200 jets de pièces françaises, j'avais d'abord lancé 100 fois une pièce de 1 euro pour trouver 40 piles. En réalité, la probabilité théorique pour cette pièce, de tomber sur pile est 40%. J'avais prolongé l'expérience en lançant 100 fois une pièce française de 2 euros et j'avais obtenu 60 piles. En réalité, cette pièce avait 60% de chances de tomber sur pile à chaque jet.

De même, en lançant 100 fois une pièce allemande de 1 euro, j'avais obtenu 60 piles alors que la probabilité théorique de cette pièce pour tomber sur pile est 60%. J'avais terminé par une pièce allemande de 2 euros qui avait donné 40 piles en 100 lancers alors que sa probabilité théorique de donner pile était 40%.

Mais si je compare les résultats donnés par les pièces de 1 euro, j'ai 40 piles sur 100 pour la française contre 60 sur 100 pour l'allemande. A vue on se doute qu'un tel résultat pourrait être pour le moins significatif d'une différence entre les 2 pièces pour ce qui est de leur probabilité de tomber sur pile. On teste classiquement l'hypothèse nulle exprimant que cette probabilité est la même pour les 2 pièces (leur différence est nulle). Il donne 0,24% de chances d'obtenir un écart au moins aussi grand que celui qui a été observé. On est ainsi conduit à rejeter l'hypothèse nulle et à accepter qu'il y aurait une différence entre les 2 pièces, ce qui est le cas puisque les probabilités théoriques sont 40% pour l'une et 60% pour l'autre.

Force est de constater que ce signal fort n'apparaissait pas

dans la comparaison cumulée

entre les 2 pièces allemandes et les 2 pièces françaises



On arriverait évidemment au même constat en comparant les pièces françaises et allemandes de 2 euros.

 

Cela est connu sous le nom de paradoxe de Simpson. Voir mon article :

 

Le paradoxe de Simpson en statistiques médicales : un match de Coupe Davis !

 .

Faut-il craindre qu'au cours d'une analyse statistique de données on puisse

laisser passer, tout à fait involontairement, un signal fort ?

On verra que la réponse est OUI.

Comment faire alors pour en réduire le risque ?

 

Analysons d'abord l'exemple précédent

A chaque jet, chaque pièce a la même probabilité de tomber sur pile, 0,4 ou 0,6 selon les pièces. Ces probabilités théoriques ne dépendent pas du nombre de jets. Quand on comparait les pièces de 1 euro entre-elles, on cherchait seulement à tester leur égalité.

Par contre, quand on cumule les jets des 2 pièces françaises, on fait dépendre la moyenne théorique de la taille des échantillons : ce sera ici 50% car on a lancé les 2 pièces le même nombre de fois. Mais si la pièce de 1 euro est lancée 100 fois et celle de 2 euros 200 fois, on obtient (40+2x60)/300=53,3% . Si celle de 1 euro est lancée 200 fois et celle de 2 euros 100 fois on obtient 46,7%.

En conséquence, en testant dans ces conditions,

on fera dépendre l'hypothèse à tester des tailles relatives des échantillons entre-eux.



Plus généralement, les moyennes théoriques auront les formes suivantes :

(n1p1 + n2p2)/(n1+n2) et (n'1p'1 + n'2p'2)/(n'1 +n'2) dont on cherche à tester l'égalité. On voit  qu'il ne sera pas possible de tester ainsi les hypothèses p1=p'1 et p2=p'2 alors que ce sont ces hypothèses qui sont essentielles et qu'il faudrait tester. En effet, même si ces 2 moyennes étaient égales avec n1=n'1= n2=n'2 , ce qui donne p1 +p2=p'1 +p,'2 on pourrait avoir  p1 différent de p'1 et pdifférent de p'2 : il suffit de prendre  p'1= p1-a et p'2=p'2+a

 

Une histoire de choux bio et pas bio ...

Un panier de 10 choux contient 7 choux pas bio à 1 euro et 3 choux bio à 2 euros, soit 13 euros le lot ; 1,30€ le prix moyen du choux.

Un lot de 100 choux contient 70 bio à 2€ et 30 pas bio à 1€, soit 170€ le lot ; 1,70€ le prix moyen du choux. On constate que le prix moyen est beaucoup plus cher dans le second lot alors que les choux sont au même prix.

Maintenant le marchand accorde 10% au second lot pour achat en gros, soit 153€ et donc 1,53€ le prix moyen qui est encore largement supérieur à 1,30€. La conclusion pourrait être que les choux du second lot sont plus chers que ceux du premier alors qu'ils sont 10% moins chers.

Voilà ce qui peut se produire quand on teste sur des moyennes obtenues avec des données non homogènes !

Remarque

On peut noter qu'ici p1 et p2 ne sont pas des probabilités de lois binomiales où les pi sont des nombres entre 0 et 1 mais les prix théoriques des choux bio et non bio. Cependant, la formule donnant les prix moyens est la même :

(7x1+3x2)/(7+3)=1,30 ;   (30x1+70x2)/(30+70)=1,70 ;     (30x0,9 + 70x1,80)/(30+70)=1 ,53

En reprenant les expressions générales, on peut facilement voir qu'il faudrait avoir n'1/n1=n'2 /n2 pour pouvoir assurer que la condition p1=p'1 et p2 =p'2 entrainera l'égalité des 2 moyennes sur les données cumulées. Par contre, la réciproque est fausse :

Sur l'exemple, avec p1=1 et p2 =2 l'égalité des 2 moyennes cumulées s'écrit :

(7x1+3x2)/10=(70p'1+30p'2)/100=(7p'1+3p'2)/10

soit  13=7p'1+3p'2  ou  3p'2 =13-7p'1

En choisissant p'1=0,88 par exemple, on obtient p'2=2,28.

Autrement dit, avoir (70xp'1 + 30 p'2)/(70+30)=1,30 ne garantit pas que p'1=1 et que p'2=2. Pour tester ces égalités il sera donc indispensable de dissocier. On peut cependant noter que si p'1=p1 alors p'2 =p2.

Un exemple avec le BCG

Il avait été démontré par de très nombreuses expérimentations animales que son efficacité dépendait beaucoup de la dose infectante. Aussi, son efficacité sur des enfants très fortement contaminés (un parent contagieux) est sans doute très inférieure à celle qu'il peut avoir sur des enfants exposés plus épisodiquement. Si on cherche à évaluer son efficacité dans une population d'enfants constituée de très exposés et de modérément exposés, le résultat observé sera directement sous la dépendance des proportions des 2 groupes. Si on se fonde sur le taux observé pour l'appliquer dans une autre population où ces proportions sont très différentes, on pourra faire une erreur d'appréciation.

Pour fonder en 2007 la nouvelle politique vaccinale par le BCG, avec la levée de son obligation pour les enfants, on s'était tout particulièrement appuyé sur une évaluation du nombre de cas évités par le BCG chez les enfants au cours des 6 années 1997-2002. Cette évaluation avait été faite en attribuant a priori un taux d'efficacité au BCG comme 50%. Mais aucune distinction ne fut faite entre les enfants fortement exposés et les autres alors que, pour les premiers, l'efficacité est sans doute bien moindre. Cette évaluation reposait sur au moins une erreur technique majeure : une absence de dissociation entre les enfants fortement et faiblement exposés avec des taux d'efficacité très différents pour la vaccination.

A suivre : les biais des tests de comparaison de deux proportions



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22 janvier 2014

L'intervalle de confiance, cet inconnu !

 

L'intervalle de confiance (la fourchette aux élections) est tout à la fois popularisé, mal utilisé, objet de fantasmes et d'abord, fondamentalement, souvent victime d'un contre-sens majeur dans sa définition.

Quand débute une soirée électorale à 20 heures, que les bulletins de vote sont loin d'avoir tous été dépouillés et que la fourchette à 95% d'un candidat à l'élection présidentielle est annoncée entre 49% et 53%, chacun pense qu'il y a 95 chances sur 100 pour que sa proportion finale de voix soit comprise entre 49% et 53%. Beaucoup le pensent mais c'est un contre-sens !

La signification exacte d'un intervalle de confiance à 95% est, qu'avant de choisir l'échantillon devant servir à en calculer les bornes, il y avait 95 chances sur 100 d'obtenir un échantillon qui donnera un intervalle contenant la vraie valeur. Mais une fois l'échantillon obtenu, soit la vraie valeur sera dans l'intervalle, soit elle n'y sera pas, il n'y a plus de probabilité !



Ce n'est pas le fait d'ignorer si la vraie valeur est ou n'est pas dans l'intervalle obtenu qui crée la probabilité mais le choix aléatoire de l'échantillon qui va servir à le construire



Supposons par exemple que le vrai résultat, qui ne peut plus être modifié et sera connu à minuit, soit 51,5% des voix. Il serait ridicule de dire que la probabilité d'avoir 51,5 compris entre 49 et 53 vaut 95% !!! Ce n'est pas l'ignorance de ce nombre qui crée la probabilité. La probabilité apparaît AVANT de chercher l'échantillon : selon les personnes choisies pour le constituer, la fourchette trouvée pourra varier. C'est cette variabilité qui génère une probabilité et non l'ignorance de l'observateur quant à la valeur finale.

L'objectif de cet article va être d'exposer cela plus en détail. Puis je complèterai, dans un autre article, par des considérations particulières sur les intervalles de confiance pour les odds ratio qui apparaissent dans les études dites cas-témoins. Ils y sont tout à la fois maltraités et mal traités tout en étant parfaitement inutiles !

 

Modèle théorique et objet observé

 

Tout enfant chacun a appris à dessiner un chat : un gros ovale surmonté d'un rond, les oreilles, les moustaches, les yeux la bouche, la queue … donnant un modèle théorique de représentation du chat. Confrontant un chat persan ou angora à ce modèle théorique et, malgré les différences importantes entre les 2, on reconnaitra le modèle commun pour déclarer : « ce sont des chats ! ».



Le principe est simple et incontournable : confronter un objet observé à un modèle théorique au moyen d'un test qualitatif pour décider si l'objet observé correspond au modèle ou pas avec une prise de décision "c'est un chat" ou "ce n'est pas un chat". Cette capacité de tester ainsi est une propriété innée de notre cerveau. De plus, elle est indispensable pour vivre.

Elle s'applique encore pour décider si tel comportement s'apparente à  l'audace ou à la témérité qui sont des modèles théoriques, tout comme le bois,  le cuivre, le rouge,  le bleu ...

Le principe du test statistique

Quand les données sont numériques, un problème analogue se pose : mon village a-t-il voté comme la France, les résultats globaux servant ici de modèle théorique. Plus simplement, ayant obtenu 54 piles après avoir lancé une pièce de monnaie 100 fois, est-ce que je peux admettre que la pièce est équilibrée ? Là il n'est plus possible d'apprécier valablement à vue et surtout pas sur les pourcentages, contrairement à une habitude très répandue dans les commentaires électoraux : en effet, obtenir 540 piles en 1000 jets est un résultat totalement différent de 54 piles en 100 coups.


Ayant obtenu 54 piles en 100 jets d'une pièce, on veut tester si on peut la considérer comme étant équilibrée. En supposant donc que la pièce soit équilibrée et qu'elle n'a pas de mémoire*, on peut alors calculer la probabilité d'obtenir au moins 54 piles qui sera la somme des probabilités d'obtenir 54, 55,... 100 piles quand la pièce est équilibrée.

* Pas de mémoire signifie, plus précisément, que la probabilité d'obtenir pile au trentième jet, par exemple, n'est pas modifiée par les résultats observés auparavant.

Cette probabilité, qu'on peut calculer sur une calculatrice *, vaut 24,21%. Elle paraît suffisamment élevée pour rendre plausible le fait d'obtenir 54 piles en 100 jets. On pourra dire alors qu'on accepte l'hypothèse que la pièce soit équilibrée.

Voici ces probabilités selon le nombre de piles obtenus (résultats symétriques par rapport à 50). Elles ont été calculées directement** sans recourir à une approximation comme celle par une loi normale.

 

Piles

58 - 42

59 - 41

60 - 40

61 - 39

62 - 38

63 - 37

64 - 36

65 - 35

66 - 34

Proba

6,66%

4,43%

2,84%

1,76%

1,05%

0,60%

0,33%

0,18%

0,09%

 

* Voir par exemple Wikipedia : http://fr.wikipedia.org/wiki/Loi_binomiale

**  http://www.logamaths.fr/spip/IMG/docs/Tes/AATS-TES-FicheBac05_Loi-Binomiale-et-Calculatrices.pdf

J'ai utilisé des programmes écrits par moi-même sur une calculatrice HP48

On constate que plus le nombre de piles obtenus s'éloigne de la moyenne théorique 50 et plus cette probabilité est faible. Si elle est trop faible on peut penser que la pièce n'est pas équilibrée. Il a été décidé de fixer des seuils qui ont leur part d'arbitraire mais qui permettent de prendre une décision, ou plutôt de déclencher une alarme invitant à s'interroger sur la validité de l'hypothèse.

Pour un test bilatéral à 5%, l'alarme se déclenchera quand la probabilité est inférieure à 2,5%, la moitié de 5%. Ici l'alarme se déclenchera si on obtient au moins 61 piles ou au plus 39 piles car la probabilité d'avoir entre 0 et 39 piles est égale à celle d'obtenir entre 61 et 100 piles. C'est le sens du terme bilatéral : on teste de part et d'autre de la moyenne.

Il apparaît ainsi une zone d'acceptation de l'hypothèse que la pièce soit équilibrée. Elle se situe entre 40 et 60. On a aussi 2 zones où l'hypothèse sera mise en doute, entre 0 et 39 d'une part et entre 61 et 100 d'autre part.

En gros, si la pièce est équilibrée on aura 95% de chances d'obtenir un nombre de piles entre 40 et 60 (en réalité 96,48% en raison des discontinuités) et 5% de chances de tomber dans les zones d'alarme (en réalité 3,52% ).

Traditionnellement, il existe aussi des tests aux seuils 10% et 1%. Pour le test au seuil 10% la zone d'acceptation sera ici [42 58] car l'alarme se déclenche quand la probabilité sera inférieure à 5% soit pour au moins 59 piles ou au plus 41. Pour le test au seuil 1% l'alarme se déclenche à moins de 0,5% soit la zone d'acceptation [37 63].

 

Risque de première espèce

Le principe même du test implique que le signal d'alarme puisse se déclencher alors que l'hypothèse est vraie. Si on teste au seuil 5% l'alarme se déclenchera plus souvent à tort que si on teste à 1%. Le risque que l'alarme se déclenche à tort est, en principe, le niveau du test. On l'appelle risque de première espèce.

Dans notre exemple, en raison des discontinuités, la probabilité que l'alarme se déclenche alors que la pièce est équilibrée sera 3,52% au lieu de 5% quand on teste au seuil théorique de 5%. Elle sera de 0,66% au lieu de 1% pour un test à 1% et de 8,86% au lieu de 10% pour un test à 10%.

Bien entendu, si on parle du risque de première espèce c'est qu'il existe un risque de seconde espèce : c'est le risque que l'alarme ne se déclenche pas alors que l'hypothèse est fausse. Les voleurs sont dans l'appartement mais l'alarme ne se déclenche pas. Pour le calculer on peut procéder ainsi : supposons que la pièce ait en réalité 60% de chances de tomber sur pile alors qu'on teste au seuil 5% si elle est équilibrée (on est obligé de choisir une vraie valeur supposée comme ici 60%). On va alors calculer la probabilité d'obtenir entre 40 et 60 piles quand la pièce a 60% de chances de tomber sur pile. Elle vaut 53,79%. Par l'expérience faite et le test pratiqué on a près de 54% de chances pour que le signal d'alarme nous invitant à regarder l'affaire de plus près ne se déclenche pas. Pour réduire ce risque il faudra augmenter le nombre de jets de la pièce.

 

Intervalle de confiance

Avec 54 piles obtenus en 100 jets on accepte que la pièce soit équilibrée (seuil 5%). Mais on va aussi accepter, bien sûr, que la pièce ait 54% de chances de tomber sur pile et aussi beaucoup d'autres valeurs. On démontre que l'ensemble des valeurs théoriques ainsi acceptées par un test à 5% à partir d'une valeur observée (par exemple 54) est un intervalle dit intervalle de confiance à 95%. Pour 54 on trouve [43,73% 64,02%]. Comme on va le voir, cela ne peut signifier qu'il y a 95% de chances pour que la probabilité que la pièce tombe sur pile soit comprise entre 43,73% et 64,02%.

On remarquera que l'intervalle de confiance n'est pas symétrique : ici les bornes sont 54-10,27 et 54+10,02.

 Les vraies bornes [p1 p2] de l'intervalle de confiance existent avec les propriétés suivantes :

 1- si la pièce a la probabilité p1 de tomber sur pile alors la probabilité d'obtenir au moins 54 piles vaudra exactement 2,5%.

 2- si la pièce a la probabilité p2 de tomber sur pile alors la probabilité d'obtenir au plus 54 piles vaudra exactement 2,5%.

 Ici, en raison des arrondis et approximations, avec p1= 43,73%, la probabilité vaut 2,487% au lieu de 2,5% et avec p2=64,02% ce sera 2,495%.

 

Définition

L'intervalle de confiance à 95% pour une valeur moyenne théorique est l'ensemble des valeurs théoriques de cette moyenne qui seront acceptées par un test bilatéral au seuil 5%.

 

Cet intervalle est lié au test utilisé. Un autre test pourrait donner un autre intervalle. On peut rencontrer cette situation avec un échantillon de n valeurs aléatoires selon une loi normale N(m ; v) de moyenne m et de variance v. A partir des n valeurs observées sur l'échantillon on peut associer 2 intervalles de confiance centrés sur la moyenne observée :

 

1- par la loi normale ( qui sera donc exacte ici) : la demi largeur de l'intervalle sera 1,96√(v).   (√(v) est la  racine carrée de la variance v qui est l'écart-type)

2- par la loi de Student (théorie exacte ici) : pour n=10 ce sera 2,26s où s est l'écart-type calculé sur l'échantillon des 10 valeurs trouvées. Comme la variable aléatoire associée à s² a pour moyenne théorique la variance v, la valeur numérique s² sera souvent supérieure à v. Aussi, 2,26s sera souvent supérieur à 1,96xracine carrée(v) . Souvent l'intervalle de confiance calculé par la loi de Student contiendra celui obtenu par la loi normale et pourra même en être très différent sans que l'on puisse attribuer ces différences à des approximations numériques ou théoriques (les lois utilisées étant exactes ici).

 

Si on s'autorisait à écrire Proba( 25 <m<35)=95% et Proba(23<m<37)=95% on devrait accepter

Proba( 25 <m<35)= Proba(23<m<37) !!!

L'enseignement de la statistique "évacue" ainsi le problème : si on connait l'écart-type on nous dit d'utiliser la première formule et si on l'ignore on  nous dit d'utiliser celle donnée par les lois de Student. Ainsi, les champs d'applications des 2 formules s'excluent ! Mais le fait de connaitre l'écart-type n'interdit pas d'utiliser Student et  ignorer sa valeur ne change rien au fait qu'il existe ainsi que l'intervallee de confiance associé.

 

Une seule façon pour traiter un tel paradoxe  :

comprendre qu'écrire Proba( 25 <m<35)=95% est un non sens 

car m est une valeur numérique parfaitement définie

Qu'elle soit inconnue ne change rien à l'affaire.

Ce n'est pas la conscience ou la non conscience de l'observateur qui crée la probabilité,

c'est l'expérience aléatoire !

 

Aussi, si les bornes de l'intervalle de confiance sont des variables aléatoires et non des nombres, la formule devient vraie :

Notons Inf et Sup les variables aléatoires donnant les bornes inférieures et supérieures de l'intervalle de confiance en fonction aléatoire de l'échantillon. Il est alors juste d'écrire :

 

Proba(Inf < m < Sup)=95%

Par contre, on ne peut remplacer Inf et Sup par leurs valeurs numériques prises sur l'échantillon.


Une histoire de lunettes

On peut exprimer le problème ainsi : je lance une pièce et  constatant qu'elle est tombée sur pile, j'annonce pile ! Oui, mais j'avais mes lunettes ! Sans lunettes je ne sais pas si c'est pile ou face. Si je dis alors que j'ai une chance sur deux que ce soit pile, je commets une erreur. La pièce est tombée sur pile, que je le sache ou pas. Ce n'est pas le fait de ne pas avoir mes lunettes qui crée la probabilité  mais le fait de lancer la pièce qui crée une expérience aléatoire.


Test d'hypothèse ou intervalle de confiance ?

A priori, ayant obtenu 54 piles en 100 jets d'une pièce, on aurait le choix entre tester l'acceptation d'une hypothèse faite sur la probabilité pour la pièce de tomber sur pile ou en chercher un intervalle de confiance.

Dans quelles situations utiliser l'un plutôt que l'autre ?

La réponse est très simple : si on formule une hypothèse sur la valeur cherchée on fait un test, nommé d'ailleurs test d'hypothèse. Si aucune hypothèse n'est formulée on cherche alors un intervalle de confiance pour cette valeur.



Cette dernière situation se rencontre, par exemple, quand on cherche la moyenne de la taille d'une population. On ne formule généralement aucune hypothèse du type "cette moyenne est 175 centimètres ". Par contre, dans le cas d'une pièce de monnaie, une hypothèse paraît s'imposer : "est-elle équilibrée ?" Dans ce cas il n'y a pas lieu de chercher un intervalle de confiance, la probabilité associée au test donnant une indication beaucoup plus précise puisqu'elle mesure très précisément le degré d'éloignement de la valeur observée par rapport à la valeur théorique.

Pourtant, dans les études cas-témoins les auteurs donnent systématiquement l'intervalle de confiance alors que la moyenne théorique testée vaut 1. De plus, ils ne calculent pas la probabilité relative au test alors qu'elle est beaucoup plus informative que l'intervalle de confiance.

 

Les pourcentages face à loi des grands nombres

 

Obtenir 540 piles en 1000 jets d'une pièce de monnaie ce n'est pas du tout la même chose que 54 en 100 jets. Pour le constater il suffit de calculer la probabilité d'obtenir au moins 540 piles (la pièce étant équilibrée). Elle vaut 0,62% contre 24,21% pour au moins 54 piles en 100 jets. Ce n'est pas du tout la même chose.

 

Voir aussi mes autres articles sur le même  thème :

1- "Comparaison de deux proportions : un fort risque d'occulter un signal !"

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/06/29133753.html

2- "Comparaison de 2 proportions : un test doublement biaisé"

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2014/02/09/29163341.html

Et aussi :

3-  Comparaison de 2 proportions par l'odds ratio

4-  Intervalle de confiance et test par l'odds ratio dans les études cas-témoins

5-  Le paradoxe de Simpson en statistiques médicales : un match de Coupe Davis ! 

 

 

Annexe

Voici, entre-autres, ce qu'on peut trouver sur la toile.

 

Université de Lyon

Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale [1]

UMR CNRS 5558, Faculté de médecine Lyon Laennec

« Définition de l’intervalle de confiance

L'intervalle de confiance (IC) à 95% est un intervalle de valeurs qui a 95% de chance de contenir la vraie valeur du paramètre estimé.  Avec moins de rigueur, il est possible de dire que l'IC représente la fourchette de valeurs à l'intérieur de laquelle nous sommes certains à 95% de trouver la vraie valeur recherchée »

 

Insee

Institut national de la statistique et des études économiques [2]

 « Lorsqu'un intervalle de confiance à 95 % est fourni pour une grandeur, cela signifie que cet intervalle a 95 % de chances de contenir la valeur qu'aurait donnée une interrogation exhaustive. »

 

Médiamétrie [3]

 « C'est l'intervalle dans lequel, en fonction d'un niveau de confiance fixé à l'avance, se trouve la vraie valeur du paramètre que l'on cherche à connaître. Il mesure la marge d'incertitude d'une estimation. La longueur de l'intervalle de confiance diminue lorsque la taille de l'échantillon croît ; inversement, cette longueur augmente lorsque la taille de l'échantillon diminue.

  • Exemple 1 : dans un échantillon de 500 personnes, il y a 95 chances sur 100 (niveau de confiance de 95 %), pour qu'un résultat estimé à 20 % soit réellement situé entre 16,4 % et 23,6 % (intervalle de confiance) ; »

 

 Bibmath

 La bibliothèque des mathématiques [4]

 « il est souhaitable de pouvoir dire à partir de l'estimation que la valeur de m est dans l'intervalle [a,b] avec un risque d'erreur inférieur ou égal à p%. On dit alors que [a,b] est un intervalle de confiance du paramètre m avec un niveau de risque de p% (ou un niveau de confiance de (100-p)%).

 

Par un démographe [9]

"En l’occurrence, il s’agit de déterminer un intervalle, connaissant la proportion p observée dans l’échantillon, au sein duquel la proportion π réelle de la population étudiée se situe avec une probabilité égale à une valeur fixée à l’avance, usuellement 95 %, et notée 1-α.

Nous pouvons interpréter cet intervalle de confiance par “il y a une probabilité de 1-α pour que π soit compris entre a et b”.

 

CHU de Brest [10] Page 5 :

 

« L'intervalle de confiance étant [1,2 ; 3,2], « dans la population d'où est issu l'échantillon de l'étude, cette multiplication du risque chez les exposés à l'ozone à 95% de chance de se situer entre 1,2 et 3,2. »

 

 

Études marketing [5]

 « Définition :

Le taux de précision est l'intervalle de confiance que l'on peut accorder aux résultats obtenus auprès d'un échantillon de la population, comparé au résultat que l’on aurait obtenu si on avait interrogé la totalité de la population.
Exemple : 
Sur la base de 20 % de clients insatisfaits sur une question précise, un échantillon de 100 personnes vous garantit un intervalle de confiance de 8 points. Ceci veut dire que si vous aviez interrogé tout le monde, la réponse à cette question serait comprise entre 12 % et 28 % (20 % à +/- 8). »

 

Sur forum au féminin [6]

http://forum.aufeminin.com/forum/f636/__f494_f636-Intervalle-de-confiance.html

« Je sais, je vais paraître idiote mais fallait que je la pose, cette question... Qu'est-ce que l'intervalle de confiance dans un test de QI ? »

Non, ce n'est pas du tout une question idiote !

«  Je suis étudiante en neuropsychologie donc je peux vous l'expliquer . On a 5% de risque de se tromper (ou 95% de chances d'avoir raison) que l'estimation du QI de l'enfant soit compris entre les 2 valeurs de l'intervalle de confiance.

L'enfant a 10 ans et 6 mois, son QI a été estimé à 97. Avec un seuil de confiance à 95%, son QI se situe dans l'intervalle de confiance 90-104, ce qui signifie qu'il y a 95 % de chances pour que son QI soit compris entre 90 et 104.
Mon explication vous convient-elle ? »

« Merci c'est parfaitement clair ! »

 

C'est parfaitement clair mais c'est faux ! Ce n'est pas forcément l'étudiante qui avait mal compris l'enseignement de son professeur ...

 

Sur d'autres sites comme ici, la définition est correcte. Elle correspond à ce que j'ai écrit plus haut :

Proba(Inf < m < Sup)=95%

MAIS où Inf et Sup sont des variables aléatoires fonctions de l'échantillon et non des nombres !

Cependant, ces sites ne font aucun effort pédagogique particulier pour éviter que le lecteur plonge la tête la première à contre-sens.

 

Sur Wikipedia  [7] http://fr.wikipedia.org/wiki/Intervalle_de_confiance

 

La définition de Wikipedia montre d'abord que le problème semblait avoir été compris mais sans l'exprimer très clairement. Wikipedia entretient plus loin, sur un exemple, une certaine ambigüité :

 

« Il est constitué d'un intervalle qui n'est pas un intervalle dans lequel le paramètre à estimer a une forte probabilité de se trouver, puisqu'il n'est pas aléatoire, mais dans lequel, s'il ne se trouve pas, il y avait a priori une faible probabilité d'obtenir l'estimation obtenue. »

 Mais plus loin :

« L'intervalle de confiance à 95 % vaut alors [0,127 ;  0,172]. On est sûr à environ 95 % qu'entre 12,7 % et 17,2 % de personnes ont une voiture rouge avec ce sondage ».

 Pour amender dans une note :

«  L’interprétation correcte de cette probabilité est la suivante. Si l’on prend 100 échantillons de 1000 personnes et pour chaque échantillon on calcule un intervalle de confiance alors dans 95 de ces intervalles on trouve P et dans 5 la proportion P est en dehors. On a donc une confiance de 95 %. »

Cette "confiance" n'a évidemment jamais été définie ! C'est donc bien l'ambigüité qui domine chez Wikipedia.

 

 

L’Éducation nationale a aussi investi les intervalles de confiance qui sont désormais au programme des terminales [8]. Selon les instructions publiées, on demande de présenter aux élèves une formule calculant les bornes du fameux intervalle. Il ne semble pas que le test d'hypothèse soit présenté, en tout cas aucun lien n'est fait entre lui et l'intervalle de confiance alors que ce dernier en dépend directement. Cela pourrait conduire au calcul systématique de l'intervalle et à l'acceptation ou le rejet de l'hypothèse selon qu'elle se trouve ou non dans l'intervalle alors qu'il est inutile en pareil cas et que la probabilité d'obtenir un écart au moins aussi grand que celui observé entre la valeur théorique et observée donne une bien meilleure information.

Cependant, la remarque 2 page 34 exprime explicitement que l'intervalle de confiance est aléatoirement lié à l'échantillon et qu'il serait incorrect de conclure qu'il y aurait 95% de chances pour que la valeur cherchée soit entre les bornes.

 

Aujourd'hui les calculatrices pour le bac sont dotées de programmes pour les lois binomiales. Il serait ainsi possible d'initier très rapidement les élèves au test statistique sans avoir à exposer la loi normale et ses limites d'utilisation avec un échantillon trop petit ou une probabilité trop proche de 0 ou de 1. Cette orientation,  pédagogiquement efficace et scientifiquement utile, paraît absente. Dommage ...

Additif du 6 mai 2014

Voir aussi cet article écrit par un des promoteurs de l'intervalle de confiance en classe de terminale qui illustre pleinement l'adage "pourquoi faire simple quand on peut faire compliqué ..."  :

"Intervalle de confiance : pourquoi tant de défiance ?"

Par Jean-Pierre Raoult Professeur des universités honoraire, Comité Scientifique des IREM (Instituts de Recherche sur l'Enseignement des Mathématiques)

http://images.math.cnrs.fr/Intervalle-de-confiance-pourquoi.html  

 

Et aussi cet autre article du même auteur : "Pourquoi enseigner les probabilités et la statistique dans le cours de mathématiques ?"

http://images.math.cnrs.fr/Pourquoi-enseigner-les.html

Extrait : " y a un an, au cours de l’été 2012, Pierre Colmez avait publié dans « Images des mathématiques » deux billets, titrés respectivement Faut-il arrêter d’enseigner les maths à l’école ? (le 6 août 2012) et Faut-il arrêter d’enseigner les statistiques au lycée ? (le 1er septembre 2012). Les réponses de l’auteur étaient en substance NON à la première question et OUI à la seconde."

Evidemment ...  quand c'est pas clair, les profs ne comprennent pas, les élèves non plus et ça remet tout en question. Pas vraiment surpris !!!

Extrait de l'article (très raisonnable) de Pierre Colmez :

"transforme le cours de mathématiques en un cours de mauvaise magie (à l’opposé de la magie des mathématiques que j’évoquais dans mon billet précédent dont le ressort était bien l’explication des phénomènes). Si on conjugue cela avec le flou entourant les définitions d’analyse, on arrive au résultat paradoxal que les bons élèves ne comprennent plus vraiment ce que l’on attend d’eux et que beaucoup doivent attendre d’arriver en classe préparatoire pour enfin avoir l’impression qu’on leur offre un discours compréhensible."

BRAVO !!!  BRAVO !!!  BRAVO !!!

Cela confirme complètement qu'en voulant enseigner l'intervalle de confiance et non le test d'hypothèse (pour une loi binomiale) comme il aurait été raisonnable de faire et tout à fait réalisable, les promoteurs de cette réforme se sont tirés une balle dans le pied. Le problème est que tout cela nuit aussi aux élèves, à leurs enseignants et à la réputation de rigueur des mathématiques.

NAVRANT ... NAVRANT ... NAVRANT ...

 Fin (provisoire !) de l'additif ...

 [1] http://www.spc.univ-lyon1.fr/polycop/Intervalle%20de%20confiance.htm

[2] http://www.insee.fr/fr/methodes/default.asp?page=definitions/intervalle-de-confiance.htm

[3] http://www.mediametrie.fr/motsdesmedias/definitions.php?mot=210

[4] http://www.bibmath.net/dico/index.php?action=affiche&quoi=./i/intconfiance.html

[5] http://www.init-marketing.fr/chantillon/intervalle-de-confiance-quelle-precision/

[6] http://forum.aufeminin.com/forum/f636/__f494_f636-Intervalle-de-confiance.html

[7] http://forum.aufeminin.com/forum/f636/__f494_f636-Intervalle-de-confiance.html

 [8] http://media.eduscol.education.fr/file/Mathematiques/11/5/LyceeGT_ressources_Math_T_proba-stat_207115.pdf

 [9]  http://joseph.larmarange.net/?Intervalle-de-confiance-bilateral

[10]  https://www.chu-brest.fr/documents/10156/108763/Epidemiologie+pour+les+nuls.pdf



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27 décembre 2013

Les recommandations vaccinales du SAGE de l'OMS

 

 

Comme à la fin de chaque année, le SAGE de l'OMS (Groupe stratégique consultatif d'experts sur la vaccination) a planché pendant 3 jours (5-7 novembre 2013) sur la vaccination dans le monde. Son rapport publié dans le REH du 3 janvier 2014 résume ses conclusions et recommandations pour l'année 2014 [1].

Additif du 3/01/2014

Un nouveau rapport du Comité consultatif OMS sur le virus variolique a été mis en ligne sur le site de l'OMS. Le Comité s'était réuni les 24-25 septembre 2013 à Genève.

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/97218/1/WHO_HSE_PED_CED_2013.2_fre.pdf

Un autre comité, le Groupe consultatif d’experts indépendants chargé d’examiner le programme de recherche sur la variole (AGIES) devait être convoqué en novembre 2013 pour examiner les recommandations et les décisions du comité consultatif. Le rapport ne semble pas avoir été déjà  publié. En mai 2014 l'Assemblée mondiale de la santé devrait examiner ces rapports ainsi que ceux du SAGE. Dès janvier 2014 ce sera le Conseil exécutif de l'OMS qui étudiera ces questions relatives au virus variolique.

Fin de l'additif

 

VARIOLE

Pages 14-15 on peut trouver les recommandations du SAGE relatives à la variole. Elle sont à relier à l'avis du HCSP [2] du 21/12/2012 publié le 2/04/2013 et pour lequel on attend toujours la publication du rapport associé dont l'existence est mentionné dans l'avis lui-même …

 

A la mi-octobre j'avais mis en ligne sur ce blog un long article [2] sur la nécessité de revoir notre plan variole, en lien avec la communication affichée (poster) [3] que j'avais faite au congrès Sfsp-Adelf à Bordeaux. Il est donc intéressant de revenir à nouveau sur le plan de lutte contre la variole en y intégrant les toutes récentes recommandations du SAGE. Voici quelques extraits :

 

Quels vaccins utiliser :

« Pour les stocks de l’OMS, les vaccins homologués ACAM2000 (vaccin de 2e génération) et LC16m8 (vaccin de 3e génération) sont à privilégier. S’ils ne sont pas disponibles, il est possible d’utiliser des vaccins de 1e génération employés pendant la période d’éradication. »

 

Qui vacciner et quand ?

« En cas de flambée de variole, la vaccination de masse n’est pas recommandée, et la vaccination doit se limiter aux personnes proches et aux intervenants de première ligne qui sont susceptibles d’avoir un contact direct avec des patients symptomatiques (par exemple, le personnel ambulancier) et les agents de laboratoire censés avoir un contact direct avec le prélèvement et/ou le traitement des échantillons. »

En recommandant l'utilisation d'antiviraux sur les contacts (seulement les plus fragiles cependant : immunodéprimés, femmes enceintes, enfants) dès qu'ils seront disponibles (donc à la place de la vaccination) l'Avis du HCSP parait  en avance sur les recommandations du SAGE bien que l'Avis du HCSP maintienne la vaccination des contacts pour les autres ... alors que son absence d'efficacité commence à être reconnue (voir mon article [3]). Il est vrai aussi que le SAGE planchait sur l'utilisation des vaccins et non sur la meilleure stratégie pour endiguer une attaque de variole ...

 

Concernant l’utilisation préventive des vaccins antivarioliques, le SAGE a formulé les recommandations suivantes:

 

« À partir d’un rapport bénéfice/risque calculé, et compte tenu du faible risque de réapparition de la variole, la vaccination préventive doit être exclusivement réservée au personnel de laboratoire manipulant les orthopoxvirus.

 

Chaque pays doit décider du vaccin qu’il utilisera, tant qu’il respecte les recommandations de l’OMS.

 

Il n’y a pas assez de données scientifiques pour pouvoir émettre la moindre recommandation sur la nécessité de rappels, et leur fréquence. Chaque pays doit décider du vaccin qu’il utilisera, tant qu’il respecte les recommandations de l’OMS. »

 

Pourtant, quand la vaccination était pratiquée, autorités et experts semblaient parfaitement assurés sur la nécessité des rappels antivarioliques ainsi que sur leur fréquence.

Sur les vaccins non répliquants dits de troisième génération (MVA) :

« MVA qui n’est pas recommandé à l’heure actuelle. »

« Le SAGE considère qu’il faudra disposer de davantage de données cliniques sur l’efficacité et la sécurité d’Imvanex MVA avant de pouvoir recommander son utilisation en lieu et place des vaccins de 1re et 2e génération. »

Voir aussi un long diaporama réalisé en 2001 par le professeur T. Debord, service des maladies infectieuses et tropicales - hôpital militaire Bégin, Saint-Mandé "Bioterrorisme et vaccins - l'exemple de la variole" :

http://www.infectiologie.com/site/medias/enseignement/seminaires_desc/2008-oct/variole-DESC-oct08-Debord.pdf

 

A suivre … Après les fêtes !

ÉRADICATION DE LA POLIO

SUIVIE DE LA VACCINATION

GRIPPE

ROUGEOLE et RUBÉOLE

 

[1] Recommandations du SAGE :

http://www.who.int/wer/2014/wer8901.pdf

 

[2] Avis du HCSP :

http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121221_planluttevariole.pdf

 

[3] Il faut réviser le plan variole :

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2013/10/16/28149160.html

 

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16 octobre 2013

La révision du plan contre la variole dans un congrès scientifique

 

J'ai présenté au congrès de santé publique Sfsp-Adelf* (17-19 octobre 2013) une communication affichée (poster) sur un sujet à première vue sans urgence particulière mais cependant très sensible et très révélateur : la révision de notre plan de lutte contre la variole.

Le congrès étant achevé je l'ai mis en ligne ICI. 

Les dimensions d'un poster étant limitées, il est utile de donner des compléments aux arguments qui y sont présentés ainsi que les références ou liens afin de permettre de mieux comprendre l'argumentation que j'ai seulement pu esquisser. Dans une seconde partie j'expliquerai par quel cheminement, commencé en 1975, j'ai été conduit à présenter une communication sur un tel sujet dans un tel congrès alors que je n'ai aucun lien avec l'épidémiologie ni la santé publique.

* Sfsp : Société française de santé publique Adelf : Association des épidémiologistes de langue française

 

COMPLÉMENTS et LIENS relatifs au POSTER

Je vais commenter, compléter et référencer successivement chaque partie du poster.

 

Pourquoi parle-t-on encore de la variole aujourd'hui ?

 

Notre plan variole, version 2006 (page 2 [1]), expose les raisons de son existence alors que la saisine du ministère de la santé du 15 avril 2011 [2] interroge le HCSP sur l'opportunité de modifier notre plan de lutte contre la variole :

 

« Le Directeur général de la santé a adressé le 15 avril 2011 au Haut Conseil de la santé publique une saisine relative à la révision des plans de lutte contre la variole.

Il est demandé au HCSP de mettre à jour les avis du Conseil supérieur d’hygiène publique de France (CSHPF) du 5 novembre 2001 et du 16 novembre 2001 ainsi que l’avis du Comité technique des vaccinations du 30 janvier 2003 relatifs à la vaccination antivariolique. »

 

Preuves que les problèmes posés par la variole et la vaccination antivariolique sont toujours d'actualité même s'ils ne sont pas la toute première préoccupation. D'ailleurs le HCSP a pris son temps pour répondre à la saisine de la DGS puisqu'il le fera seulement le 21 décembre 2012 soit 20 mois plus tard, dans un avis [2].

On pourrait aussi signaler l'exposé d'Anne-Marie Moulin membre du CSMT [3] (Commission spécialisée Maladies Transmissibles au HCSP).

 

Ou encore le rapport du Comité d'experts indépendants (AGIES) [3a] nommé par le Directeur général de l'OMS pour examiner les expérimentations conduites entre 1999 et 2010 sur la variole  :

 

Page 10 :

« Les auteurs voient dans l’éradication de la variole, obtenue en 1980 grâce à une campagne mondiale de vaccination à l’aide de vaccins utilisant des virus de la vaccine vivants, l’un des plus grands succès de l’histoire en matière de santé publique. Toutefois, depuis que la variole a été éradiquée, la stabilité du monde est remise en cause par le terrorisme et la menace d’utiliser la variole comme arme biologique fait désormais partie des possibles. Cette menace s’est aggravée depuis que l’on ne vaccine plus contre la variole et du fait que la vaccination au moyen d’un vaccin vivant est contre-indiquée chez une partie non négligeable de la population sensible. »

 

Page 22 :

« Bien que la variole ait été éradiquée, la réintroduction délibérée du virus variolique dans la population humaine reste un grave sujet de préoccupation en raison de la facilité avec laquelle le virus se transmet d’une personne à l’autre, du taux élevé de mortalité (qui atteint environ 30 %) et de l’absence quasi totale d’immunité dans la majorité de la population humaine. »

 

Et aussi le rapport du Comité consultatif nommé par l'OMS sur le même thème page 26, [3b] :

 

« Importance pour la santé publique

Le potentiel d’exploitation du virus variolique comme arme bioterroriste est largement connu. En outre, la réémergence de l’orthopoxvirus simien en tant que préoccupation de santé publique en République démocratique du Congo a rendu encore plus urgente la mise au point de contre-mesures améliorées, notamment de vaccins et d’antiviraux contre ces orthopoxvirus. »

 

Additif après congrès : une congressiste m'a dit que j'avais choisi un sujet d'actualité. Un peu étonné, elle précise qu'on a avancé que La Syrie de Bachar Al-Assad disposerait du virus de la variole. Je n'étais pas informé de cela mais une recherche google m'a permis de combler ce vide avec, par exemple, cet article du Monde du 17/09/2013 :

« Assad aura toujours à sa disposition son arsenal d'armes biologiques incluant son accès au virus de la variole. La variole est de loin le programme le plus dangereux que la Syrie possède probablement. La Syrie a longtemps été soupçonnée de conserver des souches de variole depuis sa dernière éruption naturelle en 1972, ainsi que d'avoir vraisemblablement reçu des versions génétiquement modifiées de la Corée du Nord en 2006. .. le complexe d'armes biologiques d'Al-Assad constitue une menace bien plus grande que son complexe d'armes chimiques. » 

Fin de l'additif.

[1] Plan variole http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/plan_variole_2006-2.pdf

[2] Avis du HCSP http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=318

[3] CSMT http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Groupe?clef=57

Exposé : http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=ad711416.pdf

[3a] Comité consultatif d'experts indépendants

http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_HSE_GAR_BDP_2010.4_fre.pdf

[3b] Comité consultatif OMS :

http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_HSE_GAR_BDP_2010.5_fre.pdf

 

Que montre l'expérimentation animale ?

 Mes commentaires ainsi que les liens vers les 3 études expérimentales citées dans le poster (Stittelaar, Staib et Earl) se trouvent dans mon article [4]. Pour la première, seul le résumé est disponible librement et je n'ai pas cherché à me procurer l'étude complète (payante). Par contre,  pour les 2 autres la publication intégrale est libre et je donne les liens PDF.

Le lien déjà donné [3b] vers le rapport du Comité consultatif OMS cité dans le poster  se trouve aussi dans [4] avec une citation élargie (page 38 du rapport). On y trouve aussi 2 autres rapports sur le même thème, tous les 3 étant en français sur le site de l'OMS. Datant de fin 2010 ils ont alimenté les réflexions et discussions du Comité exécutif de l'OMS au cours de sa réunion de janvier 2011 ainsi que de l'Assemblée mondiale de la santé (AMS) à sa session de mai 2011. Un nouveau bilan des recherches conduites sur le virus de la variole devrait être examiné par l'AMS en mai 2015, ce qui laisse supposer que de nouveaux rapports devraient être publiés fin 2014.

[4] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2012/01/03/23148650.html

 

 Contestation modérée dans sa forme mais de grande portée

 

Le postulat d'Henderson : la vaccination antivariolique est protectrice quand elle est appliquée dans les 4 jours qui suivent le contage. A l'époque où Henderson était en fonction il s'agissait du vaccin classique avec un virus de la vaccine ayant conservé la capacité de se répliquer.

J'ai choisi de nommer ici cette proposition postulat d'Henderson afin de s'y référer facilement et rapidement.

La réponse de Earl [8] à Henderson telle que rapportée dans le poster se trouve p. 10893 col. 1  :

« Analysis of historical records suggests that primary vaccination within 4 days after exposure to smallpox is usually protective of serious illness. Because the incubation period preceding systemic smallpox is 2 weeks, it is understandable that Dryvax administered only 4 days before an i.v. challenge would not be protective. »

En fait il n'y a jamais eu de démonstration de ce postulat, ni épidémiologique ni immunologique. Le pseudo-raisonnement immunologique d'Henderson, rappelé dans le poster, laisse la démonstration au lecteur qui doit, sans doute, la considérer comme évidente ou admettre qu'il est nul en immunologie, ce qui est mon cas. Mais je n'accepte pas pour autant une "démonstration" aussi simpliste. Je l'avais d'ailleurs dit au cours de mon exposé-diaporama au congrès de Lille le 4 novembre 2011.

Aujourd'hui, il est reconnu qu'on ne sait pas comment s'opère la résistance à la variole (voir les rapports OMS 2010) et comment agit le vaccin. En fait il n'y a jamais eu de démonstration de ce postulat qui est très vraisemblablement faux comme font plus que le suggérer les expérimentations sur des singes.

Pour la "démonstration épidémiologique" du postulat d'Henderson, les données de Rao rapportées dans le poster sont citées dans "Smallpox and its eradication", chapitre 11 page 591 tableau 11-26 d'un document de 1500 pages datant de 1988 et en ligne depuis octobre 2011 sur le site de l'OMS [5].

Le même tableau propose aussi les données de Mac et al : 12 cas parmi 16 contacts vaccinés contre 26 cas parmi 27 non vaccinés soit un taux de faux contacts de 1/27=3,7% contre 25% chez les vaccinés si la vaccination avait été inefficace. Là encore les proportions sont beaucoup trop différentes pour que l'étude puisse être acceptable. Un troisième auteur est cité, Heiner qui rapporte 1 cas parmi 52 contacts vaccinés contre 90 cas parmi 412 contacts non vaccinés. Sous la même hypothèse d'absence d'efficacité de cette vaccination on aura 98% de faux contacts chez les vaccinés contre 78% chez les non vaccinés.

Dans tous ces exemples on voit qu'il peut y avoir eu une dilution beaucoup plus forte des vrais contacts avec des faux chez les vaccinés que chez les non vaccinés. Ou si vous voulez, ajoutant 10 volumes d'eau dans le whisky contre quelques gouttes dans la bière on pourra démontrer que la bière est plus chargée en alcool que le whisky ! C'est évidemment à proscrire. Qu'en penserait l'inspection des fraudes ?

Quand les auteurs-expérimentateurs qualifient d'anecdotiques de telles études, ils se montrent plutôt gentils. Elles sont d'une nullité absolue et il est incroyable que personne ne s'en soit rendu-compte auparavant. Dans mon exposé oral avec diaporama [6] au congrès de la Sfsp de 2011 je n'avais pas mâché mes mots à ce sujet : « C'est évidemment à proscrire ! ». Ben oui bien sûr !!! Content de ne plus être tout seul ! Ce procédé est d'ailleurs toujours utilisé par des épidémiologistes pour d'autres questions.

Dans ce diaporama [7] réalisé par des experts et censé éduquer des médecins sur la variole on verra que ces arguments sans valeur ont toujours cours (diapo 7 et 8). Mais ça donne du courage pour continuer et se dire que, peut-être, ma vie va servir à quelque chose !

  Additif : Donald Henderson avait accordé en 2008 une interview à l'OMS :

http://www.who.int/bulletin/volumes/86/12/08-041208/en/#

 

[5] http://whqlibdoc.who.int/smallpox/9241561106.pdf

Chapitre 11 http://whqlibdoc.who.int/smallpox/9241561106_chp11.pdf

[6] Diaporama congrès Sfsp Lille 2-4 novembre 2011

Partie 1 http://p7.storage.canalblog.com/70/08/310209/69886428.pdf

 Partie 2 http://p0.storage.canalblog.com/08/84/310209/69923981.pdf

[7] http://www.infectiologie.com/site/medias/_documents/BT/vaccin%20variole.PDF

[8] Earl http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2495015/pdf/zpq10889.pdf

 

Résultats de Earl : 6 singes témoins, 4 vaccinés Dryvax (répliquant) et 4 MVA (non répliquant)

 

Je donne plus de détails dans mon article sur l'expérimentation animale [4] et le lecteur pourra, en particulier, consulter directement la publication intégrale de Earl (lien dans [4]). Dans le poster j'ai estimé la mortalité théorique des témoins à environ 50% avec la dose de monkeypox utilisée. Cette valeur n'est pas proposée par Earl qui d'ailleurs n'en propose aucune. Elle est compatible avec les résultats publiés et cette estimation est purement gratuite, je veux dire sans incidence sur l'interprétation des résultats. C'était pour indiquer très brièvement que la mortalité n'était pas 100% contrairement aux expériences d'autres auteurs.

J'insiste ici sur un point très important que j'ai souligné dans le poster : comme les résultats publiés ne vont pas au delà de -4 jours et que le nombre de singes testés est faible, l'essentiel n'est pas de comparer témoins et vaccinés car on pourra toujours soutenir que les écarts observés ne sont pas significatifs.

 

L'essentiel est de constater l'accélération considérable de la dégradation des résultats observés, tant sur le nombre de lésions que la virémie, quand on passe de -6 jours à -4 jours (voir les tableaux). Cette dégradation laisse évidemment craindre le pire à -2 jours, et pire encore à 0 jour et +2 jours.

De plus, on peut vraiment s'étonner de l'absence de résultats au delà de -4 jours. Peut-on oser penser que les résultats n'auraient pas été publiés car trop catastrophiques ? Les implications seraient alors terrifiantes si on jetait un coup d’œil dans le rétroviseur. On serait en droit de se poser la question. Notons à ce sujet que le rapport du Comité consultatif fait état de la consultation de données non publiées ( [3b] page 3) :

 

« 1. Rapport du Secrétariat

1.1 Le Comité consultatif OMS de la Recherche sur le Virus variolique s’est réuni les 17 et 18 novembre 2010, avec le Professeur G. L. Smith pour Président et les Drs R. Drillien et F. McLellan comme Rapporteurs.

 

1.2 Le Dr K. Fukuda a ouvert la réunion, notant que les discussions relative à ces questions sont en cours depuis 1986 et présentent toujours un grand intérêt pour les pays. Entre autres thèmes abordés, ce groupe a été réuni pour évaluer un vaste examen de la recherche liée au virus variolique, préalablement à un débat qui doit avoir lieu lors de la Soixante-Quatrième Assemblée mondiale de la Santé sur le choix du moment auquel il faudra détruire les stocks de virus variolique. L’évaluation s’intéressera à deux points principaux : tout d’abord à un examen de la littérature et des données non publiées mené par un groupe de scientifiques approuvé par le présent Comité ; »

 

[4] Mon article sur l'expérimentation animale : http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2012/01/03/23148650.html

[3b] Comité Consultatif OMS : http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_HSE_GAR_BDP_2010.5_fre.pdf

 

Effet et théorème de Buchwald

  J'ai donné plus de détails sur l'effet Buchwald au début de mon article sur les épidémies explosives en Inde en 1974 [9]. Gerhard Buchwald est décédé le 19 juillet 2009 à l'âge de 89 ans. Les premières pages de la traduction française de son ouvrage sont en ligne ici [10]

Dans le poster j'ai énoncé le théorème de Buchwald. Bien évidemment, étant médecin il n'a jamais énoncé un tel théorème. C'est ma formation mathématique qui me permet de concevoir et d'énoncer les choses ainsi. C'est de l'épidémiologie théorique et je pense que cette forme de présentation peut avoir une certaine importance. Je précise aussi que c'est moi qui ait attribué le nom d'effet Buchwald à la propriété définie dans le poster, à savoir : la superposition à quelques jours près, sans préciser la plage de durée, de la vaccination et de la contamination sauvage aggrave la maladie ou même la déclenche chez des personnes précédemment immunisées par une ancienne maladie ou une ancienne vaccination et qui l'auraient évitée sans cette vaccination supplémentaire.

 

Application à l'investigation épidémiologique : observant des flambées épidémiques inattendues dans une population largement immunisée alors que l'on procède simultanément à la vaccination des contacts, il faut envisager que l'effet Buchwald puisse être une propriété du vaccin utilisé. Dans le poster je cite un exemple :

 "Observations au cours des prospections spéciales au Rajasthan ( Dr Mahendra Singh)"  
« Nous avons trouvé une transmission active avec une couverture vaccinale certifiée de 97% »

 

Ce texte se trouve dans [11] en bas de la page 16 et j'en donne une citation plus étoffée dans [12].

L'auteur commente ainsi cette observation :

« Comme il est difficile de contacter et de vacciner chaque personne pour obtenir une couverture vaccinale complète à 100%, l'importance de la surveillance, les notifications précoces et la prompte mise en place des mesures de confinement est le SEUL moyen pour arrêter la transmission de la maladie »

Nous devons constater que l'auteur écrit que s'il avait été possible de vacciner 100% de la population, la variole aurait été ainsi vaincue. C'est oublier le théorème de Buchwald : sous l'effet Buchwald, on peut avoir des épidémies dans des populations immunisées à 100%, il suffit pour cela de vacciner les vrais contacts après une seule importation de la maladie.

Constatons le simplisme chronique et généralisé des pseudos raisonnements des médecins-épidémiologistes qui, non formés à la rigueur du raisonnement mathématique, semblent incapables de concevoir les hypothèses sous lesquelles leurs raisonnements seraient valables avec sa conclusion : il faut évidemment supposer que le vaccin utilisé ne soit pas doté de l'effet Buchwald.

D'un point de vue strictement logique, la recherche des hypothèses cachées pourrait se faire ainsi : dans une population il y a les immunisés I et les non immunisés nI. Simultanément à la contamination sauvage on réalise une action A sur chaque individu contaminé. Quatre possibilités générales sont possibles a priori :

1- A est sans effet

2- A immunise les nI sans rien changer aux I (postulat d'Henderson)

3- A n'immunise pas les nI et supprime l'immunité des I (effet Buchwald)

4- A immunise les nI et supprime l'immunité des I (peu vraisemblable)

 

Mettant en place une action A (comme par exemple une vaccination) on devrait se demander où classer A parmi ces 4 possibilités. Une telle interrogation n'a rien à voir avec un parti pris pro ou anti vaccinal, c'est une démarche fondamentale de logique que tout scientifique devrait être capable de formuler à défaut de pouvoir choisir entre les différentes possibilités.

Mais qu'au moins la question soit posée !

Bien sûr on pourrait avoir les situations intermédiaires où A immuniserait seulement 50% des nI pour enlever l'immunité des I à seulement 30% .

 [9] Variole explosive en Inde

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2012/02/03/23430717.html

[10] http://ddata.over-blog.com/xxxyyy/3/27/09/71/dec-2011/Dr-Buchwald--symptomes-et-description-d-un-accident-post-va.pdf

[10a] Ouvrage en français de Gerhard Buchwald (traduction d'Alain Bernard))

http://www.alis-france.com/librairie_2.php

[11] http://whqlibdoc.who.int/smallpox/SE_WP_70.12.pdf

[12] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2011/09/26/22157871.html

 

Résultats expérimentaux contradictoires chez la souris

Des résultats obtenus par Paran sur la souris (2009) apparaissent contradictoires avec les précédents : en testant avec ECTV, le virus de l'ectromélie (variole de la souris), il obtient de très bons résultats en post-exposition en vaccinant avec MVA non répliquant ou la souche Lister classique (répliquant) : à +1 jours, 5 souris sur 5 survivent ; 4 sur 5 à +2 jours, voire 5 sur 5 avec une dose plus forte. Plus de détails sur les résultats dans l'étude en accès libre [13]. Je n'ai pas présenté les résultats de Paran dans mon article initial sur l'expérimentation animale [4]. La raison est simple, je ne la connaissais pas. C'est la motivation crée par ce poster qui m'a permis de la découvrir.

Pour les auteurs, ces résultats prouveraient l'efficacité de la vaccination en post-exposition chez les humains avec les vaccins classiques, le vaccin MVA devant faire aussi bien...C'est ce qu'exprime sans ambiguïté ni complexes la conclusion du résumé, page 39 :

« Conclusions.

ECTV infection in mice models the course of human smallpox. Our data provide evidence to substantiate historical data on the usefulness of postexposure vaccination with conventional VACV and the new candidate MVA to protect against fatal orthopoxvirus infections. »

Qu'on peut traduire par :

« L'infection par ECTV sur la souris modélise l'évolution de la variole humaine. Nos données fournissent la preuve pour justifier les données historiques sur l'utilité de la vaccination post-exposition avec le vaccin conventionnel VACV et le nouveau candidat MVA pour protéger contre une infection fatale par un orthopoxvirus  »

CQFD !!! (Ce qu'il fallait démontrer ...)

La publication date de 2009, donc après celles de Stittelaar, Earl … qui étaient très défavorables à une telle conclusion.

Mais une telle extrapolation est certainement aussi précipitée que prématurée. Je vais donner ici plus de précisions que je ne pouvais le faire dans le poster. Dans le rapport :

 

« Analyse scientifique des recherches sur le virus de la variole - 1999-2010 » Site OMS [14 ]

qui présente et commente les différents résultats obtenus par les expérimentateurs, on peut lire (en français) :

Page 86 :

« Bilan des progrès réalisés

L’utilisation de modèles constitués de petits animaux pour étudier les virus de l’ectromélie (variole de la souris), de la variole bovine, de la variole du lapin et de la vaccine a permis d’éclairer la pathogenèse et l’immunologie des poxviroses. Les connaissances ainsi acquises ont servi de base à la conception d’études décisives portant sur des primates.

C’est l’expérimentation sur des primates à l’aide de virus varioliques ou de virus de l’orthopoxvirose simienne qui est la plus utile pour la mise au point de moyens sûrs et efficaces pour contrer la variole humaine.

Si une grande partie de ce travail de mise au point peut être effectuée en substituant d’autres orthopoxvirus au virus variolique pour les études sur rongeurs ou primates, ce n’est qu’en effectuant des tests d’efficacité sur des primates avec le virus variolique lui-même que l’on pourra renforcer la confiance dans la validité de ces contre-mesures. »

Constatons d'abord, pour usage ultérieur, que c'est bien l'étude de l'efficacité de la vaccination qui est l'objet de ces recherches et non l'observation des effets secondaires pour tenter d'en réduire le nombre et la gravité.

Page 88 :

« Certaines de ces interactions entre le virus et son hôte peuvent être propres à une espèce et ne pas être généralisables avec certitude à d’autres espèces. »

« Pour une grande part, ce que l’on sait de la pathogenèse du virus variolique provient d’études sur le modèle souris-virus de l’ectromélie (Buller & Palumbo, 1991). Le virus de l’ectromélie est un agent pathogène naturel de la souris et, après sa découverte dans les années 1930, Fenner a utilisé ce modèle pour élucider la notion de virémie primaire et secondaire qui est l’équivalent d’une maladie exanthématique chez l’être humain (Fenner, 1948). Dans les années 1970, on a utilisé des modèles virus de l’ectromélie-souris pour mettre en évidence le rôle des cellules T et des macrophages dans l’immunité à médiation cellulaire et la guérison d’une affection aiguë. Au cours des années 1980, des infections de souris consanguines par le virus de l’ectromélie ont été utilisées pour identifier les déterminants génétiques de la résistance et de la sensibilité (Buller, 1985 ; Buller & Palumbo, 1991).

Le virus de la vaccine infecte aussi la souris. L’issue de l’infection dépend du patrimoine génétique de la souris, de la souche de virus vaccinal, de la dose et de la voie d’exposition.

L’infection de souris C57BL/6 au moyen de la souche vaccinale Western Reserve (WR) par voie intranasale avec des doses supérieures à 104 UFP est mortelle pour ces animaux (Brandt & Jacobs, 2001). Ce modèle a été utilisé pour montrer que le gène E3L du virus vaccinal, qui exprime la résistance à l’interféron (IFN) in vitro, est nécessaire à la pathogenèse chez l’animal intact. »

 

Page 89  :

« La vaccination des souris par scarification caudale protégeait les souris lorsqu’elle était pratiquée 8 jours avant l’épreuve virulente ; elle était moins efficace si l’on réduisait cet intervalle et sans effet lorsqu’on vaccinait 2 jours après l’épreuve virulente.

Cette observation ne cadre pas avec les données épidémiologiques selon lesquelles le vaccin serait efficace chez les sujets humains jusqu’à 4 jours après l’exposition*. Cette différence s’explique peut-êtrepar la dose plus élevée utilisée pour l’épreuve virulente et montre combien il est risqué d’extrapoler à l’homme les résultats obtenus sur des modèles de rongeurs. »

Ici les résultats obtenus sur la souris en testant avec le virus de la vaccine sont inverses de ceux obtenus par Paran avec le virus de l'ectromélie. Qu'il soit risqué d'extrapoler à l'homme les résultats obtenus sur des rongeurs, sans doute et les résultats de Paran le montrent bien. Mais utiliser la confrontation avec le postulat d'Henderson, jamais démontré et très certainement faux, pour justifier cette affirmation n'est pas acceptable. C'est plutôt l'opposition de résultats entre ceux de Paran et l'échec chez l'homme de la vaccination en post-exposition qui illustrerait ce risque d'extrapolation et non pas l'échec chez la souris et le succès chez l'homme !!!

 

* Il s'agit donc de ce que j'appelle le postulat d'Henderson

Donald Henderson fut le dernier directeur du programme d'éradication de la variole. C'est lui qui sut donner l'impulsion nécessaire et il fut sans doute un bon chef de guerre. Mais il s'est beaucoup compliqué la tâche en martelant et imposant la vaccination systématique et quasi forcenée des contacts. Mais ce n'est pas lui qui eut à en souffrir le plus. Ayons au moins un instant une pensée pour les indicibles souffrances engendrées par une stratégie aussi obstinée.

 

Page 89 encore :

« Bien que les modèles murins soient capables d’ouvrir des pistes importantes concernant la virulence et les réponses immunitaires protectrices, les interactions virus-hôte doivent être évaluées individuellement et ne sauraient être généralisées (Müllbacher et al., 2004). C’est ainsi par exemple que le besoin en interféron γ après infection n’est pas le même pour le virus de l’ectromélie que pour celui de la vaccine. Chez des souris infectées par le virus de l’ectromélie, le transfert d’immunosplénocytes provenant de souris knock-out pour le gène de l’interféron γ (c’est-à-dire qui n’expriment pas cet interféron gamma) réduit très efficacement le titre viral dans le foie et la rate ; par contre, dans une expérience similaire, des splénocytes immuns vis-à-vis du virus vaccinal se sont révélés inefficaces (Müllbacher & Blanden, 2004).

Par conséquent, malgré la similitude apparente de ces deux modèles d’orthopoxviroses, on constate que la résolution de l’infection met en jeu chez l’hôte des réponses immunitaires diverses et à peu près imprévisibles. »

 

Revenons un instant sur l'incroyable présomption de Paran et coll. relative au fait que la réussite des expériences sur la souris avec le virus de l'ectromélie démontrerait la validité des affirmations analogues chez l'être humain avec le virus de la variole. Au moment de cette publication en 2009, les échecs sur la souris avec le virus de la vaccine et chez le singe avec le virus du singe étaient connus et publiés. Il est évidemment impossible que Paran et coll aient pu les ignorer. Alors, à quoi une telle affirmation, aussi péremptoire que gratuite peut-elle bien servir ? Abuser les spécialistes de la question ? Non bien sûr ! Les extraits du document OMS que je viens de rapporter le démontrent clairement. Par contre, à destination d'un public passif ça peut toujours servir : on peut imaginer un commentateur rappelant que l'efficacité de la vaccination des contacts dans les 4 jours qui suivent le contage a été confirmée par des expérimentations animales en citant Paran, ce qui permettrait de justifier son maintien dans le plan variole et son application éventuelle.

 

Comme on n'est jamais aussi bien servi que par soi-même, dans un autre article publié en décembre 2009, Nir Paran se cite elle-même ainsi (page 829 col 2) [15] :

 

« Anecdotal reports from immunizations during the smallpox eradication campaign indicate that post exposure vaccination can protect against severe disease if applied up to 4 days post exposure. Recently, the efficacy of vaccination shortly before or post exposure was demonstrated in animal models. »

La traduction est facile : disons que dans la première phrase elle rappelle que des données anecdotiques rassemblées au cours de la campagne d'éradication allaient en faveur de ce que j'appelle le postulat d'Henderson. Dans la seconde phrase elle affirme que ce postulat a été démontré sur des modèles animaux en post-exposition et en pré-exposition.

 

Trois références sont associées à cette dernière affirmation :

1- Son étude sur la souris avec le virus ECTV (ectromélie). On vient de voir ce qu'on pouvait en penser... ;

2- une publication de Samuelsson [16] sur des souris vaccinées avec MVA et testées par le virus ECTV (dose mortelle) pour mettre en évidence le rôle du récepteur TLR9 dans cette protection. Notons que cet auteur n'a pas utilisé un vaccin classique répliquant ;

 

3- la troisième référence est celle de Earl que j'ai présentée dans le poster et exposé plus en détail dans [4]. Le shortly before a été mis là pour faire allusion aux résultats de Earl alors que l'efficacité d'un vaccin répliquant sur des singes n'est avérée que 6 jours avant le contage avec une dose modérée (10 jours avant avec une dose mortelle) et qu'à -4 jours on ne peut plus parler de protection mais tout au plus d'une bienveillante neutralité par rapport aux témoins non vaccinés... De plus, Earl n'a publié aucun résultat au delà de -4 jours, même avec le vaccin MVA …

 

Alors tout cela démontre quoi en réalité ?

Voilà comment on pourrait laisser croire au lecteur pressé que le postulat d'Henderson aurait été confirmé par des expérimentations animales alors que ces expérimentations font plus que le mettre à mal sur des singes. D'ailleurs Samuelsson écrit page 1782 col 1 :

 

« The WHO recommendation in cases of smallpox infection includes vaccination as quickly as possible after exposure. However, there exists only anecdotal historical information about the success of postexposure vaccination against smallpox, and in most cases, the prevaccination status of the individuals was not clear ( 2 références).

Moreover, in animal models, no significant survival benefit to postexposure vaccination was observed using as infection models either MPXV in monkeys or VACV in mice (2 références). »

Qu'on peut traduire par :

« Les recommandations de l'OMS en cas de variole incluent la vaccination en post-exposition aussi rapidement que possible. Cependant, il existe seulement des informations historiques anecdotiques sur le succès de la vaccination en post-exposition contre la variole et, dans la plupart des cas, le statut pré-vaccinal n'était pas clair. »

Il fait alors référence à Fenner-Henderson (Smallpox and its eradication – 1988 [5]) ainsi que la publication Mortimer-Henderson 2003 [17] que j'ai étudié en détail dans [4].

«  Par ailleurs, dans des modèles animaux, aucun avantage significatif de survie après une vaccination en post-exposition n'a été observé chez le singe après une infection MPXV (monkeypox) ou VACV (vaccine) chez la souris. » Il fait alors référence à Staib et Stittelaar.

Plus loin, page 1783 col 2, Samuelsson écrit :

« We could not find previous solid scientific evidence for postexposure vaccination in orthopoxvirus-naive individuals (une référence) »

« Nous n'avons pas pu trouver de preuves scientifiques solides sur l'efficacité de la vaccination en post-exposition chez des personnes naïves pour le virus de la variole. »

Il se réfère alors à l'étude Mortimer-Henderson de 2003 pour appuyer son jugement …

Effectivement ce n'est pas très convaincant et j'en ai parlé dans [4]. J'avais trouvé cette publication d'Henderson très navrante, surtout quand on sait quelles furent ses responsabilités à la tête du programme d'éradication. S'il fut un bon chef de guerre il s'est montré piètre scientifique. Je constate aujourd'hui que je ne suis pas le seul de cet avis.

Ce dogme de l'efficacité de la vaccination antivariolique chez les contacts pourrait faire partie des "intouchables" tant les répercussions de son effondrement au profit de "l'effet Buchwald" ou même seulement de son absence d'efficacité dans ces conditions seraient gravissimes pour le prestige, non seulement de la vaccination antivariolique et de la campagne d'éradication mais aussi des autres vaccins, des experts ès vaccination et de l'autorité vaccinale. Il faut en être conscient, c'est une véritable bombe. Aussi il ne faut pas s'étonner si les expérimentateurs, qui ont certainement pris conscience du problème, hésitent à aller trop loin dans les conclusions et font visiblement de la rétention. On le voit bien avec cette étrange distorsion rédactionnelle dans la publication de Earl et coll. :

Quand les singes sont testés avec le vaccin classique Dryvax 4 jours après avoir été vaccinés, les auteurs écrivent que les lésions et la virémie sont semblables chez les témoins et les vaccinés (page 10892 col. 2).

Je veux bien admettre ne pas avoir compétence pour apprécier ces nombres mais notons quand même que la moyenne du nombre des lésions observées sur les 6 témoins testés est 643 contre au moins 1184 chez les vaccinés, le maximum étant 1188 chez les témoins contre au moins 1800 chez les vaccinés. Quant à la virémie, la moyenne du nombre la mesurant est 37,92 millions chez les témoins contre 52,73 millions chez les vaccinés.

De plus, alors que l'objectif de ces expérimentations est de tester l'efficacité de la vaccination antivariolique en post-exposition, les données publiées s'arrêtent à une vaccination pratiquée 4 jours AVANT le test … Vu les résultats à -4 jours et leur effondrement quand on passe de -6 jours à -4 jours (voir le poster), chacun doit pouvoir se douter des résultats catastrophiques que l'on obtiendrait en cas de vaccination à 0 jour, à plus forte raison à +2 jours ou +4 jours et même sans doute à -2 jours.

 

Il me parait invraisemblable que les auteurs se soient arrêté à -4 jours sans avoir essayé à 0 jour. Et si c'était le cas, pourquoi aucun autre expérimentateur ne semble avoir fait cette expérience depuis 2008 ? On reste sur notre faim ! Mais faut-il pour autant se montrer dupe ?

 

Ils hésitent sans doute à trop mettre à mal le fameux dogme d'Henderson alors que des faits très forts que je décris dans [9] démontrent le contraire et que cette pratique systématique au cours de la campagne d'éradication fut catastrophique, conduisant le programme d'éradication au bord de l'échec. Ses effets délétères ne furent compensés, de justesse, que par une mise en quarantaine drastique. Il y a sans doute des faits très lourds derrière cette mesure dogmatique jamais démontrée et aujourd'hui infirmée.

 

Il y a eu 180000 cas notifiés en Inde en 1974 et 88000 en 1974 soit 268000 cas sur ces 2 années contre 16200 cas en 1971 et 27400 en 1972 soit 43600 pour ces 2 années. Bien que la recherche des malades était déjà opérationnelle, admettons une sous-notification très importante en multipliant pas 2 soit 87200 cas. Poussons jusqu'à 100000 si vous voulez. Il reste encore 168000 cas qui pourrait être une estimation très modérée du nombre de cas de variole en Inde provoqués par la stratégie utilisée au cours de ces 2 année 1973-1974.

Rapport du Comité d'experts indépendants (AGIES) nommé par le Directeur général de l'OMS pour examiner les expérimentations conduites entre 1999 et 2010 sur la variole [3a] :

Page 11 :

« L’analyse scientifique évoque la possibilité d’utiliser la vaccination après exposition pour des interventions à visée thérapeutique, mais les données relatives à cette méthode prometteuse restent limitées. »

Page 23

« Jusqu’ici, pour évaluer la gravité de la maladie, on s’est fondé sur le délai de survenue de l’issue fatale, le taux de mortalité, la virémie et la numération des lésions, qui sont des éléments d’appréciation rudimentaires. »

 

[13] Paran : http://jid.oxfordjournals.org/content/199/1/39.full.pdf

[14] http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_HSE_GAR_BDP_2010.3_fre.pdf

[15] Paran https://www.landesbioscience.com/journals/vaccines/ParanHV5-12.pdf

[16] Samuelsson http://www.jci.org/articles/view/33940/version/2/pdf/render

En HTML traduction possible http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2289795/

[17] Mortimer-Henderson http://cid.oxfordjournals.org/content/36/5/622.full.pdf   

 

 

L'énorme expérience de l'éradication

  Grâce aux REH (Relevé épidémiologique hebdomadaire) de l'époque, mis en ligne sur le site de l'OMS, j'ai pu étudier de plus près cette énorme expérience. J'ai rapporté dans [9] l'évolution détaillée de la variole en Inde en 1973-1974, presque mois par mois. Cette description est évidemment plus succincte dans le poster. Je l'avais aussi faite auparavant dans [12] mais sans disposer de ces REH.

 

"Épidémies explosives et inattendues" au Bihar (octobre 1973 - mai 1974)

J'ai présenté un diagramme dans le poster. Je donne plus de précisions à son sujet dans [18]. Ces diagrammes se trouvent dans le chapitre 15 de Smallpox and its eradication [19]. Page 759 on trouve le diagramme du dernier trimestre 1973 pour le Bihar (et autres États).  Page 767 on trouve le diagramme du Bihar pour le premier semestre 1974.  Pour le poster j'ai regroupé les 2 diagrammes des années 1973 et 1974. J'ai aussi été confronté à une difficulté pour savoir quelles avaient été les semaines de prospection :

Pour 1973, la semaine de prospection est certainement celle indiquée le long de search 1 qui est écrit verticalement et non la semaine sous ce mot, soit les semaines 43, 47 et 51. Cette interprétation est attestée par le texte (en bas de la colonne 2 de la page 759) :

 

« 1 -week October search revealed 1525  outbreaks with 5989 cases in Uttar Pradesh  and 614 outbreaks with 3826 cases in Bihar »

 Graphiquement, la première semaine de prospection correspond bien à 3826 pour le Bihar et 5989 pour l’Uttar.

Pour 1974, avec ce même critère les semaines de prospection seraient les semaines 6, 12 et 19. Or le texte indique (en haut de la colonne 1) :

 

« The sixth search in Bihar (29 April-4 May) recorded 2658 additional outbreaks-the  number of active outbreaks increasing to 4921. »

 

Or le 29 avril correspond à 119 jours depuis le 1er janvier et comme 119=17x7, il s’agit donc de la semaine 18 qui débute le 30 avril et non pas de la 19. C’est d’ailleurs confirmé par le fait que le nombre de cas notifiés connait une importante augmentation cette semaine là par rapport à la semaine 17. Pour les 5 semaines de prospection précédentes, depuis octobre 1973, il y a effectivement à chaque fois une augmentation très importante du nombre de cas notifiés par rapport aux semaines qui précèdent la semaine de prospection. Cette anomalie d'homogénéité pourrait être liée à un problème de place dans le diagramme ?

 Par contre je n'ai pas fait cette modification dans mon texte [18] en ligne au format pdf car je ne peux pas corriger un texte de ce type. Cette correction m'obligerait à remettre en ligne un autre article et donc à en changer l'adresse alors que je ne sais pas effacer le premier...

 

 

Voici ce qu'écrivait Henderson en 1976 quand il tirait les enseignements de l'expérience de l'éradication [21] page 10 :

 

 «Le plus important est de reconnaître que les progrès réalisés dans un programme de lutte contre une maladie peuvent être appréciés en terme d'incidence de cette maladie.  Nous avons constaté, jusqu'à une date très récente, que les autorités sanitaires, la presse et le public dans leur ensemble ont cherché à évaluer les progrès réalisés en premier lieu d'après le nombre de vaccinations effectuées. Lorsqu'une épidémie se produisait, … l'attention était surtout dirigée vers les chiffres de la vaccination. Si ceux-ci étaient élevés on en concluait que le programme se déroulait bien.

 

 La mesure des progrès réalisés d'après le nombre de vaccinations effectuées semble être un échec trop fréquent des programmes de vaccination aujourd'hui aussi bien dans les pays développés qu'en voie de développement.

 

 Une fois la décision prise de surveiller les progrès d'après l'incidence de la maladie, l'attention est nécessairement centrée sur les moyens d'améliorer les mesures de l'incidence et par là sur les systèmes de surveillance. Inévitablement, l'attention est dirigée vers les caractéristiques d'âge, géographiques et autres, des cas qui surviennent – les échecs du programme- et par là sur les mécanismes permettant de minimiser ces échecs par des modifications appropriées du programme lui-même."

Le message était clair : plutôt que de surveiller bureaucratiquement la Couverture Vaccinale, Ligne Maginot contre le virus, en cherchant à comprendre les résistances de la population aux incitations vaccinales comme on le fait aujourd'hui avec beaucoup de zèle, il vaut beaucoup mieux rechercher comment le virus se propage dans la population. A croire que l'épidémiologie ne serait pas l'étude de la propagation des virus dans une population mais l'étude de la diffusion du message vaccinale dans cette population. Quelle dérive !!!

 

 

 

- Un siècle auparavant, l'effet Buchwald était la rumeur publique en France comme l'atteste le Rapport Delpech du Conseil de Salubrité qui la qualifie de "singulière opinion" (22 juillet 1870, avant la guerre ).

Sur la variole en 1870 et auparavant j'ai réalisé une compilation d'avis d'experts de l'époque [20] à partir des archives de la Bibliothèque nationale de France et autres. On constate que la mère Michu de 1870 avait très bien interprété ce qu'elle avait observé (la variole flambait derrière les campagnes de vaccination et elle leur en attribuait la cause). Les experts de l'époque en font état mais pour rejeter d'un simple revers de main ce qui n'est pour eux qu'une croyance puérile. Ils recommandent au contraire aux autorités de vacciner systématiquement tous les contacts autour des points chauds, y compris les ancien varioleux, exactement comme au Bihar 100 ans plus tard et avec les mêmes effets. Navrant...

 

[18] Diagrammes sur la variole au Bihar

http://p2.storage.canalblog.com/27/48/310209/75091223.pdf

[19] Smallpox and its eradication, chapitre 15

http://whqlibdoc.who.int/smallpox/9241561106_chp15_%28p757-p805%29.pdf

[20] La variole au 19ième siècle en France, compilation par moi-même :

http://p5.storage.canalblog.com/56/75/310209/68965169.pdf

 

[21 ] Les enseignements de l'éradication par Henderson

 

http://whqlibdoc.who.int/smallpox/WHO_SE_75.76_fre.pdf

 

 

 

 

l'Avis du HCSP pour la révision du plan contre la variole - 21/12/2012

 

Révision du Plan Variole : le CTV-HCSP fait semblant  !!!

Le HCSP (Haut conseil de santé publique) avait reçu le 15 avril 2011 du Directeur général de la santé une saisine relative à la révision des plans de lutte contre la variole. Elle demandait au HCSP de mettre à jour les avis des 5 et 16 novembre 2001 ainsi que l’avis du Comité technique des vaccinations du 30 janvier 2003 relatifs à la vaccination antivariolique sur les points suivants :

1 - sur quels critères déterminer l’opportunité d’une campagne de vaccination antivariolique ;

2 - quelles seraient les populations à vacciner et avec quelle couverture vaccinale ;

3 - indications et contre-indications à la vaccination antivariolique en fonction de la situation épidémiologique.

L'avis du HCSP  [22 ] daté du 21/12/2012 et mis en ligne 102 jours plus tard le 2/04/2013, précise alors :

«L’argumentaire sur lequel s’appuient les recommandations émises par le HCSP est détaillé dans le rapport joint à cet avis. »

Sauf que de rapport, point !!!

J'ai fouillé la liste des avis et rapports [23] depuis 2011, RIEN !

D'ailleurs il devrait être pointé avec l'avis comme cela est habituel sur le site du HCSP. Par exemple, avec un avis et un rapport jumelés sur la vaccination antirabique [24], on voit :

Avis  Rapport  (702 ko)

Date du document : 22/02/2013

Date de mise en ligne : 02/04/2013

Ou encore pour le vaccin Optaflu contre la grippe saisonnière avec un délai de publication de 24 jours :

 

Avis  (93 ko) Rapport  (818 ko)

Date du document : 01/02/2013

Date de mise en ligne : 25/02/2013

 

Mais pour la vaccination antivariolique [25] on obtient seulement ceci :

Avis  (753 ko)

Date du document : 21/12/2012

Date de mise en ligne : 02/04/2013

 

Un délai de 102 jours paraît ainsi très inhabituel. Pourquoi un avis établi le 21 décembre a-t-il été publié 35 jours après un autre avis établi pourtant 41 jours plus tard, le 1er février 2013 ?

Qu'est-ce à dire ? La publication de ce rapport, pourtant cité dans l'avis, poserait-elle problème ? Que contient-il pour que sa mise en ligne ait été pour le moins différée si ce n'est définitivement écartée ? Peut-on imaginer que les rapporteurs auraient ignoré les publications dont je fais état ici ? Chacun pourra aisément constaté que la bibliographie de l'Avis du HCSP ne mentionne aucune de ces publications, pas même celles qui sont sur le site de l'OMS et qui dressent un bilan critique des recherches effectuées sur le virus de la variole, les vaccins et les antiviraux de 1999 à 2010. Il est plus que surprenant que cet Avis ignore le Comité consultatif nommé par l'OMS pour étudier la question posée au HCSP sans parler du rapport du Comité d'experts indépendants et du rapport des auteurs ou de leurs représentants. Par contre, ce qui serait invraisemblable c'est que le rapport n'en ait pas fait état. Un rapport établit un bilan des connaissances reconnues alors qu'un avis recommande à l'autorité les mesures à prendre. Ce n'est pas du tout la même chose ! Y-aurait-il eu des discussions internes pour décider de publier ou non le rapport, ce qui aurait beaucoup retardé la publication de l'avis ? Ou alors, la variole serait-elle une maladie à part justifiant un traitement particulier ?

Constatons que la recommandation principale formulée dans cet avis porte sur une stratégie basée essentiellement sur les vaccins dits de 3e génération et les antiviraux dès lors que ceux-ci seront réglementairement utilisables en raison des effets secondaires très graves et des nombreuses contre-indications des premiers.

 

Autrement dit, la très probable absence d'efficacité de la vaccination antivariolique en post-exposition (vaccination des contacts) n'est absolument pas prise en compte par cet avis alors qu'elle est au centre des expérimentations animales qui ont été conduites et l'une des principales préoccupation des comités rapporteurs de ces expérimentations...

 

D'ailleurs devant les graves effets secondaires de la vaccination antivariolique (sans faire état de sa carence en post-exposition) ce sont les antiviraux qui semblent avoir la préférence (page 27 rapport du Comité consultatif [3b] ) :

« Importance pour la santé publique

Il est extrêmement peu probable qu’une vaccination étendue contre la variole soit pratiquée avant que ne se produise une flambée de cette maladie à cause des manifestations graves et parfois mortelles associées aux vaccins antivarioliques actuels. Par conséquent, si la variole devait réémerger, il pourrait être nécessaire de traiter un grand nombre de cas au moyen d’un antiviral avant que les campagnes de vaccination de masse aient le temps de conférer une immunité protectrice suffisante. »

 

Notons aussi que dans ce même rapport le Comité consultatif regrette le peu de données communiquées sur les effets secondaires des vaccins de troisième génération tout en soulignant l'absence de preuves de leur efficacité alors que l'avis du HCSP recommande les vaccins de troisième génération en raison d'effets secondaires qui seraient moindres mais sans faire la moindre allusion à l'efficacité mal connue de ces vaccins :

Pages 46-47 :

«Utilisation du virus variolique vivant à l’appui du développement de vaccins moins réactogènes : évaluation continue des vaccins de troisième génération.

Importance pour la santé publique

Les vaccins antivarioliques, préparés à partir de souches de virus de la vaccine vivants se répliquant complètement, ont été la principale intervention de santé publique utilisée avec succès pour éradiquer la variole. Toutefois, une fréquence inacceptable de manifestations indésirables, engageant parfois le pronostic vital, a été observée. L’augmentation des affections immunosuppressives partout dans le monde fait qu’il est probable que si ces vaccins étaient l’unique intervention de santé publique appliquée aujourd’hui, ils auraient pour conséquence un nombre encore plus élevé de manifestations indésirables. C’est pourquoi on a besoin d’un nouveauvaccin antivariolique ayant moins d’effets secondaires – un vaccin sûr et efficace.

La véritable efficacité des vaccins moins réactogènes, également connus sous le nom de vaccins de « troisième génération », pour prévenir la variole n’est pas établie.

Historiquement, on s’est servi de la « prise » du vaccin comme d’un indicateur de réussite de la vaccination/de protection conférée. Les nouveaux vaccins antivarioliques de « troisième génération » ne provoquent pas de réaction dermatologique visible. »

 

Page 18 :

« Plusieurs examinateurs ont noté que le Comité consultatif n’avait pas reçu suffisamment de rapports de recherche sur ce sujet et ont appelé à une plus grande transparence sous la forme de rapports d’activités détaillés. »

Ce désintérêt des chercheurs pour les effets secondaires se comprend très bien : alors que chacun pensait qu'il s'agissait seulement de trouver un vaccin ayant moins d'effets secondaires, les chercheurs ont réalisé qu'il fallait d'abord trouver un vaccin qui soit efficace dans les conditions voulues d'utilisation (post-exposition ou pré-exposition à court terme). En effet il ne sert  à rien d'étudier les effets secondaires d'un vaccin inefficace puisque le plus rationnel serait alors de ne pas l'utiliser. Cette attitude des chercheurs confirme indirectement l'absence d'efficacité en post-exposition des vaccins actuellement connus .

 

Additif après congrès : Le second jour du congrès, après le repas pris sur le pouce, j'aperçois, au loin, le président du CTV qui lit mon poster. Je m'approche et l'aborde. Il me connait car je suis déjà intervenu à 2 reprises au cours des 2 premières sessions sur les vaccinations. Il me dit "vous contestez seulement la vaccination des contacts ?". Je confirme, en raison au moins de son absence d'efficacité démontrée sur des singes alors qu'elle se montre efficace sur ces singes quand elle a été réalisée à bonne distance du contage. Bien sûr cela ne suffirait pas pour justifier une campagne vaccinale généralisée en cas d'attaque par le virus de la variole. L'isolement des malades et des contacts a largement démontré son efficacité dans les très difficiles conditions de l'éradication.

 

 

Il me dit alors qu'il ne connait qu'un seul vaccin qui soit efficace après contamination, celui contre la rougeole. Je suis plutôt surpris et lui précise alors ce que j'appelle ici le postulat d'Henderson dont l'existence ne fait aucun doute et lui rappelle que la vaccination des contacts est une mesure phare et contraignante de notre plan variole version 2006. Il paraît l'ignorer et me dit : « Nous l'avons modifié en 2012, avec l'utilisation des antiviraux ». Effectivement, on peut lire en bas de l'avis du HCSP du 21 décembre 2012 relatif à la révision du plan (voir [22]) :

 

 

"Le CTV a tenu séance le 13 décembre 2012 : 14 membres qualifiés sur 17 membres qualifiés votant étaient présents, 0 conflit d’intérêt, le texte a été approuvé par 14 votants, 0 abstention, 0 vote contre."

 

 Le texte sera ensuite validé pour le compte du HCSP le 21/12/2012 par la Commission sécurité des maladies transmissibles (CSMT) après avoir été préparé par le CTV.

 

C'est donc bien le CTV placé sous sa présidence qui a proposé une révision de ce plan portant sur l'utilisation des antiviraux sur les contacts, mais sans préciser si la vaccination de ces contacts était supprimée. Je dois alors constater que cette révision se serait faite sous la présidence d'un homme qui ignorait que ce plan avait mis en place la vaccination des contacts en s'appuyant sur le postulat d'Henderson !!! Pourtant, page 4 de ce plan, on lit :

 

 « La stratégie de réponse adoptée en France, comme d’ailleurs dans différents pays qui, confrontés au même problème, se dotent actuellement de plans contre la variole, repose toujours sur la mise en œuvre simultanée, en cas de découverte d’un ou plusieurs cas de variole, des mesures de confinement et de la vaccination en « anneau » autour du ou des cas, associée à la vaccination " graduée" de certaines catégories de personnes. »

 

 Page 5 :

 

 « les mesures les plus efficaces pour contrôler la transmission de la maladie qui sont l’isolement et la vaccination autour d’un cas. 

  En cas d'apparition d'un cas sur le territoire national : vaccination des équipes zonales et des intervenants de première ligne si cela n'a pas déjà été fait, mais également des sujets contact et des personnes exposées ;»

  Définition des sujets contact, page 16 :

  « Sujet contact A (risque élevé) :

  1. toute personne ayant eu un contact face-à-face proche avec le malade (< 2 mètres ou dans la même pièce), depuis le début de la fièvre jusqu’à la chute des croûtes,

  2. toute personne ayant été exposée à une source confirmée de virus, comme lors d'une aérosolisation par exemple,

  3. personnel ayant été en contact étroit avec des éléments de literie du malade atteint de variole, ayant participé à l’élimination des déchets médicaux infectieux non conditionnés de façon sécurisée, ayant participé à la désinfection des locaux ayant abrité le malade, ou ayant participé à la prise en charge des corps,

 4. personnel de laboratoire ayant été exposé à des prélèvements biologiques du malade susceptibles de contenir du virus (prélèvements oropharyngés ou cutanéomuqueux) ou bien victime d’accident d’exposition en manipulant d’autres prélèvements biologiques susceptibles de contenir du virus.

 

Sujet contact B (risque faible) :

  Ce sont des personnes qui ne répondent pas à la définition de la catégorie A mais qui cependant auront été potentiellement exposées :

 1. toute personne ayant partagé les mêmes transports collectifs que des cas de variole mais chez qui on ne peut exclure un contact proche,

  2. toute personne ayant séjourné dans des pièces partageant le même système de ventilation que des  pièces où sont passés des cas contagieux,

  3. toute personne appartenant à l'entourage proche des sujets contact A

  Page 19 :

  « 5.5.4 Recherche de sujets contact

 Il est nécessaire d'identifier le plus précocement possible les sujets contacts du cas ainsi que, s’il y a lieu, la population potentiellement exposée aux sources de contamination suspectées. Ces sujets contact devront être impérativement vaccinés dans les 3 à 4 jours suivant l'exposition et devront être surveillés étroitement pendant trois semaines pour vérifier l'absence de survenue de la maladie. »

  Page 24 :

  « 7.3 SUIVI DES SUJETS CONTACT

  Les sujets contact A devront être vaccinés dans les trois à quatre jours suivant l'exposition dans un site de vaccination.

  Les sujets contact B devront également être vaccinés dans les mêmes délais mais en respectant  certaines contre-indications » Pour les sujets A la vaccination se fait sans retenir aucune contre-indication ...

 Comment, avec tout ce descriptif sur la vaccination des sujets contact, le président du CTV a-t-il pu réviser notre plan variole sur les mesures à adopter vis à vis de ces contacts tout en ignorant que leur vaccination avait été jugée des plus importantes ?

  Fin de l'additif.

 

[22] http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121221_planluttevariole.pdf

[23] http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/AvisRapports

[24] http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=317

[25] http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=318

 

Tester l'effet Buchwald

A la fin du poster, ma proposition vise à tester la réalité de l'effet Buchwald sur des singes précédemment immunisés par une première vaccination. S'il s'applique, l'effet Buchwald en primo-vaccination ne saurait être qu'aggravant si on admet qu'une personne non vaccinée et n'ayant jamais fait la maladie ne peut résister à une contamination sauvage. Sur le terrain cela donnerait une maladie aggravée pour les malades ( létalité plus élevé) sans pour autant en accroitre leur nombre.

Après une première vaccination immunisante l'effet Buchwald, s'il existe, doit alors être déclenchant, ce qui permet d'expliquer les épidémies "explosives" observées sur le terrain. Comme je ne parviens pas à trouver une autre explication à ce phénomène parfaitement établi, je pense qu'il y ura toute chance pour que l'expérience soit positive. Sera-t-elle tentée ? Si oui les résultats seront-ils publiés ?

 Dans le poster j'ai été gentil avec le vaccin MVA dit de 3ième génération en écrivant que dans les études que j'avais pu consulter je n'avais trouvé aucun élément pouvant suggérer que ce vaccin pourrait aussi être doté de l'effet Buchwald. Je relativise ici en ajoutant qu'avec une dose épreuve de mortalité de l'ordre de 50%, les résultats publiés ne vont pas au delà de -4 jours alors qu'il faudrait aller jusqu'à au moins +2 jours pour que ce vaccin soit utilisable en post-exposition. Compte tenu de la dégradation non négligeable des résultats entre -6 jours et -4 jours, surtout pour la virémie*, la question reste posée. Quoiqu'il en soit, l'efficacité en post-exposition n'est pas du tout établie.

* La moyenne de la virémie chez les 4 singes testés est 1 510 000 à -4 jours contre 190 000 à -6 jours en attribuant une virémie égale à 5000 pour les 2 singes pour laquelle elle est donnée inférieure à 5000, ce afin de réduire au maximum l'écart entre les 2 moyennes. Pour le nombre de lésions, l'écart moyen est faible (248 contre 202).

 

 

L'histoire de ce poster

 

L'Histoire, c'est le Passé raconté par le plus fort.

 Tout jeune, on a voulu m'apprendre 2 choses : l'autorité dit le Vrai et fait le Bien ; tu n'as qu'à répéter ce que l'autorité te dira de dire et faire ce qu'elle te dira de faire. Alors tu diras le Vrai et tu feras le Bien.

Fort heureusement, j'ai réalisé assez jeune que la réalité n'était pas du tout cela. L'autorité est toujours, - toujours - l'émanation du plus fort. Il ne peut en être autrement, presque par définition. Mais le plus fort pourra très rarement, si ce n'est jamais, être une expression du Vrai et du Bien.

Si, au cours de notre vie, nous voulons avoir une petite chance de trouver un peu de vrai et d'aller vers un peu plus de bien, il nous faudra, d'une façon ou d'une autre, nous libérer de l'emprise de l'autorité sous ses multiples manifestations, qu'elle soit parentale, éducative, religieuse, médicale, médiatique, scientifique, culturelle … et quelle que soit sa forme, écrite, orale, artistique, sportive ...

Que serait l'Histoire si elle était racontée par les faibles et les vaincus?

Peut-on imaginer l'histoire de la vaccination antivariolique racontée par ses victimes ?

Je vais maintenant décrire les étapes successives du cheminement qui m'a conduit à pouvoir présenter un tel poster dans un congrès de santé publique et d'épidémiologistes alors que je ne suis qu'un modeste mathématicien retraité n'ayant jamais eu aucun lien professionnel avec l'épidémiologie ni la santé publique.

En 1976 j'étais membre de la Ligue nationale pour la liberté des vaccinations. Cette association était abonnée à une publication de l'OMS qui permettait d'avoir des informations sur l'évolution de la campagne d'éradication de la variole. L'association publiait une revue tous les trimestres, aussi, avec les délais d'analyse et de réalisation matérielle, je ne fus informé de la catastrophe de 1974, quand la variole explosait en Inde, que par le numéro de septembre 1975... A ce moment-là il n'y avait plus de variole en Inde alors qu'il paraissait évident, vu les chiffres de 1974, qu'il serait impossible de la vaincre dans un délai prévisible et avec les moyens utilisés.

Quand j'appris, quelques mois plus tard, qu'il n'y avait plus de variole en Inde, ce fut une énorme surprise pour moi. Je dois dire que je n'y comprenais plus rien. Comment concilier ces épidémies explosives avec leur arrêt aussi soudain que brutal ? Je voulais comprendre.

 

Le 21 décembre 1977 il y eut la page du journal Le Monde sur la victoire sur la variole avec l'article de Tomiche qui dirigeait le service de communication de l'OMS. Il parlait de la stratégie de surveillance-endiguement avec la recherche active des malades, leur isolement immédiat, la recherche active des contacts et leur isolement sans même préciser qu'ils étaient alors vaccinés.

Je présente cette page du Monde dans une vidéo. Voir les liens dans [30] (interview - vidéo n°9 à 6'30'').

 

La documentation de la Ligue avait retenu la publication du Dr Diehl, un médecin allemand en poste à Sumatra en 1967 et qui décrivait une très instructive épidémie de variole parmi des planteurs et leurs familles. On y avait pratiqué une vaccination systématique au cours d'une épidémie en avril 1967. La variole explosa aussitôt après. J'ai décris cela dans [31] avec un modèle mathématique explicatif. Ce fut cet exemple qui me permis de concevoir que la vaccination après la contamination sauvage était capable de déclencher la variole chez des personnes pourtant immunisées et de proposer un modèle mathématique pouvant reproduire le phénomène observé. C'est ce que j'appelle aujourd'hui l'effet Buchwald. Il avait en effet eu le courage d'affirmer fortement la réalité de cela à la télévision allemande le 2 février 1970 mais je l'ignorais. Je l'ai su quand son ouvrage fut traduit en français en 2002 et publié par l'association ALIS [10a]. Il s'appuyait sur les observations faites au cours des importations récentes de variole en Allemagne. Avec des exemples très différents nous étions tous les deux parvenus à la même conclusion. Pour lui c'était une certitude, pour moi une hypothèse de travail.

 

Je voudrais souligner ici l'apport de ces associations dites antivaccinales, souvent critiquées et plus encore. Sans ambitions scientifiques, elles n'ont pas toujours su ou été en mesure d'utiliser au mieux les arguments dont elles disposaient. Mais sans elles il m'aurait été impossible, à l'époque, d'être informé des vicissitudes du programme d'éradication de la variole. Sans elles aussi, la publication extrêmement intéressante et quasi démonstrative de Diehl, par exemple, serait tombée dans l'oubli total et je dois reconnaître que la publication de l'ouvrage de Buchwald en français me fut aussi très précieuse. Il donne en particulier les dates précises des vaccinations et revaccinations des cas qui s'étaient produits en Allemagne au cours des 11 importations de variole en Allemagne après 1945 ainsi que la date et l'issu de la variole qui les frappèrent. C'est très rare. Si les associations ne font pas de sciences elles ont su ainsi mettre à disposition des chercheurs des données très utiles.

 

Bien sûr, l'interprétation qui en a été faite à l'époque ne fut pas toujours satisfaisante, à savoir que les faits prouveraient que la vaccination était inefficace sans distinguer entre une vaccination pratiquée à bonne distance du contage et une vaccination après le contage qui pourrait annuler l'immunité précédemment acquise, rendant ainsi la première vaccination inopérante. Cette subtilité n'avait pas été vue par les associations à cette époque, d'où la tentation de déclarer le vaccin inefficace en toutes circonstances.

 

Le théorème de Buchwald permet d'éclairer l'erreur de logique qui fut commise : on immunise à 100% une population par une première vaccination ; puis survient une importation de variole ; on revaccine alors systématiquement les vrais contacts ; sous l'effet Buchwald, on déclenchera ainsi une épidémie qui conduira à dire que la première vaccination se révélait inefficace alors qu'elle l'avait été à 100% ! Voilà l'erreur commise par les associations dites antivaccinales. Faut-il pour autant leur jeter la pierre ? Avec d'autres moyens à leur disposition et en étant payés pour faire ce travail, les experts ont-ils fait mieux en matière de rigueur de l'analyse ?

 En 1978 j'avais proposé un article à une revue (Le Technicien Biologiste). Accepté par la directrice, il devait paraître dans le numéro d'octobre. Pour la réalisation pratique j'avais été mis en contact, en juillet, avec une biologiste du service de la Peste de l'Institut Pasteur qui m'avait envoyé un courrier que j'ai conservé. La revue bimensuelle ne paraitra ni en octobre ni en décembre. Le numéro de février 1979 ne contiendra pas mon article et je n'en ai jamais eu aucune nouvelle par la suite. Je pense qu'il aurait été écarté par le comité de lecture constitué pour beaucoup de professeurs de l'Institut Pasteur. A l'époque le service de la Peste du célèbre Institut était vraisemblablement dirigé par Henri Mollaret qui déclarera au Monde en octobre 2001 qu'il n'aurait jamais fallu abandonner la vaccination antivariolique !!! (Pour une citation plus complète voir la vidéo n°9 après 6'30'' [30]). Alors évidemment, s'il a lu mon article celui-ci n'avait plus aucune chance ! Mais je suis tenace …

 

Mon histoire avec la variole s'est longtemps nourrie, pour les arguments les plus démonstratifs, de l'article du Monde de 1977 et de l'exemple de Sumatra de 1967. Mais mon cheminement allait encore se poursuivre car fin 1999 je vais disposer du rapport final [35] sur l'éradication de la variole par la Commission mondiale pour la certification de cette éradication [35]. Ce document OMS de 144 pages publié en 1980 va m'apporter de nouveaux éléments très précieux. C'est lui qui me permettra de trouver un nouveau souffle pour alimenter l'exposé que je vais faire le 31 janvier 2001 au colloque sur les vaccinations organisé par les Verts dans une petite salle de l'Assemblée Nationale. Le premier orateur sera un député Vert européen qui, avant de partir pour Strasbourg, dira que la variole avait été vaincue par la vaccination... Le second fut le Directeur général de la santé Lucien Abenhaïm qui répétera la même phrase. Le troisième était un immunologiste de Strasbourg qui consacrera tout son temps à parler de la lutte contre la variole pendant des siècles avec la variolisation puis la vaccination de Jenner jusqu'à l'éradication par la vaccination. Puis vint Nicole Guérin qui était alors membre permanent du CTV (Comité technique des vaccinations) et travaillait au ministère après avoir travaillé pour le Centre international de l'Enfance. Elle corrigera fermement ses prédécesseurs en disant que "la variole avait été vaincue par la vaccination ET un certain nombre d'autres choses", sans pour autant préciser lesquelles. Mon intervention était prévue aussitôt après. J'ai alors pu exposer ce que furent ces autres choses. Elle n'a fait aucun commentaire sur mon propos. Par contre, quand j'ai cité cette phrase du rapport de la Commission mondiale ([35] p. 32) : « Les campagnes d'éradication reposant entièrement ou essentiellement sur la vaccination de masse furent couronnées de succès dans quelques pays mais échouèrent dans la plupart des cas. » un vieux professeur de 76 ans tapera le poing sur la table en disant « succès ! ». Pourtant, j'avais la page du document sur la table et Marc Brodin, professeur de santé publique, qui était assis à côté de moi et interviendra ensuite, avait auparavant examiné ma documentation aux yeux de tous …

 

Auparavant, en octobre 1999, j'avais assisté (sans y participer) à un colloque critique sur les vaccinations. Les organisateurs n'avaient pas prévu qu'il y ait un exposé sur la variole et son éradication*. Cette question très fondamentale aurait été totalement absente si un orateur (d'ailleurs médecin) n'avait dit, en une très courte phrase et de façon anecdotique, que c'était seulement en vaccinant un tout petit nombre de personnes, les contacts, qu'on avait vaincu la variole et non par des vaccinations massives. Ainsi, à ma stupéfaction, j'ai dû constater qu'un colloque qui aurait été qualifié d'antivaccinal par certains, entérinait passivement la victoire de la vaccination sur la variole !!! Exit le rôle pourtant très essentiel de la recherche active des malades, leur isolement immédiat, la recherche active des contacts avec des critères pertinents et leur isolement ...

* Dans de tels colloques, les organisateurs invitent des personnalités qui diront ce qu'elles veulent autour d'un thème très général comme la vaccination mais ne définissent pas forcément les thèmes qui devraient être traitées. Comme on ne vaccine plus contre la variole, s'interroger sur sa vaccination peut paraitre archaïque et dépassé alors que c'est  cette vaccination qui a forgé les moeurs vaccinaux que nous connaissons aujourd'hui.

Aussi, fin août 2001, renforcé par mon intervention au colloque des Verts à l'Assemblée Nationale, je décide d'envoyer aux différents intervenants du colloque de 1999, un courrier leur expliquant d'abord l'importance de l'éradication de la variole, ce fait étant constamment rappelé pour vanter les mérites de La Vaccination et donc de toutes les vaccinations.

A tel point d'ailleurs qu'il m'a parfois été dit (sur un forum) que je ne devrais pas critiquer cette vaccination car cela pourrait dissuader les gens de se vacciner contre le tétanos !!! Alors que j'avais parlé des limites de la vaccination antivariolique sur un blog de médecins, un médecin hospitalier me menacera de ne pas me soigner quand je serai entre ses mains dans son hôpital avec un tétanos !!!!!! Il avait oublié le Serment d'Hippocrate ...

 Dans le match qui voit s'affronter pro et anti vaccins j'ai souvent constaté que si la variole est le fer de lance des premiers, le tétanos devient pour eux la valeur refuge quand les arguments se dérobent sous leurs pieds. En effet, s'il n'est pas possible de soutenir que le vaccin antivariolique est inefficace en toutes circonstances, il est encore moins possible de soutenir que la variole aurait été vaincue par la vaccination.

 

J'avais joint à mon courrier un article de 4 pages montrant que c'était surtout l'isolement et non la vaccination, qu'elle ait été massive ou limitée aux contacts, qui avait vaincu la variole mais je me contentais d'effleurer en laissant en suspens le difficile problème de la vaccination des contacts ( voir mon article [32]).

 

Quelques jours plus tard c'était le 11 septembre... Un mois après se furent les 4 lettres à l'anthrax dont l'origine terroriste est plus que douteuse... On ne parlera plus que de la prochaine attaque bioterroriste et ce sera ... avec la variole ! Trois mois plus tôt avait eu lieu aux USA une simulation d'attaque terroriste à la variole : l'opération, nommée Dark Winter, se déroulera sur 48 heures en présence du président des Etats Unis (voir mon article [36] ). La France prend peur et fait des provisions de vaccins (plan Biotox), des parlementaires réclament à cors et à cris  au ministre la reprise immédiate de la vaccination antivariolique et Henri Mollaret s'insurge …... Fort heureusement, nos experts, Nicole Guérin tout particulièrement, contribueront à calmer le jeu en accompagnant dans ses conférences de presse le secrétaire d’État à la Santé Bernard Kouchner. Mon article [32] sera transmis à tous les parlementaires par les bons soins d'une association. Plusieurs y répondront très favorablement.

 

Dix ans plus tard, avec les documents mis en ligne sur le site de l'OMS, je vais pouvoir étoffer à nouveau mon analyse et ce sera un nouvel article (21/09/2011 [33]) qui soutiendra le diaporama de mon intervention au congrès de Lille le 4 novembre 2011. En effet, tous les 2 ans, la Sfsp organise un congrès qui s'étale sur 2 jours et demi. En 2011 il se déroulait à Lille (2-4 novembre). J'avais proposé 3 communications qui avaient toutes été acceptées par le jury scientifique de ce congrès, 2 sur posters affichés et une à l'orale. Cette dernière traitait des échecs de la campagne d'éradication contre la variole alors que les 2 autres présentaient des problématiques des modèles mathématiques pour la grippe et du traitement cavalier des données par des études épidémiologiques en illustrant avec la vaccination hépatite B. Trois sujets ultra sensibles ... il n'y a que ceux-là qui m'intéressent … C'est pourquoi je n'en croyais pas mes yeux qu'elles aient pu être acceptées. Elles sont en ligne sur mon blog [34].

 

Pour le congrès de 2013, l'Adelf (association des épidémiologistes de langue française) s'est jointe à la Sfsp pour organiser le congrès à Bordeaux les 17-19 octobre. En février 2013 j'avais proposé une nouvelle communication portant sur la nécessité de réviser notre plan de lutte contre la variole alors que le HCSP avait formulé un avis sur ce thème le 21 décembre 2012. Comme cet avis ne sera publié que le 2 avril 2013, j'en ignorais l'existence au moment où je présentais ma soumission* au jury scientifique de ce congrès.

Voici le résumé en 300 mots (maximum imposé) de ma soumission* sur laquelle des experts sollicités par le jury ont rendu un avis lui permettant de prendre une décision favorable :

Additif post-congrès : les résumés de la plupart des communications, il y en a plusieurs centaines, ont été publiés dans la Revue d'Epidémiologie et de Santé Publique (supplément 4, octobre 2013 - RESP volume 61) distribué à tous les congressistes. On les trouve en ligne sur *, mon résumé est page S342 avec d'autres résumés de posters sur les vaccinations en S343 et S344. En S232, S233 et S234 on trouve les résumés de 6 communications orales et en S260 et S261 il y en a 6 autres. En tout il y a eu 18 communications orales sur le thème de la vaccination mais les résumés des 5 communications présentées par des membres du HCSP et celle sur le risque de narcolepsie n'ont pas de résumés publiés. Cette dernière est la seule parmi les 18 dont l'objectif est autre que celui de l'obsession de la couverture vaccinale ...

En fait l'accès est payant, 30€ ! J'espère que pour ce prix on a accès à tous les résumés !!! En tout cas je propose le mien gratos ici ! On peut aussi le trouver ainsi que les autres résumés sur le site du congrès (http://adelf.isped.u-bordeaux2.fr/congres/poster.aspx?id=14492 pour le mien ou http://adelf.isped.u-bordeaux2.fr/congres/communications.aspx pour accéder à l'ensemble des communications, du moins celles qui avaient été soumises au comité scientifique, les orateurs invités étant évidemment dispensés de cet examen)

* http://www.em-consulte.com/revue/RESPE/61/S4/table-des-matieres/

Fin de l'additif

 

L'expérimentation animale impose de revoir notre plan variole

 

En l'absence d'immunisation de routine contre la variole, le risque bioterroriste et des cas humains de variole du singe rendent essentiels la recherche d'une protection efficace après exposition.

Les expérimentations animales récentes ont toutes montré l'inefficacité en post-exposition des vaccins antivarioliques utilisés au cours de la campagne d'éradication alors qu'un délai suffisant avant la dose épreuve les montrent efficaces. Tout en qualifiant d'anecdotiques les données présentées par l'OMS en faveur de l'efficacité de la vaccination en post-exposition, plusieurs expérimentateurs affirment qu'il faut très sérieusement envisager de modifier les plans variole en remplaçant par des antiviraux ou des injections d'anticorps la vaccination des contacts réalisée avec un virus capable de se répliquer. Par exemple :

Stittelaar, après avoir décrit une infection intratrachéale létale par l’orthopoxvirus simien pour laquelle le traitement par un antiviral au moment de l’infection était protecteur, tandis que la vaccination ne l’était pas  conclut que ''d'autres modalités que la vaccination pourrait être plus appropriées pour le traitement après exposition, comme le suggère l'utilisation de médicaments antiviraux dans le modèle macaque-simien ou l'utilisation thérapeutique des anticorps spécifiques''.

Staib : nous échouerons pour observer une capacité protectrice de la vaccination par le virus de la vaccine.

Earl : des singes vaccinés 4 jours avant une dose épreuve non mortelle résistent moins bien que les témoins non vaccinés.

Fin 2010, le Comité consultatif constitué par OMS pour examiner l'ensemble des recherches effectuées sur ce thème concluait :

''Ces résultats semblent remettre en question les données limitées, rassemblées pendant la phase d’éradication de la variole, relatives à l’efficacité de la vaccination administrée jusqu’à 4 jours après l’exposition.''

S'appuyant sur cette affirmation, notre plan variole considère encore la vaccination des contacts comme devant être contraignante et sans contre-indications acceptées alors que ses effets secondaires sont redoutables et qu'il n'existe aucune preuve, bien au contraire, de son efficacité.

 

  • Soumission est le terme utilisé dans les formulaires pour déposer le résumé de la communication. C'est déjà très indicatif de l'orientation : il est ainsi rappelé aux auteurs qu'ils proposent leur soumission au jury !!! Insoumis de naissance, ma communication posait des questions aussi impertinentes que pertinentes ...

 

A ma grande surprise, je peux le dire, ma soumission d'insoumis génétique a été acceptée sous la forme affichée. Un très bon point pour le jury scientifique alors que plusieurs membres de ce jury sont aussi membres du HCSP dont la présidente qui s'intéresse de très près aux vaccinations ainsi que celui qui avait réagi vertement à ma communication orale sur la vaccination antivariolique à Lille en disant qu'il ne pouvait accepter que j'utilise la tribune de la Sfsp pour dire que les vaccins étaient inefficaces alors que ce n'était pas du tout ce que j'avais dit, me bornant à soulever le problème de l'efficacité de la vaccination antivariolique sur les contacts en m'appuyant sur des données observées au cours de la campagne d'éradication et sans m'appuyer sur l'expérimentation animale. Mais peut-être que son injuste et médiocre jugement m'aura finalement servi ?

 

Après le congrès de Lille, j'ai pu poursuivre mes recherches sur cet important problème dans une nouvelle direction (du moins pour moi), celle des expérimentations animales et j'ai pu affiner les données de la campagne d'éradication grâce à la mise en ligne, sur le site de l'OMS, des REH de l'époque et d'un document de 1500 pages publié en 1988 (Smallpox and its eradication). Après un gros travail, ces nouvelles possibilités documentaires m'ont permis, début 2012, d'écrire 2 nouveaux articles fouillés ( [4] et [9]). Ce sont ces nouveaux arguments qui m'ont poussé, un an plus tard, à proposer une nouvelle communication sur ce thème que j'avais commencé à explorer en 1978 avec les données dont je disposais à l'époque.  Vu la réaction à Lille, je n'espérai pas vraiment. Ce fut une nouvelle surprise !

 

Une telle évolution pourrait laisser supposer que les experts d'aujourd'hui seraient, du moins en apparence, plus ouverts à la discussion et à l'échange que ceux des années 1970-1980. Il est vrai que l'arrivée d'internet modifie profondément la donne, d'abord en permettant d'avoir accès aisément chez soi à des documents qui seraient restés quasi confidentiels il n'y a pas si longtemps (ou qui, pour le cas de la variole, sont restés confidentiels pendant longtemps car il fallait d'abord les scanner). Ensuite de permettre facilement, sur des blogs gratuits, de publier une analyse de ces documents sans passer sous les Fourches caudines d'un comité de lecture. Les moteurs de recherche en assurent ensuite la diffusion auprès des personnes intéressées. Ainsi, si vous tapez expérimentation animale variole sur Google vous trouverez aussitôt les liens vers mes articles sur le sujet ainsi que vers mes vidéos. Si vous tapez éradication variole mon article [33] du 26/09/2011 se trouve page 2 sur Google. Puis d'autres reprennent des articles, avec ou sans liens vers les miens, me citent ou pas, peu importe, l'essentiel est que les données et leur analyse circulent ou soient prêtent à circuler si, un jour, on reparlait de la variole comme fin 2001-2002.

Pour conclure, ce poster au congrès de Bordeaux est l'aboutissement actuel d'une longue recherche commencée il y a au moins 35 ans. Peut-être permettra-t-il de nouvelles ouvertures ?

Terminons sur une note optimiste extraite du rapport du Comité consultatif, [3b] page 39 :

 

« Évaluation d’un remède à base de plantes contre la variole

Les équipes de recherche du laboratoire Jeffrey Langland ont récemment « redécouvert » une plante carnivore ayant une activité anti-orthopoxvirus. Il existe de nombreux rapports historiques faisant état d’un traitement réussi au moyen de cet extrait botanique lors de flambées de variole survenues sur le continent nord-américain. Le groupe de Langland a démontré que cet extrait inhibe bien la réplication virale de divers orthopoxvirus ainsi que les effets cytopathiques qu’ils induisent. Aux doses auxquelles la réplication a été inhibée, la toxicité cellulaire observée a été faible ou inexistante. Au début, la réplication virale a été bloquée mais, peu après, une réplication partielle a été observée, probablement en raison de la dégradation ou de l’utilisation des composants actifs présents dans l’extrait. Cependant, le traitement des cellules à l’aide d’extrait frais toutes les six heures a complètement aboli la réplication virale. L’extrait inhibe efficacement la réplication des orthopoxvirus simien, de la vaccine et de la variole en agissant au stade de la transcription précoce. L’effet inhibiteur est spécifique aux orthopoxvirus et n’a pas eu beaucoup d’effet sur la réplication des autres virus testés. Enfin, les autres remèdes à base de plantes testés n’ont eu aucun effet sur la réplication du virus de la vaccine. Cette activité contre les orthopoxvirus indique le potentiel de ce remède comme agent thérapeutique.

Les travaux futurs seront axés sur la caractérisation plus complète de l’extrait : identification de la substance active (qui peut nécessiter une évaluation antivariolique complémentaire) et son efficacité chez un modèle animal d’orthopoxvirose systémique »

 

Quelle est cette plante ? Wikipédia nous renseigne ([37] aller sur Depuis l'éradication)

« Ainsi, pour faire face à une éventuelle attaque terroriste, la recherche de moyens thérapeutiques continue. La mise au point d'un nouveau vaccin est la principale voie empruntée. Les antiviraux font également l'objet de recherche. Un laboratoire a récemment redécouvert une plante carnivore, la Sarracenia purpurea Linné/oreille de cochon, ayant une activité anti-orthopoxvirus. »

Puis donne des informations [38] sur cette plante carnivore.

 

 

[30] Mes vidéos dur la variole (90 minutes réparties sur 9 vidéos qui se suivent) :

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2013/04/04/26834641.html

[31] Parmi les épidémies de variole :

http://p1.storage.canalblog.com/14/40/310209/69981297.pdf

[32]  Mon article de 2001 sur l'éradication de la variole

http://p4.storage.canalblog.com/44/69/310209/46341859.pdf

Données diverses sur la variole et son éradication :

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2007/06/21/5380719.html

[33] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2011/09/26/22157871.html

[34] http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2011/10/19/22405173.html

[35] Rapport de la Commision mondiale pour la certification de l'éradication :

http://whqlibdoc.who.int/publications/a41464_fre.pdf

[36] Opération Dark Winter (simulation bioterroriste)

http://questionvaccins.canalblog.com/archives/2008/05/27/9342574.html

[37] http://fr.wikipedia.org/wiki/Variole

[38] http://fr.wikipedia.org/wiki/Sarrac%C3%A9nie_pourpre

 

 

 

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28 septembre 2013

Narcolepsie et vaccin H1N1 Pandemrix : une étude française confirme le risque

 

L'ANSM ( Agence nationale de sécurité des médicaments - ancienne AFSSAPS) a publié le 19 septembre 2013 une mise à jour de l'information sur les dernières données scientifiques concernant le lien entre la narcolepsie (maladie incurable) et les vaccins pandémiques utilisés contre la grippe A (H1N1) en 2009-2010, notamment le Pandemrix. Elles sont en faveur d'un sur-risque identifié chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte jeune :

 

« Plusieurs cas de narcolepsie ont été signalés en août 2010, en Finlande et en Suède, chez des personnes ayant été vaccinées contre la grippe A (H1N1) avec Pandemrix, seul vaccin utilisé dans ces pays durant la campagne de vaccination pandémique 2009-2010. Les autorités de santé européennes ont immédiatement engagé une réévaluation du bénéfice/risque du vaccin Pandemrix. Le signal issu des déclarations de pharmacovigilance a été confirmé par plusieurs études pharmacoépidémiologiques dont une étude française financée par l’ANSM. Ces études montrent qu’il existe une augmentation du risque de narcolepsie chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune. »

 

On peut aussi  consulter un bref document PDF [2] sur ce thème ainsi qu'une étude complète de 56 pages [3].

Une autre étude réalisée au Québec a été présentée au congrès Sfsp-Adelf auquel j'ai assisté les 17-19 octobre 2013 à Bordeaux. On peut trouver un résumé de cette étude sur le site du congrès. Un sur-risque marqué a été trouvé pour les moins de 20 ans. L'auteur a aussi présenté des données qui montraient la simultanéité du pic des narcolepsies avec la campagne de vaccination contre le H1N1.

 

[1] http://www.ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Vaccins-pandemiques-grippe-A-H1N1-et-narcolepsie-Mise-a-jour-de-l-information-sur-les-dernieres-donnees-scientifiques-Point-d-information  

[2] http://www.ansm.sante.fr/content/download/43563/566139/version/2/file/pi-120920-narcolepsie.pdf  

[3] http://www.ansm.sante.fr/content/download/43562/566132/version/1/file/pi-120920-Etude+NarcoFlu-VF.pdf

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